Viêm, bạch huyết và bệnh tim mạch: Khuếch đại do bệnh thận mãn tính

Mục đích của việc xem xét tóm tắt—Bệnh thận là yếu tố điều chỉnh mạnh mẽ thành phần và quá trình chuyển hóa của hệ vi sinh vật đường ruột tạo ra độc tố vàyếu tố gây viêm. Con đường chính dẫn đến các yếu tố gây hại này là mạch máu và dây thần kinh. Mặc dù các mạch bạch huyết chịu trách nhiệm làm sạch chất lỏng kẽ, các đại phân tử và tế bào, nhưng người ta biết rất ít về việc liệu và bằng cách nàotác hại của chấn thương thậnmạng lưới bạch huyết ruột.

BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CISTANCHE CHO ĐIỀU TRỊ CKD

Những phát hiện gần đây- Chấn thương thận kích thích sự hình thành mạch bạch huyết ở ruột, kích hoạt các tế bào nội mô bạch huyết và tăng lưu lượng bạch huyết mạc treo. Bạch huyết mạc treo củađộng vật bị tổn thương thậnchứa hàm lượng cytokine, tế bào miễn dịch, isolevuglandin (IsoLG), một dicarbonyl phản ứng cao và apolipoprotein AI (apoAI) tăng lên. IsoLG tăng lên ở hồi tràng của động vật bị tổn thương thận và các tế bào biểu mô ruột tiếp xúc với myeloperoxidase tạo ra nhiều IsoLG hơn. ApoAI biến đổi IsoLG trực tiếp làm tăng sự co bóp của mạch bạch huyết và kích hoạt các tế bào nội mô bạch huyết. Sự ức chế IsoLG bằng cách xử lý chất thải carbonyl làm giảmsự hình thành mạch bạch huyết ở ruộtTRONGđộng vật bị tổn thương thận. Nghiên cứu từ nhóm của chúng tôi và những người khác đề xuất một chất trung gian mới (apoAI được sửa đổi bằng IsoLG) và một con đường mới (mạng lưới bạch huyết đường ruột) trong mối tương tác chéo giữa thận và ruột.

Bản tóm tắt—Chấn thương thận kích hoạtsự hình thành mạch bạch huyết trong ruột và tăng lưu lượng bạch huyết thông qua các cơ chế liên quan đến IsoLG được tạo ra trong ruột. Dữ liệu xác định một con đường mới trong trục tim-ruột thận và đưa ra mục tiêu mới cho tình trạng rối loạn đường ruột do bệnh thận gây ra, có thể làm giảm hậu quả bất lợi chính của suy thận, cụ thể là bệnh tim mạch.

Từ khóaBệnh thận mãn tính; Ruột; Bạch huyết;Kích hoạt miễn dịch; Isolevuglandin

Giới thiệu

Viêm là yếu tố trung gian chính của bệnh tim mạch

Bệnh tim mạch (CVD) là nguyên nhân chính gây tử vong trên toàn thế giới và bệnh xơ vữa động mạch dẫn đến đau tim và đột quỵ là biểu hiện phổ biến nhất. Cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C) là trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của chứng xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch. Tuy nhiên, trong khi các liệu pháp hạ lipid máu mang lại lợi ích lớn cho chứng xơ vữa động mạch và giảm các biến cố tim mạch một cách hiệu quả, vẫn tồn tại nguy cơ tồn dư khá lớn [1]. Trong hai thập kỷ qua, "nguy cơ cholesterol tồn dư" cổ điển đã được thay thế bằng "nguy cơ viêm nhiễm tồn dư". Khái niệm thay đổi phản ánh dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, dịch tễ học và thực nghiệm phong phú, chứng minh rằng tình trạng viêm là nguyên nhân quan trọng dẫn đến bệnh tim mạch xơ vữa động mạch. Các nghiên cứu trên động vật và kết quả lâm sàng cho thấy các tế bào viêm có vai trò chính trong sự khởi đầu và tiến triển của CVD [2]. Sự tích tụ các đại thực bào chứa nhiều cholesterol trong nội mạc động mạch là dấu hiệu đặc trưng của sự hình thành các vệt mỡ xơ vữa động mạch [3]. Sau đó, sự xâm nhập của bạch cầu trung tính và tế bào lympho tế bào T và B xác định tính dễ bị tổn thương do vỡ mảng bám và do đó dẫn đến các biến cố tim mạch cấp tính. Các tế bào viêm giải phóng các yếu tố khác nhau quyết định sự phát triển và ổn định của mảng bám, đồng thời các cytokine tiền viêm kích hoạt các tế bào nội mô và huy động thêm bạch cầu để duy trì phản ứng viêm cục bộ. Các cytokine cũng kích thích sự tăng sinh tế bào cơ trơn và lắng đọng chất nền ngoại bào, cũng như collagenase, giúp phân hủy các mũ xơ và giảm tổng hợp collagen, do đótăng tính nhạy cảm của mảng bámđể vỡ ra như mộtbiến cố CVD lâm sàng cấp tính. 

Các nghiên cứu về điều trị tích cực bằng statin hạ lipid cho thấy kết quả tim mạch tốt hơn và cũng phát hiện ra khả năng giảm các dấu hiệu viêm, đặc biệt là protein phản ứng C (CRP) và interleukin (IL), bao gồm IL-1 [2]. CRP là một chỉ số nhạy cảm của tình trạng viêm toàn thân, đóng vai trò vừa là yếu tố thúc đẩy vừa là dấu hiệu của tình trạng viêm gia tăng. Nồng độ CRP trong huyết thanh có mối tương quan chặt chẽ với nguy cơ mắc các biến cố tim mạch do xơ vữa động mạch trong tương lai. Interleukin-1 kích thích sản xuất IL-6, từ đó kích thích sản xuất CRP. Thử nghiệm lâm sàng mang tính bước ngoặt của Nghiên cứu kết quả huyết khối chống viêm Canakinumab (CANTOS) ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim và mức CRP > 2 mg/L đã chứng minh rằng việc sử dụng kháng thể đơn dòng Canakinumab nhắm vào con đường miễn dịch bẩm sinh IL-1 trong 4 năm dẫn đến tỷ lệ biến cố tim mạch tái phát thấp hơn đáng kể so với giả dược [4]. Những bệnh nhân đạt được mức độ nhạy cảm cao (hs)-CRP < 2 mg/L trong quá trình điều trị được hưởng lợi nhiều nhất. Tác dụng có lợi đã được quan sát thấy là không làm giảm nồng độ lipid so với mức cơ bản, do đó đưa ra "giả thuyết viêm về bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch". Các nghiên cứu sử dụng khácchống viêmcác tác nhân củng cố thêm giả thuyết viêm. Thử nghiệm kết quả tim mạch Colchicine (COLCOT) đã thử nghiệm thuốc chống viêm colchicine và cho thấy các biến cố tim mạch giảm đáng kể, đặc biệt là giảm nguy cơ đột quỵ và đau thắt ngực cần tái thông mạch vành [5]. Thử nghiệm Colchicine liều thấp 2 (LoDoCo2) cho thấy colchicine liều thấp làm giảm đáng kể kết cục tổng hợp chính của tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không phải thủ thuật (MI), đột quỵ do thiếu máu cục bộ hoặc tái thông mạch vành do thiếu máu cục bộ [6]. Mặc dù canakinumab và colchicine là những loại thuốc rất khác nhau, nhưng cả hai đều nhắm đến hồng cầu NLRP3, một loại viêm trung gian phức hợp đa protein, bao gồm cả mảng xơ vữa động mạch [7]. Việc lắp ráp và kích hoạt NLRP3 được thúc đẩy bởi một số kích thích gây xơ vữa động mạch, bao gồm lipoprotein biến đổi, tinh thể cholesterol, lipopolysacarit và các loại oxy phản ứng. Mặc dù canakinumab và colchicine hoạt động ở các mức độ khác nhau của con đường NLRP3, nhưng mối liên quan chủ yếu của NLRP3 được nhấn mạnh bởi các thử nghiệm lâm sàng thất bại trong việc sử dụng các chất chống viêm nhắm vào các con đường gây viêm khác, chẳng hạn như chất ức chế protein liên quan đến p38 mitogen (MAP) kinase, các dạng phospholipase A2 (sPLA2 và Lp-LPA2) liên quan đến lipoprotein và ức chế tín hiệu purinergic bằng methotrexate [8]. Tích lũy, những phát hiện này ủng hộ ý tưởng rằng các yếu tố trung gian của con đường gây sốt NLRP3, bao gồm IL-1 , IL-18 và tác nhân tác động hạ lưu IL-6, là mục tiêu hấp dẫn để giảm CVD.

Ngoài bệnh xơ vữa động mạchbệnh động mạch vành, CVD do suy tim do thiếu máu cục bộ hoặc quá tải huyết động cũng có sự đóng góp quan trọng từ hệ thống miễn dịch/viêm [9]. Các dấu ấn sinh học của tình trạng viêm cận lâm sàng, bao gồm IL-6, TNF- và CRP, dự đoán suy tim mới phát trong cộng đồng và cũng dự đoán kết quả ở những bệnh nhân bị suy tim đã xác định nhưng ổn định cũng như ở những bệnh nhân có biểu hiện suy tim mất bù cấp tính. suy tim [10, 11]. Mô hình động vật và bệnh nhân bị suy tim cấp tính và mãn tính đã tăng sự thâm nhiễm vào cơ tim với các thành phần tế bào, bao gồm đại thực bào, tế bào mast và tế bào B, cũng như các thành phần phi tế bào của phản ứng miễn dịch bao gồm các cytokine tiền viêm (TNF, IL{7 }}ß và IL-6) ​​[12]. Suy tim cũng làm tăng các thụ thể nhận dạng mẫu, bao gồm các thụ thể giống Toll (TLR), thụ thể giống RIG-I (cảm ứng axit retinoic), thụ thể giống NOD (NLR) và hồng cầu NLRP3 trên tế bào cơ tim, tế bào nội mô và mô -tế bào miễn dịch thường trú. Các thử nghiệm tiền lâm sàng đang tiến hành nhằm vào tình trạng viêm đang sử dụng các liệu pháp kháng cytokine, liệu pháp chống viêm, liệu pháp điều hòa miễn dịch và các chiến lược nhắm vào các phản ứng tự miễn dịch, bao gồm thuốc đối kháng CCR2 phân tử nhỏ, kháng thể kháng CCR2 128.129, thuốc đối kháng con đường CXCR3–CXCL9/CXCL10, như cũng như phương pháp trị liệu dựa trên kháng thể để nhắm mục tiêu vào tế bào T [9]. Điều thú vị là, một phân tích phụ của nghiên cứu CANTOS đã tiết lộ rằng canakinumab làm giảm kết quả lâm sàng của bệnh suy tim phụ thuộc vào liều lượng, ủng hộ ý kiến ​​​​cho rằng ức chế IL{32}}ß có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân suy tim [13]. Giống như những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, nguy cơ nhập viện vì suy tim hoặc tử vong liên quan đến suy tim giảm nhiều nhất ở những người có lượng hsCRP giảm nhiều nhất.

Sản phẩm oxy hóa lipid IsoLG là tác nhân gây viêm và góp phần gây ra CVD—Một hậu quả quan trọng về mặt sinh lý học của tình trạng viêm trong CVD liên quan đến việc tạo ra các phân tử oxy hóa phản ứng với lipoprotein, gây ra peroxid hóa. Quá trình peroxid hóa lipid dẫn đến sự hình thành prostaglandin H2, chất này cũng được kích thích trong quá trình viêm và sự sắp xếp lại tự phát sau đó của các chất trung gian tạo thành dicarbonyl phản ứng, bao gồm 4-oxo-nominal (4-ONE), malondialdehyd (MDA), và isolevuglandin (IsoLG). Các dicarbonyl lipid phản ứng này liên kết cộng hóa trị với DNA, protein và phospholipid, do đó phá vỡ các chức năng của lipoprotein và tế bào. Ví dụ, các hạt HDL trở nên rối loạn chức năng khi được sửa đổi bằng IsoLG, làm suy yếu khả năng của HDL trong việc tạo điều kiện cho cholesterol thoát ra từ đại thực bào và không chỉ làm giảm khả năng ức chế cảm ứng cytokine của HDL mà còn làm tăng khả năng biểu hiện IL-1 do LPS gây ra [14]. Những biến đổi lipid này có liên quan đến tổn thương oxy hóa trong nhiều loại bệnh, bao gồmtăng huyết áp, Bệnh Alzheimer, thoái hóa điểm vàng, gây ung thư đường tiêu hóavà xơ vữa động mạch [15–17]. Điều quan trọng là, mặc dù việc điều trị bằng chất chống oxy hóa dự đoán được lợi ích, nhưng các chất chống oxy hóa như vitamin C hoặc E đã được chứng minh là có tác dụng ức chế tổn thương do oxy hóa tương đối kém hiệu quả vàperoxid hóa lipid[18, 19]. Lý do tiềm ẩn dẫn đến kết quả đáng thất vọng của các liệu pháp này là cần có liều lượng lớn chất chống oxy hóa để ngăn chặn quá trình peroxy hóa lipid và vì các loại oxy phản ứng (ROS) đóng vai trò quan trọng trong một số con đường truyền tín hiệu tế bào trong sinh lý bình thường, bao gồm cả việc bảo vệ chống lại nhiễm trùng vi khuẩn. Một nghiên cứu gần đây đã sử dụng các chất tẩy phân tử nhỏ phản ứng có chọn lọc với các loại lipid dicarbonyl mà không làm thay đổi nồng độ ROS, do đó ngăn chặn các dicarbonyl lipid phản ứng biến đổi các đại phân tử tế bào và không làm gián đoạn chức năng và tín hiệu ROS bình thường [17]. Nghiên cứu đã sử dụng 2-hydroxybenzylamine (2-HOBA), chất này phản ứng nhanh với dicarbonyl lipid như IsoLG và MDA. 2-Điều trị HOBA làm giảm đáng kể tình trạng xơ vữa động mạch ở chuột Ldlr-/− tăng cholesterol máu bằng cách ức chế một số con đường gây xơ vữa động mạch. 2-HOBA ức chế sự chết tế bào và hình thành lõi hoại tử ở các tổn thương, dẫn đến sự hình thành các mảng bám ổn định hơn, phản ánh ở hàm lượng collagen lớn hơn và tăng độ dày nắp sợi. Phù hợp với tác dụng có lợi của 2-HOBA đối với chứng xơ vữa động mạch, hàm lượng chất cộng IsoLG và MDA của tổn thương xơ vữa động mạch đã giảm rõ rệt ở chuột được điều trị so với chuột đối chứng, phản ánh việc loại bỏ dicarbonyl phản ứng. Cả lipoprotein mật độ ánh sáng (LDL) và lipoprotein mật độ cao (HDL) đều chứa ít MDA hơn. Nghiên cứu cũng cho thấy rằng 2-điều trị HOBA đã thúc đẩy chức năng HDL hiệu quả hơn trong việc giảm lượng cholesterol dự trữ của đại thực bào. Điều thú vị là, HDL từ những người mắc chứng tăng cholesterol máu nặng có tính chất gia đình (FH), những người có nguy cơ cao mắc các biến cố CVD sớm, chứa lượng chất gây nghiện MDA tăng lên so với đối tượng đối chứng. Hơn nữa, HDL ở các đối tượng FH cực kỳ kém hiệu quả trong việc giảm lượng cholesterol dự trữ của đại thực bào. Những quan sát này trên mô hình động vật và con người ủng hộ khả năng thu hồi dicarbonyl phản ứng là một phương pháp điều trị mới cho bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch. Đặc biệt thú vị là khả năng ứng dụng của những chất thải phân tử nhỏ này trong bối cảnh tình trạng viêm mãn tính ở mức độ thấp và stress oxy hóa, như ở những người mắc bệnhbệnh thận mãn tính. 

IsoLG trong tế bào miễn dịch kích thích các cytokine thúc đẩyRối loạn chức năng mạch máu—rối loạn chức năng mạch máuvà xơ cứng đi kèm với nhiều bệnh lý, bao gồm tăng huyết áp, xơ vữa động mạch, lão hóa, béo phì và tiểu đường [20–22]. Sản xuất quá nhiều ROS là đặc điểm chung của tổn thương và rối loạn chức năng mạch máu. Các nghiên cứu được thực hiện trên động vật thí nghiệm cho thấy việc sản xuất ROS trong tình trạng xơ hóa của nhiều mô và cơ quan bao gồm mạch máu, thận và phổi [23, 24]. Trong bệnh tăng huyết áp, các tế bào đuôi gai trình diện kháng nguyên (DC) phát triển sự gia tăng phụ thuộc NADPH oxyase trong quá trình hình thành superoxide, dẫn đến các protein biến đổi IsoLG. Các protein được bổ sung IsoLG này hoạt động như các kháng nguyên mới sau đó được trình diện cho các tế bào T, thúc đẩy quá trình biệt hóa của các tế bào T ngây thơ thành các tế bào sản xuất IL17-A [16, 25–28]. Một nghiên cứu của Wu et al. nhận thấy rằng căng thẳng oxy hóa mãn tính dẫn đến sự tích tụ các protein bổ sung IsoLG trong DC và thúc đẩy hoạt hóa, phân cực và tăng sinh tế bào T [29]. Các tế bào miễn dịch xâm nhập vào lớp vỏ và mỡ quanh mạch máu, kích hoạt tế bào T để giải phóng các cytokine tiền viêm IL{16}}A, TNF- và IFN- [26, 27]. Sản xuất IFN- là nguyên nhân gây xơ hóa liên quan đến tăng huyết áp ở thận, động mạch và tim [28]. Sự hiện diện của các chất gây nghiện IsoLG và tế bào T trong động mạch chủ của con người có mối tương quan đáng kể với bệnh xơ hóa động mạch chủ [29]. Sự giải phóng các cytokine bởi các tế bào T đã hoạt hóa trong khoang quanh mạch thúc đẩy sự lắng đọng collagen và xơ cứng động mạch chủ, giúp tăng cường tốc độ sóng xung và cuối cùng dẫn đến viêm mạch, xơ hóa và rối loạn chức năng. Sự biến đổi IsoLG của các protein tự thân có thể là một cơ chế tiềm năng liên kết stress oxy hóa với hoạt hóa miễn dịch và có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc về cách căng thẳng oxy hóa dẫn đến viêm và tổn thương mạch máu

Vai trò của bạch huyết trong cơ thểSự phát triển và tiến triển của CVDHệ bạch huyết bao gồm các mạch bạch huyết, hạch bạch huyết và các cơ quan bạch huyết; hệ thống bạch huyết đóng một vai trò quan trọng trong việc điều hòa miễn dịch, hấp thụ chất béo và cân bằng nội môi dịch mô. Từ giai đoạn phôi thai sớm cho đến tuổi trưởng thành, hệ bạch huyết có liên quan chặt chẽ với hệ tim mạch. Sau 5–6 tuần phát triển ở người, mô tĩnh mạch hình thành đám rối mao mạch bạch huyết nguyên thủy. Sau khi sinh, các mao mạch này tiếp tục phát triển thành một mạng lưới trưởng thành gồm các mạch máu có đầu mù có khả năng thấm cao, dẫn lưu dịch kẽ, các đại phân tử và tế bào miễn dịch, gọi chung là bạch huyết, vào các mạch thu thập lớn hơn. Những mạch này ít thấm hơn đáng kể, có van một chiều và được bọc trong các lớp cơ trơn bơm bạch huyết tới các hạch bạch huyết. Tại đây, bạch huyết được lọc và các hạt lạ được các tế bào trình diện kháng nguyên hấp thụ để bắt đầu các phản ứng miễn dịch cụ thể. Chất lỏng và các đại phân tử còn lại sau đó được vận chuyển qua ống ngực và trở lại hệ tuần hoàn qua tĩnh mạch dưới đòn [30]. Trong lịch sử, hệ bạch huyết chưa được nghiên cứu kỹ, một phần do những thách thức kỹ thuật trong việc hình dung các mạch trong suốt. Tuy nhiên, nhờ những tiến bộ đạt được trong việc phát hiện các dấu hiệu di truyền, hiện nay rõ ràng là hệ bạch huyết đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa sinh lý bình thường của hệ cơ quan và quan trọng là có thể góp phần vào sự tiến triển của nhiều bệnh nếu bị tổn hại.

Dịch vụ hỗ trợ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Cửa hàng:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop