vnNgôn ngữ
Trang chủ / Kiến thức / Nội dung

Kiến thức

Các bất thường về miễn dịch bẩm sinh và thích ứng tiềm ẩn các bệnh tự miễn dịch: Mối liên hệ di truyền（2

Dec 29, 2023


Tế bào T và các bệnh tự miễn

Sự phát triển của các tế bào T tự phản ứng là một dấu ấn sinh học trong nhiều bệnh tự miễn, điều này rất cần thiết trong việc điều phối cả phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng cũng như gây ra tổn thương mô. Trong số này, tế bào T CD4+ là tác nhân chính bằng cách tiết ra một số cytokine, chemokine và tương tác tế bào-tế bào. Như chúng ta đã thảo luận ở trên, GWAS đã được sử dụng rộng rãi để xác định các gen nhạy cảm trong các bệnh tự miễn và một số đột biến liên quan trong tế bào T đã được xác định, bao gồm SNP ở IL23R, IL17A/F, IL21, JAK2, STAT2, CARD9, CCR6, v.v. . (Kochi, 2016). Khi được kích hoạt bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APC), các tế bào T CD4+ sẽ phân biệt thành các dòng riêng biệt theo cách phụ thuộc vào ngữ cảnh với các chức năng duy nhất, bao gồm cả trình trợ giúp nang T (Th) 1, Th2, Th17, Th9, T (Tfh) và tế bào T (Treg) điều hòa.

Desert ginseng-Improve immunity (19)

lợi ích cistanche cho nam giới - tăng cường hệ thống miễn dịch

Tập hợp tế bào T và các bệnh tự miễn

Tế bào Th1/Th2

Ba thập kỷ trước, Mosmann và Coffman đã chia các tế bào T trợ giúp thành hai nhóm: tế bào T Th1 và Th2. Tế bào Th1 biểu hiện IFN- và rất quan trọng trong miễn dịch tế bào và các bệnh tự miễn, trong khi tế bào Th2 biểu hiện IL-4, IL-5 và IL-13 và có liên quan đến miễn dịch dịch thể và các bệnh dị ứng (Mosmann và Coffman, 1989). Mô hình nhị phân Th1/Th2 đã phổ biến trong gần hai thập kỷ cho đến khi các cơ chế mới tiếp theo được tiết lộ trên các mô hình chuột mắc các bệnh tự miễn vào đầu thế kỷ này. Tế bào Th1 là tác nhân gây bệnh quan trọng trong các bệnh tự miễn dịch. Sự phát triển của tế bào Th1 được thúc đẩy bởi IL{13}} và IFN- và được điều chỉnh chặt chẽ bởi yếu tố phiên mã chính T-bet. Một trong những chức năng chính của tế bào Th1 là tiết ra IFN-, một cytokine gây viêm quan trọng kích hoạt đại thực bào và điều chỉnh tăng biểu hiện MHC-II trên APC. Biểu hiện IFN- tăng cao đã được tìm thấy ở một số bệnh tự miễn, bao gồm bệnh nhân IBD, MS, RA, SLE, v.v.. Các tế bào T xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương trong bệnh viêm não tủy tự miễn thực nghiệm (EAE), mô hình chuột của MS, cho thấy IFN- tăng lên. và bài tiết độc tố lympho, nhưng không phải IL{22}}, cho thấy rằng tế bào Th1 thay vì Th2 là cần thiết trong mô hình này (Ando et al., 1989). Tuy nhiên, chuột bị thiếu IFN vẫn nhạy cảm với EAE. Các nghiên cứu sau này tiết lộ rằng IL-23, thay vì IL-12 có chung chuỗi p40 với IL-23, là cần thiết cho khả năng gây bệnh của EAE (Cua et al., 2003), dẫn đến xác định các tế bào Th17 qua trung gian tự miễn dịch và truy vấn chức năng của tế bào Th1 trong các bệnh tự miễn dịch. Các nghiên cứu sau đây tiết lộ rằng IL-12 và IL-23, cũng như các tế bào Th1 và Th17 được điều chế, tạo ra các loại EAE riêng biệt với các kiểu hình bệnh lý và tổn thương bệnh khác nhau (Kroenke và cộng sự, 2008). Hơn nữa, tế bào Th1 tạo điều kiện cho tế bào Th17 xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (O'Connor và cộng sự, 2008). Tương tự, chức năng gây bệnh của tế bào Th1, bao gồm phân tử tác động IFN- hoặc các yếu tố điều hòa T-bet và STAT4, đã được tìm thấy trong các bệnh tự miễn dịch khác, bao gồm viêm màng bồ đào tự miễn thực nghiệm (EAU), viêm khớp do collagen (CIA) và viêm đại tràng. (Raphael và cộng sự, 2015).

Sự phát triển của tế bào Th2 chủ yếu được tạo ra bởi IL-4 và IL-2 và sử dụng GATA3 làm yếu tố phiên mã chính. So với tế bào Th1 và Th17, chức năng của tế bào Th2 trong việc điều chỉnh các bệnh tự miễn còn hạn chế và ít được nghiên cứu kỹ. Vai trò gây bệnh của tế bào Th2 trong bệnh hen suyễn đã được nghiên cứu rộng rãi và một số loại thuốc nhắm vào các cytokine liên quan đến Th{8}} đã được phê duyệt là có hiệu quả ở những bệnh nhân hen suyễn nặng (Lee và cộng sự, 2021; León và Ballesteros-Tato, 2021 ). Những con chuột bị thiếu Lyn, một chất điều hòa âm tính Th2 quan trọng, phát triển phản ứng Th2 mạnh với bệnh hen suyễn nặng (Beavitt và cộng sự, 2005). Điều thú vị là, những con chuột này phát triển một bệnh tự miễn dịch tự phát giống như bệnh viêm thận giống lupus ở giai đoạn cuối đời, với lượng IgE tự phản ứng tăng lên và việc loại bỏ Il4 làm giảm đáng kể việc sản xuất IgE và mức độ nghiêm trọng của bệnh được cải thiện (Charles và cộng sự, 2010). Xem xét chức năng của IL{20}} trong việc tạo ra lớp globulin miễn dịch tế bào B chuyển sang IgG1 và IgE, Th2 có thể đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa các phản ứng tự miễn dịch phụ thuộc vào tế bào B.

Tế bào Th17

Việc phát hiện ra chức năng duy nhất của IL-23 trong việc tạo ra tế bào T sản xuất IL-17A và các bệnh tự miễn dịch, chứ không phải IL-12, chất cảm ứng tế bào Th1 có chung tiểu đơn vị p40 với IL-23, gợi ý rõ ràng về sự hiện diện của một tập hợp con tế bào T riêng biệt (Cua và cộng sự, 2003). Vào năm 2005, nhóm của chúng tôi cùng với những người khác đã thành lập một tập hợp con tế bào T mới, tế bào Th17, dựa trên chức năng tiết IL{10}}A của chúng và các yêu cầu phát triển độc lập.

Mặc dù tầm quan trọng của chúng trong các phản ứng miễn dịch bảo vệ vật chủ và duy trì cân bằng nội mô, phản ứng tế bào Th17 quá mức gây ra các tình trạng viêm mô khác nhau và nhiều bệnh tự miễn, biểu hiện bằng tần số cao của tế bào Th17 trong máu hoặc các cơ quan bị ảnh hưởng. Trong bệnh đa xơ cứng, IL{2}}A tăng cao từ lâu đã được tìm thấy ở các tổn thương ở bệnh nhân đang hoạt động và tế bào Th17 di chuyển hiệu quả qua hàng rào máu não và tiêu diệt tế bào thần kinh. Ở những bệnh nhân viêm khớp, nồng độ IL-17A trong dịch khớp tăng lên đáng kể, điều này trực tiếp gây ra quá trình tạo xương. Tương tự, biểu hiện IL{6}}A cũng tăng ở cả bệnh nhân CD đang hoạt động và bệnh nhân UC (Korn và cộng sự, 2009). Hơn nữa, IL{8}}p19, IL{10}}R và IL{11}}A niêm mạc tăng cao ở những người không đáp ứng với liệu pháp kháng TNF so với biểu hiện ở những bệnh nhân đáp ứng (Schmitt và cộng sự, 2019). GWAS cũng đã liên kết một số đột biến tăng chức năng ở trục Th17/ IL{18}} với nhiều bệnh tự miễn, bao gồm SNP ở IL23R, CCR6 và IL17A/F (Kochi, 2016). Vai trò gây bệnh thiết yếu của tế bào Th17 đã được xác nhận thêm bởi một nhóm lớn các nghiên cứu lâm sàng nhắm vào các thành phần chính trong các con đường liên quan đến Th17-, bao gồm IL-6, IL-23, IL{{27 }}, STAT3 và IL{29}}RA, sẽ được thảo luận sau. Sự phát triển của tế bào Th17 được điều hòa chặt chẽ bởi các sửa đổi biểu sinh, mạng lưới phiên mã và nhiều cytokine. ROR t và ROR, được thể hiện cao ở các tế bào Th17 so với các dòng khác, là hai yếu tố phiên mã thiết yếu cho các tế bào Th17. Sự kết hợp giữa TGF- và IL-6 là cần thiết cho sự khởi đầu của tế bào Th17, đồng thời IL-1 và IL-23 đã nâng cao hơn nữa phản ứng Th17. Tuy nhiên, ở người, IL-21, thay vì IL{40}}, quan trọng hơn trong việc tạo ra tế bào Th17 kết hợp với TGF- (Dong, 2021). Khả năng gây bệnh của tế bào Th17 được quy định cụ thể. IL-23 là cytokine quan trọng để tạo ra các tế bào Th17 gây bệnh, cũng như TGF- 3 và SAA. Nghiên cứu đơn bào cũng tiết lộ một số chất điều chỉnh khả năng gây bệnh, bao gồm Gpr65, Plzp, Toso và Cd5l. Điều thú vị là nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng IL-17A lần lượt hạn chế khả năng gây bệnh của Th17 bằng cách kích thích sự tiết IL-24 tự tiết (Chong và cộng sự, 2020).

Các yếu tố môi trường cũng tham gia vào việc điều chỉnh sự phát triển và khả năng gây bệnh của tế bào Th17. Hệ vi sinh vật, chẳng hạn như vi khuẩn hội sinh SFB, rất cần thiết để tạo ra các tế bào Th17 trong ruột ở trạng thái ổn định, trong khi các mầm bệnh như Citrobacter Rodentium tạo ra các tế bào Th17 gây bệnh khác nhau về phiên mã và trao đổi chất (Omenetti và cộng sự, 2019). Chế độ ăn ketogen làm giảm tế bào Th17 trong ruột bằng cách ức chế sự phát triển của vi khuẩn bifidobacteria (Ang và cộng sự, 2020). Hơn nữa, không chỉ hệ vi sinh vật đường ruột mà cả các mầm bệnh liên quan đến viêm miệng cũng gây ra phản ứng tế bào Th17 và tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh viêm đại tràng (Kitamoto và cộng sự, 2020). Điều quan trọng là các tế bào Th17 có TCR kép nhận biết cả SFB và tự kháng nguyên sẽ kích thích khả năng tự miễn dịch của phổi (Bradley và cộng sự, 2017), nhấn mạnh tầm quan trọng tiềm tàng của các tế bào Th17 do hệ vi sinh vật gây ra trong các phản ứng tự miễn dịch. Chúng tôi cũng phát hiện ra rằng sốt, triệu chứng phổ biến ở nhiều bệnh tự miễn, thúc đẩy quá trình biệt hóa và gây bệnh của tế bào Th17 bằng cách thúc đẩy SMAD4 SUMOylation (Wang và cộng sự, 2020). Chế độ ăn nhiều muối cũng làm tăng rõ rệt sự biệt hóa tế bào Th17 và làm trầm trọng thêm các bệnh tự miễn liên quan đến Th{19}}bằng cách gây ra biểu hiện gen liên quan đến tình trạng viêm như Tnf, Ccl20, Il23r và Csf2 (Kleinewietfeld và cộng sự, 2013). Không giống như các tế bào Th1 và Th2 tương đối ổn định, các tế bào Th17 rất không đồng nhất và dẻo để đáp ứng với các điều kiện môi trường khác nhau. Khi sử dụng chuột lập bản đồ số phận Il17acreRosaYFP, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các tế bào Th17 có thể mất khả năng tiết IL-17A và bắt đầu biểu hiện IFN- trong mô hình EAE và gần như toàn bộ CD biểu hiện IFN- -4+ Các tế bào T trong tủy sống chuyển đổi từ các tế bào Th17 cũ. Các tế bào Th17 bị thiếu hụt Tbx21, mã hóa T-bet, không thể tạo ra EAE, điều này càng làm nổi bật tầm quan trọng của độ dẻo của tế bào Th17 trong các bệnh tự miễn dịch (Kamali và cộng sự, 2019). Trong bản vá của Peyer, các tế bào Th17 lệch sang kiểu hình Tfh biểu hiện PD{42}} và CXCR5 và cần thiết cho quá trình sản xuất IgA của các tế bào GC B (Hirota và cộng sự, 2013). Sau đó, các tế bào Th17 biểu hiện IL-10, chuyển đổi thành các tế bào giống Tr{47}}, được xác định ở cả trạng thái ổn định hoặc trong tình trạng gây viêm trong ruột (Gagliani và cộng sự, 2015). Các tế bào Th17 cũ cũng có thể chuyển đổi thành các tế bào tiết IL{52}}trong mô hình bệnh hen suyễn (Tortola và cộng sự, 2020) và các tế bào Th17 mất biểu hiện ROR t sẽ tự động chuyển đổi thành IL{55}}biểu hiện Th{{ 56}}giống như tế bào (Chi và cộng sự, 2022). Tất cả những phát hiện này dẫn đến những cân nhắc tiềm năng về mục tiêu điều trị của tế bào Th17. IL{59}}A, cytokine đặc trưng của Th17, đóng vai trò chính trong việc gây viêm và tổn thương mô trong các bệnh tự miễn khác nhau thông qua việc điều chỉnh các phản ứng của tế bào. IL-17Tín hiệu chủ yếu ở các tế bào không tạo máu thông qua IL-17RA và IL{64}}RC, chẳng hạn như nguyên bào sợi, tế bào biểu mô và tế bào nội mô (Korn và cộng sự, 2009). IL{66}}A gây ra phản ứng viêm theo tầng bằng cách thúc đẩy các tế bào này tiết ra một nhóm lớn các cytokine, chemokine, metallicoproteinase ma trận và protein kháng khuẩn gây viêm. CXCL1, CXCL2 và CXCL8 tiếp tục tuyển dụng các tế bào tủy như bạch cầu trung tính đến các mô bị viêm. IL{70}}A cũng tham gia miễn dịch dịch thể bằng cách điều chỉnh phản ứng trung tâm mầm bệnh và sản xuất kháng thể. Ở bệnh nhân pSS, IL{71}}A tăng có tương quan với sự hình thành GC và mức độ tự kháng thể (Verstappen và cộng sự, 2018). IL{73}}A trực tiếp thúc đẩy quá trình định vị tế bào Tfh đến các vùng sáng, chuyển đổi lớp isotype/tăng sinh tế bào B cũng như tương tác giữa tế bào T và B thông qua việc kích hoạt các tế bào mô đệm để hỗ trợ tổ chức nang trứng (Subbarayal và cộng sự, 2016). Ngoài tế bào Th17, IL{76}}A còn được biểu hiện bằng một số tập hợp con tế bào miễn dịch bẩm sinh, bao gồm ILC3, δ T, NK, NKT và bạch cầu trung tính, đóng vai trò tương tự hoặc dư thừa nhưng có chức năng như phản ứng đầu tiên để đáp ứng với các thách thức miễn dịch khác nhau hoặc yêu cầu của vật chủ (Dong, 2021).

Desert ginseng-Improve immunity (20)

cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch

tế bào tfh

Một trong những chức năng cơ bản của tế bào T CD4+ là hỗ trợ tế bào B và phản ứng kháng thể. Tế bào Tfh là một tập hợp con chuyên biệt giúp hình thành trung tâm mầm (GC), một cấu trúc độc đáo trong nang của các cơ quan bạch huyết thứ cấp và giúp các tế bào B trải qua quá trình đột biến soma globulin miễn dịch, chuyển đổi lớp kiểu mẫu kháng thể và biệt hóa thành tế bào B huyết tương hoặc bộ nhớ. Ban đầu chúng được mô tả ở amidan của con người, trong đó một số nhóm đã xác định được một quần thể CD4+ riêng biệt có biểu hiện cao CXCR5, cũng như các phân tử đồng kích thích ICOS và PD-1, cytokine IL-21 và yếu tố phiên mã cụ thể BCL-6. Các phân tử bề mặt ICOS, PD{7}} và CD40L liên kết trực tiếp với các thụ thể của chúng được biểu hiện trên tế bào B và do đó gây ra sự tăng sinh, trưởng thành và biệt hóa của tế bào B, điều này cũng được thúc đẩy bởi các cytokine tiết ra Tfh như IL{10 }} (Crotty, 2011). Sự tương tác giữa bệnh lao và sản xuất cytokine hỗ trợ các tế bào GC B tạo ra các kháng thể có ái lực cao khi được kích thích bằng kháng nguyên. Các tế bào Tfh rất quan trọng trong việc thúc đẩy các phản ứng tự miễn dịch, đặc biệt là trong các bệnh liên quan hoặc qua trung gian tự kháng thể. Ở những bệnh nhân SLE đang hoạt động, người ta đã quan sát thấy các tế bào GC B tự phản ứng và các tế bào Tfh tuần hoàn (cTfh) trong máu tăng lên từ lâu, với cTfh2 tăng nhưng phản ứng cTfh1 giảm. Các tế bào cTfh bị thay đổi có tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh, số lượng tế bào huyết tương và hiệu giá của tự kháng thể. Hơn nữa, các tế bào Tfh chức năng và tập hợp TB đã được quan sát thấy trong bệnh viêm thận lupus (Blanco và cộng sự, 2016). Tương tự, các tế bào cTfh gia tăng biểu hiện mức độ ICOS và PD{19}} cao cũng đã được tìm thấy trong một số bệnh tự miễn dịch khác như T1D, RA, MS và pSS (Ueno và cộng sự, 2015). Tfh liên quan đến cấu trúc giống bạch huyết lạc chỗ (ELS), hỗ trợ phản ứng tự kháng thể của tế bào B trong các mô ngoại biên, cũng được tìm thấy trong mô hoạt dịch ở bệnh nhân RA, màng não ở bệnh nhân MS và tuyến nước bọt ở bệnh nhân SS (Pitzalis và cộng sự, 2014). Vai trò gây bệnh của tế bào Tfh trong các bệnh tự miễn đã được xác nhận thêm trên mô hình chuột. Chuột Sanroque (Roquinsan), với khả năng sản xuất tự kháng thể toàn thân không được kiểm soát và số lượng tế bào Tfh tăng lên trong nang tế bào B, có kiểu hình tự miễn dịch giống bệnh lupus. Sự suy giảm Bcl6 là đủ để cải thiện kiểu hình lupus bằng cách làm giảm đáng kể sự hình thành GC tự phát và số lượng tế bào Tfh, điều này trực tiếp xác lập vai trò gây bệnh của tế bào Tfh trong việc thúc đẩy phản ứng tự miễn dịch (Linterman và cộng sự, 2009). Một cách nhất quán, chức năng gây bệnh của tín hiệu BCL-6, ICOS, OX40, CXCR5, SAP và IL-21 trong các mô hình bệnh lupus, mô hình hội chứng Sjögren (ESS) thử nghiệm hoặc mô hình RA cũng đã được thiết lập (Gensous et cộng sự, 2018). Trong khi đó, vai trò thiết yếu của tế bào Tfh biểu hiện IFN- hoặc IL{33}}/IL{34}} đã được xác định tương ứng trong phản ứng với nhiễm vi rút và dị ứng (Feng và cộng sự, 2022; Gowthaman và cộng sự, 2019). Liệu phản ứng kháng thể liên quan đến độ dẻo của Tfh có liên quan đến các bệnh tự miễn hay không vẫn còn phải phân tích thêm.

Sự biệt hóa nhiều tầng của tế bào Tfh được quy định chặt chẽ nhưng vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Việc kích hoạt DC cho phép các tế bào CD4+ T điều chỉnh tăng cường biểu hiện CXCR5 và điều chỉnh giảm biểu thức CCR7 để di chuyển đến ranh giới TB. Sự tương tác giữa bệnh lao sau đây thông qua ICOS-ICOSL và MHC-peptide tiếp tục thúc đẩy sự trưởng thành của GC-Tfh và thúc đẩy sự hình thành GC (Crotty, 2011). Nhóm của chúng tôi cùng với những người khác đã xác định BCL-6 là yếu tố phiên mã chính cho sự phát triển tế bào Tfh, trong khi ASCL2, chứ không phải BCL-6, trực tiếp thúc đẩy quá trình phiên mã Cxcr5 và thúc đẩy hơn nữa việc di chuyển Tfh vào các nang. TOX2, do BCL-6 tạo ra, cũng cần thiết để phân biệt Tfh tối ưu và thúc đẩy biểu thức BCL-6 trong vòng lặp chuyển tiếp nguồn cấp dữ liệu (Dong, 2021). Sự biệt hóa của tế bào Tfh cũng được điều hòa bởi hàng triệu cytokine. Sự thiếu hụt cả tín hiệu IL-6 và IL{19}}, nhưng không phải riêng cytokine, làm giảm đáng kể số lượng Tfh, cho thấy chức năng dư thừa tiềm ẩn của các cytokine này, trong khi IL-7 và IL{21 }} ngăn chặn sự phát triển của Tfh. Ở người, cần có một môi trường cytokine khác để tạo ra tế bào Tfh. IL-12 quan trọng hơn trong việc tạo ra biểu hiện BCL-6 ở giai đoạn đầu, cùng với TGF- và IL-23, để tạo ra biểu hiện của nhiều gen đặc trưng Tfh, bao gồm CXCR5, ICOS, IL- 21, BATF và BCL-6 (Crotty, 2014). Các yếu tố môi trường, chẳng hạn như hệ vi sinh vật đường ruột, cũng liên quan đến phản ứng tế bào Tfh toàn thân. Ở bệnh nhân RA, các tế bào Tfh do SFB tạo ra trong miếng dán Peyer xâm nhập vào hệ tuần hoàn và tăng cường sản xuất tự kháng thể để làm trầm trọng thêm bệnh viêm khớp (Teng và cộng sự, 2016). Điều trị chuột viêm khớp bằng kháng sinh đã ngăn chặn đáng kể tiến triển bệnh với số lượng tế bào Tfh giảm, hình thành trung tâm mầm và sản xuất tự kháng thể (Block et al., 2016).

tế bào Treg

Một tập hợp con tế bào T khác biệt về mặt chức năng duy trì khả năng tự dung nạp và cân bằng nội môi đã được quan sát từ lâu, với biểu hiện cụ thể của yếu tố phiên mã FOXP3, được xác định là tế bào Treg. Sự phát triển của tế bào Treg được gây ra bởi một số cytokine như TGF-, IL-2, TSLP, IL-33 và IL- 6, các yếu tố môi trường, hệ vi sinh vật như chủng Clostridia và quá trình trao đổi chất của hệ vi sinh vật đường ruột và các chế độ ăn như axit mật, axit retinoic, axit béo chuỗi ngắn và axit amin (Kanamori et al., 2016).

Ở người, FOXP3, yếu tố phiên mã chính của tế bào Treg, bị gián đoạn, dẫn đến rối loạn điều hòa miễn dịch, bệnh đa nội tiết và hội chứng bệnh đường ruột liên kết X (IPEX), kèm theo các bệnh tự miễn khác nhau, liên kết chức năng quan trọng của tế bào Treg với các bệnh tự miễn. Những người bị thiếu CD25, STAT5B và CTLA4 cũng như các phân tử liên quan đến Treg khác cũng phát triển các hội chứng tự miễn dịch nghiêm trọng không thể phân biệt được với IPEX. Các biến thể đặc hiệu Treg là đặc điểm chung của các bệnh tự miễn dịch. Các đa hình trong FOXP3, CTLA4 và CD25 có mối tương quan cao với sự khởi phát bệnh ở các bệnh tuyến giáp tự miễn, T1D và bệnh nhân mắc bệnh đa xơ cứng (Ohkura và cộng sự, 2020). Điều quan trọng là các tế bào Treg phân lập từ bệnh nhân MS thực sự bị khiếm khuyết về khả năng ức chế và tế bào Treg ở bệnh nhân RA biểu hiện mức CTLA4 thấp so với nhóm đối chứng khỏe mạnh (Mohr và cộng sự, 2019). Phù hợp với bệnh nhân ở người, những con chuột bị thiếu FOXP3, CD25 và CTLA4 cũng phát triển bệnh lý tự miễn ở nhiều cơ quan và việc chuyển tế bào CD4+ CD25hi Treg đã cứu được hội chứng tăng sinh tế bào lympho (Fontenot và cộng sự, 2003). Tế bào Treg hạn chế phản ứng miễn dịch thông qua một số cơ chế. Tế bào Treg chứa các tiết mục TCR có khả năng nhận diện mạnh mẽ phức hợp tự kháng nguyên/MHC trong tuyến ức và nhạy cảm hơn với các peptide tự thân khi kích hoạt so với các tế bào T thông thường ở ngoại vi, điều này cho phép khả năng tự dung nạp phụ thuộc Treg (Sakaguchi et al. , 2008). Tế bào Treg biểu hiện phổ rộng các phân tử bề mặt bao gồm CD25, CTLA4, TIGIT, CD39 và CD73 để cạnh tranh với các tế bào T tác động và ức chế hơn nữa sự kích hoạt và mở rộng tế bào T. Trong khi đó, Tregs cũng tiết ra các cytokine ức chế miễn dịch như IL-10, TGF- và IL-35. Chức năng chính xác của các cytokine này trong việc điều chỉnh các bệnh tự miễn dịch vẫn chưa được hiểu đầy đủ. IL-10 trực tiếp ức chế khả năng trình diện kháng nguyên của APC và ngăn cản hơn nữa sự phát triển và chức năng của các tế bào T tác động/bộ nhớ như tế bào Th1 hoặc ức chế trực tiếp các tế bào Th17 và Th1/Th17 biểu hiện IL-10Ra khả năng gây bệnh (Huber và cộng sự, 2011). TGF- không chỉ hạn chế sự tăng sinh tế bào T và thúc đẩy quá trình tự hủy bằng cách đối kháng biểu hiện BCL{41}} chống apoptotic mà còn điều chỉnh DC và điều chỉnh trực tiếp sự cân bằng Th17/Treg (Travis và Sheppard, 2014). Hơn nữa, tế bào Treg còn trực tiếp tiết ra Grzm B và perforin để gây chết tế bào mục tiêu, bao gồm cả APC.

Desert ginseng-Improve immunity (14)

Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche

【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Tế bào Treg không đồng nhất. Các tế bào Treg biểu hiện T-bet được tạo ra bởi sự kích thích IFN- và hạn chế đặc biệt các tế bào T CD4+ biểu hiện IL-17A và IL{4}}. Các tế bào Treg biểu hiện GATA{6}}đã được tìm thấy ở cả trạng thái ổn định và trong quá trình viêm. Cả biểu hiện T-bet và GATA3 đều rất năng động và việc xóa cả Tbx21 và Gata3 trong Tress dẫn đến các bệnh giống tự miễn dịch nghiêm trọng ở chuột khi còn nhỏ (Yu và cộng sự, 2015). Trong khi đó, tế bào Treg biểu hiện ROR, chủ yếu cư trú trong ruột ở trạng thái ổn định, hạn chế cả viêm đại tràng qua trung gian Th1/Th17 và nhiễm giun sán liên quan đến Th2. Việc xóa STAT3, một yếu tố phiên mã đặc hiệu Th{17}}khác, trong tế bào Treg sẽ dẫn đến tình trạng viêm ruột gây tử vong với biểu hiện IL-17A tăng lên nhưng không phải IFN- và IL4, cho thấy sự rối loạn điều hòa có chọn lọc của Th{21}}qua trung gian viêm (Qiu và cộng sự, 2020). Nhóm của chúng tôi cũng đã xác định được một quần thể tế bào Treg biểu hiện cả FOXP3 và BCL-6, được đặt tên là tế bào Tfr. Những tế bào này có nguồn gốc từ nTreg ở ngoại vi và ngăn chặn các phản ứng ở trung tâm mầm (Chung và cộng sự, 2011b). Sự thiếu hụt Bcl6 ở Tregs thúc đẩy khả năng tự miễn dịch thể dịch trong mô hình ESS (Fu và cộng sự, 2018). Các yếu tố phiên mã này một tay kiểm soát biểu hiện dấu hiệu bề mặt trên các tế bào Treg như CXCR3, CCR6 và CXCR5, để thúc đẩy sự di chuyển của tế bào Treg vào các vị trí viêm. Mặt khác, chức năng ức chế của Tregs được điều chỉnh trực tiếp do sự biểu hiện của phân tử tác nhân, chẳng hạn như Il10 và Gzmb, đã giảm đi khi Tregs thiếu T-bet.

Người khác

TGM-CSF. Sử dụng chuột lập bản đồ số phận GM-CSF, Becher et al. nhận thấy rằng các tế bào T sản xuất GM-CSF là một tập hợp con riêng biệt được tạo ra bởi IL-23 và IL-1 (Komuczki và cộng sự, 2019). Xem xét chức năng của nó trong việc thúc đẩy di chuyển, kích hoạt và sống sót của tế bào tủy, GM-CSF có thể quan trọng trong các bệnh tự miễn phụ thuộc vào phản ứng miễn dịch tế bào. Cho đến nay, GM-CSF là cytokine duy nhất được phát hiện có khả năng loại bỏ hoàn toàn tiến trình EAE sau khi xóa, chứ không phải IL{10}}A hoặc IFN- (Codarri và cộng sự, 2011). Phát hiện này cũng nhắc nhở chúng ta rằng tế bào Th17 có thể không phải là mục tiêu duy nhất của IL-23. Chặn GM-CSF cũng cải thiện mức độ nghiêm trọng của bệnh trong mô hình CIA (Cook và cộng sự, 2001). Trong mô hình EAU, tình trạng viêm vẫn xảy ra ở chuột thiếu hụt kép IL{17}}A và IFN-, cho thấy sự hiện diện của một con đường tác động bổ sung. Việc chặn GM-CSF ở những con chuột này làm giảm thêm mức độ nghiêm trọng của EAU, đồng thời giảm khả năng thâm nhiễm bạch cầu ái toan (Bing và cộng sự, 2020). Dựa trên những kết quả tiền lâm sàng đầy hứa hẹn này, thuốc chống GM-CSF đã được nghiên cứu rộng rãi trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị RA và MS. CD8+ tế bào T. Chức năng của tế bào T CD8+ trong các bệnh truyền nhiễm và ung thư đã được phân tích rộng rãi (Guo và Dong, 2022; Zhao và cộng sự, 2020). Điều thú vị là ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tế bào T CD8+ cũng liên quan đến khả năng gây bệnh và bảo vệ các bệnh tự miễn dịch. Trong hệ thống thần kinh trung ương của bệnh nhân MS, tế bào T CD8+ thâm nhập thậm chí còn nhiều hơn tế bào T CD4+. Hơn nữa, không tìm thấy tình trạng viêm thần kinh trung ương qua trung gian tế bào T CD8+ có điểm tương đồng với bệnh nhân MS trong EAE qua trung gian tế bào T CD4+ (Huseby và cộng sự, 2001). Chức năng gây độc tế bào của tế bào T CD8+, bao gồm FASL và bài tiết hạt, có khả năng gây chết tế bào và thúc đẩy sự phơi nhiễm tự kháng nguyên. Trong khi đó, tế bào T CD8+ tiết ra các cytokine, chẳng hạn như IFN- , TNF và IL-17A, có đặc điểm là gây viêm trong các phản ứng tự miễn dịch. Ngoài chức năng gây bệnh của tế bào T CD8+ trong bệnh MS, SLE, T1D và Grave, tế bào T CD8+ điều hòa cũng được đặc trưng trong bệnh MS, viêm đại tràng, lupus, RA và T1D. Những tế bào này giúp kiểm soát sự phát triển của bệnh bằng cách tiết ra IL-10, hạn chế tế bào T CD4+ tự phản ứng và thể hiện hoạt động gây độc tế bào và dung nạp APC (Li và cộng sự, 2022; Yu và cộng sự, 2018 ).

Tế bào T âm tính kép. Tế bào T TCR + CD3+ CD4− CD8− (âm tính kép, DN) là một phần nhỏ của tế bào T CD3+ ngoại vi chiếm 1%–3%, với rất ít hiểu biết về sinh học của nó. Sự mở rộng của tế bào DN T là một hiện tượng đặc trưng trong hội chứng tăng sinh lympho tự miễn và số lượng tế bào DN T trong máu có tương quan với hiệu giá kháng thể tự kháng thể (Li và cộng sự, 2016a). Tương tự, số lượng tế bào DN T tăng lên cũng tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh ở bệnh nhân SLE và những tế bào này có thể biểu hiện IL-4, IL-17A, IFN- và TNF. Trong khi đó, tế bào DN T xâm nhập vào tuyến nước bọt cũng có thể tạo ra IL{11}}A ở bệnh nhân SS (Brandt và Hedrich, 2018). Tóm lại, các tế bào DN T có thể tham gia vào hệ thống và tình trạng viêm cục bộ bằng cách sản xuất các cytokine và điều chỉnh phản ứng của tế bào B, và cần nhiều nghiên cứu hơn để hiểu chức năng của nó trong các bệnh tự miễn. Tế bào T ghi nhớ trong mô (Trm). Tế bào Trm, bao gồm tế bào Trm CD4+ và CD8+, là các tế bào T trí nhớ tồn tại lâu dài cư trú trong các mô ngoại biên, bảo vệ chống lại mầm bệnh. Tầm quan trọng của tế bào Trm trong các bệnh tự miễn dịch đã thu hút sự chú ý trong những năm gần đây, đặc biệt là các bệnh về da, bao gồm bệnh vẩy nến, bệnh nấm mycosis và phát ban cố định do thuốc. Các tế bào Trm gây độc tế bào biểu hiện IFN- hoặc IL{18}}A đã được xác định ở bệnh nhân bạch biến và bệnh vẩy nến. Điều quan trọng là nhắm mục tiêu CD122, thụ thể IL{20}} thúc đẩy sự phát triển tế bào Trm, đảo ngược sự phát triển bệnh bạch biến ở mô hình chuột, làm nổi bật ứng dụng lâm sàng tiềm năng của việc nhắm mục tiêu tế bào Trm (Ryan và cộng sự, 2021). Các tế bào Trm tích lũy trong ruột của bệnh nhân IBD biểu hiện một lượng lớn các cytokine gây viêm như Il17a, Tnf, Ifng và Il13. Sự phong phú của tế bào Trm, đặc biệt là tế bào Trm CD{25}}, có mối tương quan đáng kể với các đợt bùng phát lâm sàng của bệnh nhân IBD (Zundler và cộng sự, 2019). Các tế bào Trm trong ruột cũng cung cấp quan điểm về khả năng không đáp ứng của điều trị bằng Vedolizumab ở một số bệnh nhân IBD, ngăn chặn sự di chuyển của tế bào lympho trong ruột. Các tế bào Trm đa dạng cũng đã được tìm thấy trong não người, kể cả ở bệnh nhân MS. Điều thú vị là, việc nhiễm vi-rút trong giai đoạn đầu đời thúc đẩy quá trình tạo ra CCL{28}}sản sinh Trm trong não, điều này dẫn đến khả năng tự miễn dịch của não sau này trong mô hình EAE của chuột (Steinbach và cộng sự, 2019). Tất cả những quan sát này nêu bật tầm quan trọng của các tế bào Trm đặc hiệu tự kháng nguyên trong việc thúc đẩy các bệnh tự miễn dịch và tiềm năng nhắm mục tiêu vào các tế bào Trm để điều trị.

Liệu pháp nhắm mục tiêu tế bào T 

Nhấn mạnh tầm quan trọng của tế bào T trong việc điều trị các bệnh tự miễn và sự lựa chọn thuốc lâm sàng hạn chế, việc nhắm mục tiêu vào tế bào T đã thu hút được sự chú ý rộng rãi. Kháng thể kháng TNF đã đạt được thành công lớn trong các bệnh tự miễn. Với nhiều mục tiêu được xác định hơn, đặc biệt là các cytokine gây viêm, việc nhắm mục tiêu vào tế bào T đã đạt được thành công lớn và các phương pháp cải tiến cũng đã được nghiên cứu rộng rãi trong các thí nghiệm tiền lâm sàng.

Nhắm mục tiêu các tế bào Th17

Ngay sau khi phát hiện ra, tế bào Th17 đã được liên kết với một loạt các bệnh tự miễn và nhận được sự quan tâm lớn từ cả lĩnh vực nghiên cứu cơ bản và các công ty dược phẩm. Vai trò gây bệnh thiết yếu của tế bào Th17 cũng đã được xác nhận thêm bởi một nhóm lớn các nghiên cứu lâm sàng nhắm vào các thành phần chính trong các con đường liên quan đến Th17-, bao gồm IL-6, IL-23, IL{{ 5}}A, STAT3 và IL-17RA. Cho đến nay, chín kháng thể đơn dòng và một chất ức chế phân tử nhỏ nhắm vào con đường Th17 đã được FDA chấp thuận để điều trị các bệnh tự miễn khác nhau (Bảng 2). Chúng bao gồm 2 kháng thể nhắm mục tiêu IL-6 (Tocilizumab và Sarilumab), 4 kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu IL-23 (Ustekinumab, Tildrakizumab, Guselkumab và Risankizumab) và 3 kháng thể nhắm mục tiêu IL-17 hoặc IL{16 }}RA (Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab), cũng như Tofacitinib, một chất ức chế JAK1/3 có tác dụng ức chế kích hoạt STAT3. Mặc dù tất cả các loại thuốc này đều ngăn chặn phản ứng của tế bào Th17, nhưng chúng có tác dụng khác biệt giữa các hội chứng tự miễn dịch khác nhau, có thể do tác dụng đa hướng của chúng đối với hệ thống miễn dịch. Ví dụ: con đường IL{21}}→STAT3 cũng rất quan trọng trong việc điều chỉnh các phản ứng thể dịch và trung tâm mầm bệnh, đây có thể là một trong những lý do khiến các loại thuốc liên quan cho thấy hiệu quả tốt hơn trong việc điều trị các chứng viêm khớp có phản ứng thể dịch tăng cao, bao gồm RA và sJIA từ trung bình đến nặng (Hunter và Jones, 2015), trong khi những mục tiêu IL-23 hoặc IL-17 được phê duyệt chủ yếu để điều trị bệnh vẩy nến mảng từ trung bình đến nặng, bệnh nhân PsA và AS. Ustekinumab, nhắm vào cả IL{26}} và IL{27}}, đồng thời ức chế cả khả năng miễn dịch loại 1 và loại 17, đã được phê duyệt để điều trị bệnh Cohn (CD) và UC từ trung bình đến nặng do tác dụng có lợi của nó . Tuy nhiên, các kháng thể đơn dòng liên quan đến IL{30}}A, bao gồm Secukinumab và Ixekizumab, thậm chí có thể làm bệnh trở nên trầm trọng hơn ở bệnh nhân CD, có thể là do chức năng bảo vệ của nó trong việc duy trì các chức năng rào cản (Hueber và cộng sự, 2012). Brodalumab, một kháng thể đơn dòng chống lại IL-17RA, có thể làm tăng nguy cơ tự tử ở bệnh nhân, điều này không được quan sát thấy đối với các kháng thể đơn dòng IL-17A bao gồm Secukinumab và Ixekizumab, có thể vì IL-17RA cũng cần thiết để truyền tín hiệu từ các cytokine khác (Greig, 2016). Nhìn chung, do hiệu quả tuyệt vời của chúng trong việc điều trị các hội chứng tự miễn dịch so với các thuốc sinh học liên quan đến TNF truyền thống, đặc biệt là các bệnh liên quan đến bệnh vẩy nến, thị trường thuốc liên quan đến Th{39}}đang nhanh chóng mở rộng.

Các loại thuốc trên đều nhắm đến các con đường truyền tín hiệu cytokine quan trọng liên quan đến chức năng biệt hóa và tác động của tế bào Th17. Gần đây, ROR t, yếu tố phiên mã chính trong tế bào Th17, cũng nhận được sự quan tâm lớn từ các công ty dược phẩm. Năm 2011, ba nhóm đã độc lập chứng minh bằng chứng về khái niệm nhắm mục tiêu ROR t trong điều trị các bệnh tự miễn liên quan đến Th17-trong mô hình động vật. Kể từ đó, hơn 10 chất ức chế phân tử nhỏ ROR t đã bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I hoặc II để điều trị bệnh vẩy nến, bệnh khô mắt và MS. Người ta hy vọng rằng các chất ức chế ROR t này có thể cung cấp một liệu pháp thay thế hiệu quả nhưng tốn kém trong việc điều trị các bệnh tự miễn liên quan đến Th17-bằng thuốc sinh học. Những phát hiện này không chỉ xác nhận vai trò quan trọng của trục Th17/ IL{9}} trong các bệnh tự miễn ở người mà còn cho thấy sự phức tạp của những bệnh này và một số trong số chúng có thể liên quan đến nhiều trục viêm và các yếu tố nguy cơ, trong đó sự kết hợp giữa chiến lược điều trị có thể cần thiết và cần được nghiên cứu thêm trong tương lai.

Bảng 2 Tóm tắt các loại thuốc liên quan đến tế bào Th17 được FDA phê chuẩn

Table 2 Summary of FDA-approved drugs related to Th17 cells

Người khác

Nhắm mục tiêu di chuyển tế bào. Sau khi bắt đầu ở các cơ quan bạch huyết, tế bào T tái nhập vào hệ thống tuần hoàn và di chuyển đến các vị trí ngoại vi khác nhau phụ thuộc vào các thụ thể bề mặt được biểu hiện như integrins và gradient chemokine. Nhắm mục tiêu vào phân tử dẫn đường tế bào lympho 4 giúp cải thiện đáng kể bệnh viêm đại tràng tự phát và viêm đại tràng do chuyển tế bào T (Neurath, 2019). Những quan sát này dẫn đến sự phát triển của các loại thuốc nhắm mục tiêu buôn bán tế bào lympho trong điều trị IBD. Tuy nhiên, Natalizumab, nhắm mục tiêu 4, có tác dụng phụ nghiêm trọng tiềm tàng trong việc gây ra bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển, có thể là do các tích hợp 4 1 bị ảnh hưởng có tác dụng bảo vệ khỏi nhiễm trùng não (Van Assche và cộng sự, 2005). Sau đó, Vedolizumab nhắm mục tiêu vào 4 7, thụ thể đặc hiệu trong ruột, đã đạt được lợi ích lâm sàng to lớn và đã được FDA chấp thuận để điều trị cả UC và CD. Ngoài việc ức chế tế bào lympho di chuyển vào ruột, các chiến lược khác cũng cho thấy lợi ích lâm sàng, bao gồm kháng thể nhắm mục tiêu E 7 ngăn chặn sự lưu giữ của tế bào lympho trong ruột và chất chủ vận S1PR1 giúp cô lập tế bào T trong các cơ quan bạch huyết (Neurath, 2019). Trong khi đó, Natalizumab cũng đã được phê duyệt để điều trị MS kèm theo cảnh báo.

Nhắm mục tiêu các phân tử đồng kích thích. GWAS tiết lộ một số SNP liên quan đến các phân tử đồng kích thích như CD28, CTLA4, ICOS, CD40 và OX40L, rất quan trọng trong việc điều chỉnh phản ứng của tế bào T. Phân tử CTLA4-Ig Abatacept đã được phê duyệt để điều trị RA và cũng có hiệu quả trong điều trị viêm khớp vô căn ở trẻ vị thành niên (JIA) theo một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3. Các loại thuốc nhắm mục tiêu CD40-CD40L, OX{11}}OX40L và các loại khác cũng được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng tiền lâm sàng hoặc giai đoạn đầu. Thuốc chống BAFF Belimumab đã được phê duyệt để điều trị SLE và cũng cho thấy lợi ích trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 điều trị hội chứng Sjögren nguyên phát và RA, cũng như kháng thể kháng OX40 GBR830 trong việc cải thiện tình trạng viêm da dị ứng từ trung bình đến nặng (Edner và cộng sự, 2020). Sự kết hợp giữa các phân tử chống đồng kích thích và các chất ức chế miễn dịch khác đang được thử nghiệm. Liệu pháp tế bào Treg. Xem xét tầm quan trọng của tế bào Treg trong việc ức chế phản ứng viêm, các kết quả tiền lâm sàng đầy hứa hẹn đã được báo cáo về việc chuyển Treg nhận nuôi trong điều trị các bệnh tự miễn, chẳng hạn như MS, SLE, T1D và bệnh ghép so với vật chủ. Tế bào Treg đặc hiệu với kháng nguyên cho thấy hiệu quả điều trị tốt hơn so với Treg đa dòng. Sự kết hợp giữa chỉnh sửa gen dựa trên CRISPR với tế bào Treg có thể nâng cao chức năng của nó trong việc kiểm soát phản ứng miễn dịch (Ferreira và cộng sự, 2019).

Các bệnh truyền tín hiệu thụ thể TNF và bệnh tự viêm: NF-κB và hoại tử

Tín hiệu thụ thể yếu tố hoại tử khối u (TNF) là một con đường đa thành phần và được điều hòa phức tạp liên quan đến các quá trình tế bào khác nhau bao gồm tăng sinh tế bào, sống sót của tế bào, chết tế bào và viêm. Sự rối loạn điều hòa tín hiệu thụ thể TNF do đột biến gen có liên quan đến nhiều bệnh tự miễn ở người và động vật bao gồm IBD, bệnh vẩy nến và RA. Cho đến nay, hầu hết các biến thể gen được nghiên cứu ở hạ lưu thụ thể TNF trong các bệnh tự viêm này đều có liên quan đến rối loạn kích hoạt NF-κB như thiếu hụt OTULIN và khả năng đơn bội của A20. Tuy nhiên, những tiến bộ gần đây đã khám phá ra vai trò quan trọng của tín hiệu chết tế bào qua trung gian TNFR, đặc biệt là hoại tử trong các bệnh tự viêm này. Trong bài đánh giá này, chúng tôi sẽ thảo luận về vai trò quan trọng của hoại tử trong cơ chế bệnh sinh của các bệnh tự miễn do đột biến các gen liên quan đến con đường NF-κB bao gồm NEMO, LUBAC, OTULIN và A20. Ngoài ra, chúng tôi tóm tắt những tiến bộ gần đây về đột biến gen của các thành phần truyền tín hiệu hoại tử trong các bệnh tự viêm bao gồm cả bệnh tự viêm liên quan đến RIPK1- và các rối loạn viêm qua trung gian hoại tử khác. Cùng với nhau, tổng quan này mở rộng những hiểu biết sâu sắc về sự tương tác phức tạp giữa NF-κB và hoại tử ở hạ lưu tín hiệu thụ thể TNF trong các bệnh tự miễn và đưa ra các hướng đi trong tương lai về điều trị hoại tử nhắm mục tiêu trong điều chế các bệnh liên quan ở người.

Desert ginseng-Improve immunity (9)

cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch

Kiến thức hiện tại về tín hiệu thụ thể TNF

TNF-TNFR1 gây ra sự kích hoạt NF-κB để sống sót Yếu tố hoại tử khối u (TNF) là một cytokine gây viêm quan trọng có thể liên kết với thụ thể cùng nguồn gốc TNFR1 và TNFR2 để bắt đầu truyền tín hiệu viêm cũng như các con đường chết tế bào bao gồm apoptosis và hoại tử (Apostolaki et cộng sự, 2010). Sau khi thắt TNF, TNFR1 trải qua quá trình tinh chỉnh và nhanh chóng hình thành phức hợp tín hiệu đa thành phần có tên là phức hợp tín hiệu TNFR1 (TNFR1-SC) hoặc phức hợp I (Micheau và Tschopp, 2003). TNFR1 được gắn dây có thể tuyển dụng thêm các protein bộ điều hợp bao gồm protein kinase tương tác với thụ thể-1 (RIPK1) và TradD, từ đó liên kết với TRAF2 và TRAF5. Sau đó, các dây chằng E3 ubiquitin, cIAP1 và cIAP2, có thể được tuyển dụng vào TNF-RSC và tạo ra chuỗi ubiquitin liên kết K{21}}trên nhiều cơ quan quản lý khác nhau như chính RIPK1 và cIAP1. Sự kiện phổ biến hóa này có thể tuyển thêm phức hợp lắp ráp chuỗi ubiquitin tuyến tính (LUBAC) để tạo ra chuỗi ubiquitin tuyến tính (còn được gọi là liên kết Met{24}}) trên các thành phần khác nhau của phức hợp I bao gồm RIPK1 và NEMO. Các chuỗi ubiquitin được liên kết K63-và tuyến tính (Met{27}}liên kết) này làm trung gian cho việc tuyển dụng và kích hoạt TAK1-TAB1-TAB2 và IKK1-IKK{ {32}}Phức hợp IKK kinase bằng liên kết ubiquitin. TAK1 phosphoryl hóa và kích hoạt phức hợp IKK, dẫn đến quá trình phosphoryl hóa, sau đó phổ biến hóa và thoái hóa IκB qua trung gian proteasome và kích hoạt NF-κB. Ngoài ra, TAK1 cũng có thể phosphoryl hóa và kích hoạt tín hiệu MAPK, phối hợp với phản ứng viêm qua trung gian NF-κB để thúc đẩy sự sống của tế bào (Yuan và cộng sự, 2019) (Hình 3).

Tín hiệu tử vong qua trung gian TNF: apoptosis phụ thuộc RIPK1-, hoại tử và pyroptosis

Ngoài việc cảm ứng gen hỗ trợ sự sống sót, việc kích hoạt TNFR1 cũng có thể gây ra cái chết tế bào được lập trình bằng cách gây chết tế bào theo chương trình, hoại tử và truyền tín hiệu pyroptosis. Tương tự như các protein tiếp hợp và thụ thể chứa miền chết khác như Fas và FADD, TNFR1 chứa miền chết nội bào tương tác với RIPK1 và TRADD khi kích thích TNF, liên quan đến quá trình chết theo chương trình hoặc hoại tử do TNF gây ra (Yuan và cộng sự, 2019). Do đó, RIPK1 hoạt động như một bộ điều chỉnh thiết yếu tín hiệu của thụ thể TNF, kiểm soát sự cân bằng giữa sự sống của tế bào và sự chết của tế bào. RIPK1 bao gồm miền kinase đầu cuối N (KD), miền trung gian (ID) và Miền chết đầu cuối C (DD). Miền kinase rất quan trọng đối với quá trình tự phosphoryl hóa RIPK1 trên S166 và cảm ứng apoptosis và hoại tử phụ thuộc vào kích hoạt kinase bởi TNF . Miền trung gian của RIPK1 rất cần thiết cho tín hiệu NF-κB và MAPK hỗ trợ sinh tồn thông qua các sửa đổi phổ biến khác nhau. Miền trung gian cũng chứa mô típ tương tác đồng kiểu protein tương tác với thụ thể (RHIM) làm trung gian cho các tương tác với các protein chứa RHIM khác, chẳng hạn như RIPK3 để gây ra chứng hoại tử. Miền chết của RIPK1 có liên quan đến việc liên kết với các protein chuyển đổi họ miền chết khác như TNFR1, TRADD và FADD để được tuyển dụng vào TNF-RSC nhằm thúc đẩy các phức hợp sống sót hoặc chết tế bào nhằm gây ra apoptosis (Yuan và cộng sự, 2019).

Trong tình huống bình thường chỉ với kích thích TNF, tín hiệu chết tế bào bị ức chế do biểu hiện qua trung gian NF-κB và MAPK của các gen chống apoptotic như cIAP1 và c-FLIP. Vì c-FLIP có cấu trúc rất giống với Caspase-8 nhưng thiếu hoạt động enzyme, c-FLIP có thể dị hóa với Caspase-8 và ức chế sự kích hoạt hoàn toàn Caspase-8. Khi hoạt hóa NF-κB bị ức chế bởi chất ức chế tổng hợp protein cycloheximide (CHX), biểu hiện c-FLIP chống apoptotic bị chặn và Caspase-8 sau đó có thể hình thành các homodimer hoạt động và phức hợp chết tế bào II với TradD và FADD để kích hoạt quá trình apoptosis . Tuy nhiên, hoạt động của RIPK1 kinase không thể thiếu cho quá trình này vì sự ức chế RIPK1 kinase không có tác dụng đối với việc gây ra apoptosis (Wang và cộng sự, 2008). Mặt khác, sự gián đoạn trong quá trình hình thành TNF-RSC do thiếu cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1 hoặc NEMO/IKK, điều này ức chế trạng thái phổ biến và phosphoryl hóa của RIPK1, có thể thúc đẩy hoạt động của RIPK1 kinase hoạt động và sự hình thành phức hợp RIPK1-FADDCaspase-8 để kích hoạt quá trình apoptosis phụ thuộc RIPK1-(Delanghe và cộng sự, 2020; Peltzer và cộng sự, 2016). Tuy nhiên, khi quá trình apoptosis bị ngăn chặn do thiếu hụt hoặc ức chế Caspase-8, các tế bào vẫn nhạy cảm với sự chết tế bào độc lập với caspase do TNF gây ra. Thay vì apoptosis, cái chết tế bào độc lập với caspase này được gọi là hoại tử có thể gây ra vỡ màng tế bào và viêm. Trong quá trình cảm ứng hoại tử, RIPK1 được tự động phosphoryl hóa và kích hoạt để tạo thành hoại tử với RIPK3, điều này thúc đẩy hơn nữa quá trình oligome hóa MLKL bị phosphoryl hóa (He và cộng sự, 2009). Do đó, hoại tử được điều hòa chặt chẽ bởi hoạt động phân cắt và kinase phụ thuộc caspase của RIPK1 và RIPK3. Ngoài ra, sự hình thành phức hợp RIPK1/Caspsae-8/FADD gây ra hiện tượng chết tế bào qua trung gian apoptosis không gây viêm. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây phát hiện ra rằng việc kích hoạt RIPK1 và Caspase-8 bởi TNF bằng chất ức chế TAK1 hoặc IKK trong đại thực bào có thể gây ra cả apoptosis và pyroptosis, một dạng chết tế bào do tiêu hủy và viêm nhiễm khác do Caspase gây ra-8- sự phân cắt qua trung gian của GSDMD (Orning và cộng sự, 2018). Do đó, RIPK1 và Caspase-8 là các điểm kiểm tra quan trọng trong việc điều chỉnh quá trình apoptosis, hoại tử và pyroptosis do TNF gây ra (Hình 3).

Sửa đổi hậu dịch mã: điểm kiểm tra trong việc xác định số phận tế bào

Hiện tại, vẫn chưa rõ điều gì quyết định công tắc quyết định liệu RIPK1 được giữ ở phức hợp I để ngăn chặn sự chết của tế bào hay chuyển sang phức hợp II và hoại tử để thúc đẩy quá trình apoptosis và hoại tử. Lời giải thích tiềm năng cho điều này có thể là do sự biến đổi sau dịch mã của protein điểm kiểm tra RIPK1, đặc biệt là quá trình phổ biến hóa, phosphoryl hóa và phân cắt (Yuan và cộng sự, 2019). Có nhiều enzyme khử phổ biến và khử phổ biến liên quan đến việc điều hòa sự chết của tế bào và tín hiệu NF-κB ủng hộ sự sống sót (Peltzer và cộng sự, 2016). Các dây chằng ubiquitin E3 được nghiên cứu rộng rãi điều chỉnh tích cực hoạt hóa NF-κB và biểu hiện gen xuôi dòng là phức hợp cIAP1/2 và LUBAC (bao gồm HOIP, HOIL-1 và SHARPIN). Hơn nữa, các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng một chức năng quan trọng khác của các dây chằng E3 này là ngăn chặn hoạt động của RIPK1 kinase và gây chết tế bào. Sự thiếu hụt phức hợp cIAP1/cIAP2 hoặc LUBAC làm suy yếu quá trình phổ biến liên kết K63-được liên kết hoặc Met{17}}trên RIPK1 và thúc đẩy quá trình kích hoạt và chuyển đổi RIPK1 kinase từ phức hợp I sang phức hợp II sang gây ra apoptosis và hoại tử (Peltzer et al. , 2018; Zhang và cộng sự, 2019b). Ngoài ra, còn có một số enzyme khử phổ biến (DUB) hoạt động trong các con đường truyền tín hiệu của thụ thể TNF và điều chỉnh tiêu cực trạng thái phổ biến trong phức hợp I để điều chỉnh cả tín hiệu NF-κB và tế bào chết, quan trọng nhất là A20, CYLD, SPATA2 và OTULIN (Lork và cộng sự, 2017). A20 được điều chỉnh tăng để đáp ứng với kích thích TNF và có thể điều chỉnh tiêu cực sự biểu hiện gen phụ thuộc NF-κB bằng cách loại bỏ K63 ubiquitin trên một số chất nền như RIPK1 và NEMO. A20 cũng có chức năng quan trọng trong việc điều chỉnh hoạt động RIPK1 trong quá trình chết tế bào, vì sự thiếu hụt A20 có thể làm giảm sự phổ biến Met1 của RIPK1 để đáp ứng với TNF và thúc đẩy quá trình chết tế bào và hoại tử phụ thuộc RIPK1 kinase (Draper và cộng sự, 2015). Hơn nữa, một nghiên cứu gần đây cũng chỉ ra rằng việc mất ABIN1, cần thiết cho việc tuyển dụng A20, có thể làm giảm quá trình phosphoryl hóa A20 và tăng cường khả năng phổ biến K63 của RIPK1 để thúc đẩy hoạt hóa RIPK1 kinase và chết tế bào (Dziedzic và cộng sự, 2018). OTULIN là một protease đặc hiệu để thủy phân chuỗi ubiquitin Met1 và được cho là có tác dụng hạn chế hoạt hóa NF-κB qua trung gian LUBAC. Mất OTULIN cũng có thể kéo dài quá trình sản xuất cytokine gây viêm và gây viêm (Fiil và cộng sự, 2013). Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây cho thấy OTULIN không hoạt động có xúc tác giúp tăng cường đáng ngạc nhiên quá trình phổ biến LUBAC auto-Met1 mà ít ảnh hưởng đến hoạt hóa NF-κB và giống như sự thiếu hụt LUBAC để thúc đẩy tình trạng viêm và chết tế bào phụ thuộc RIPK1 kinase (Heger và cộng sự, 2018). Do đó, những nghiên cứu này cho thấy vai trò phức tạp và quan trọng của trạng thái phổ biến liên kết K63 và Met{58}}của phức hợp I trong việc quyết định công tắc kích hoạt kinase của RIPK1 để xác định số phận tế bào. Tuy nhiên, cơ chế cơ bản giúp tế bào phân biệt các trạng thái phổ biến khác nhau trong phức hợp I để xác định quyết định số phận tế bào trong tín hiệu thụ thể TNF vẫn chưa rõ ràng. Mô hình hiện tại đã được chứng minh rõ ràng rằng các protein liên kết ubiquitin như TAB2/3 và NEMO là các cảm biến chính để truyền tín hiệu từ các sự kiện phổ biến khác nhau trong phức hợp I vì chuỗi ubiquitin K63 và Met1 có ái lực cao với liên kết TAB2/TAB3 và NEMO với kích hoạt hoàn toàn tổ hợp TAK{66}}TAB{67}}TAB3 và IKK / IKK /NEMO cũng như tín hiệu NF-κB và MAPK xuôi dòng (Yuan và cộng sự, 2019). Ngoài ra, các nghiên cứu gần đây đã tiết lộ nhiều kinase bao gồm TAK1, IKK /IKK, TBK1 và MK2 có thể phosphoryl hóa RIPK1 trực tiếp hoặc gián tiếp, ức chế hơn nữa hoạt động của RIPK1 kinase và quá trình chết theo chương trình và hoại tử phụ thuộc RIPK1- (Delanghe và cộng sự, 2020) . Do đó, quy định qua trung gian kinase có thể phục vụ cho các sửa đổi phổ biến khác nhau để quyết định quá trình chuyển đổi phức hợp tín hiệu và xác định số phận tế bào. Sự điều hòa quá trình chuyển đổi phức hợp TNFR1 I sang phức hợp II đã được nghiên cứu rộng rãi, tuy nhiên, mức độ phức tạp II trong quá trình apoptosis chuyển sang hoại tử do hoại tử qua trung gian ức chế Caspase{80}} vẫn chưa rõ ràng lắm. Caspase-8, được kích hoạt trong quá trình apoptosis, đã được chứng minh là có khả năng phân tách nhiều protein điểm kiểm tra trong NF-κB và truyền tín hiệu hoại tử như cFLIP, HOIP, RIPK1, RIPK3 và CYLD (Newton, 2020). Vì RIPK1 và RIPK3 rất quan trọng đối với sự hình thành hoại tử nên sự phân cắt qua trung gian Caspase{89}}của RIPK1 và RIPK3 có thể là nguyên nhân chính điều hòa tình trạng hoại tử. Caspase-8 tách RIPK1 ở D325 và D325A RIPK1 không hoạt động phân cắt cho thấy khả năng gây chết phôi sớm và gây ra cả hiện tượng apoptosis và hoại tử tăng cường (Lalaoui và cộng sự, 2020; Newton và cộng sự, 2019a; Tao và cộng sự, 2020; Zhang và cộng sự, 2019c). Các nghiên cứu in vitro cũng cho thấy RIPK3 có thể bị Caspase{104}} phân cắt ở D328 để ức chế hoại tử (Feng và cộng sự, 2007). Vì RIPK3 cũng có chức năng gây ra hiện tượng apoptosis và hồng cầu, nên kết quả chức năng của sự phân tách phụ thuộc D của RIPK3 vẫn cần được nghiên cứu thêm.

Figure 3 Overview of gene activation and cell death in TNF receptor signaling. A, Under TNFα stimulation, RIPK1 and other signaling molecules including TRADD, TRAF2/5, E3 ligase cIAP1/2 and linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC, composed of HOIL-1, HOIP, and SHARPIN) could be rapidly recruited to form TNFR1 signaling complex (TNF-RSC, also called complex I). The E3 ubiquitin ligases cIAP1/cIAP2 and linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC) could generate K63-linked or Met1-linked ubiquitin chains on various regulators such as RIPK1 and NEMO. These K63-linked and linear Met1-linked ubiquitin chains could mediate the recruitment and activation of the TAK1-TAB1-TAB2 and IKK1-IKK2-IKKγ kinase complexes by ubiquitin binding, which subsequently activates downstream pro-survival MAPK and NF-κB signaling. B, When the formation of TNF-RSC is disrupted (cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1, or NEMO/IKK deficiency) or NF-κB activation is blocked, RIPK1 and/or TRADD could transit from TNF-RSC to form complex II with FADD and Caspase-8 in the cytoplasm, which consequently triggers apoptosis. However, when apoptosis is inhibited by inactivation of Caspase-8, RIPK1 in the cytosolic complex II could also promote RIPK1-RIPK3-MLKL necrosome formation in a kinase-dependent way to trigger necroptosis activation. C, During Yersinia infection, TLR and TNF signaling will lead to activation of NF-κB and transcription of proinflammatory genes in macrophages. Secretion of the Yersinia effector protein YopJ leads to inhibition of TAK1 and IKK and triggers the activation of RIPK1-dependent caspase-8 activation and apoptosis. Simultaneously, Caspase-8 also cleaves GSDMD leading to the formation of GSDMD pores and NLRP3 inflammasome activation, further inducing pyroptosis.

Hình 3 Tổng quan về hoạt hóa gen và chết tế bào trong tín hiệu thụ thể TNF. A, Dưới sự kích thích của TNF, RIPK1 và các phân tử tín hiệu khác bao gồm TRADD, TRAF2/5, E3 ligase cIAP1/2 và phức hợp lắp ráp chuỗi ubiquitin tuyến tính (LUBAC, bao gồm HOIL-1, HOIP và SHARPIN) có thể nhanh chóng được tuyển dụng hình thành phức hợp tín hiệu TNFR1 (TNF-RSC, còn gọi là phức hợp I). Các dây chằng E3 ubiquitin cIAP1/cIAP2 và phức hợp lắp ráp chuỗi ubiquitin tuyến tính (LUBAC) có thể tạo ra chuỗi ubiquitin được liên kết K63-hoặc liên kết Met1-trên nhiều bộ điều chỉnh khác nhau như RIPK1 và NEMO. Các chuỗi ubiquitin được liên kết tuyến tính và liên kết K63-Met{17}}này có thể làm trung gian cho việc tuyển dụng và kích hoạt TAK1-TAB1-TAB2 và IKK1-IKK{{ 22}}Phức hợp IKK kinase bằng liên kết ubiquitin, sau đó kích hoạt tín hiệu MAPK và NF-κB hỗ trợ sinh tồn ở hạ lưu. B, Khi quá trình hình thành TNF-RSC bị gián đoạn (thiếu cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1 hoặc NEMO/IKK) hoặc kích hoạt NF-κB bị chặn, RIPK1 và/hoặc TRADD có thể chuyển từ TNF-RSC sang tạo thành phức hợp II với FADD và Caspase-8 trong tế bào chất, do đó gây ra apoptosis. Tuy nhiên, khi quá trình apoptosis bị ức chế do bất hoạt Caspase-8, RIPK1 trong phức hợp tế bào II cũng có thể thúc đẩy sự hình thành hoại tử RIPK1-RIPK3-MLKL theo cách phụ thuộc kinase để kích hoạt quá trình kích hoạt hoại tử . C, Trong quá trình nhiễm Yersinia, tín hiệu TLR và TNF sẽ dẫn đến kích hoạt NF-κB và phiên mã các gen tiền viêm trong đại thực bào. Sự tiết ra protein tác động Yersinia YopJ dẫn đến ức chế TAK1 và IKK, đồng thời kích hoạt quá trình kích hoạt RIPK1-caspase phụ thuộc-8 và quá trình chết theo chương trình. Đồng thời, Caspase-8 cũng phân cắt GSDMD dẫn đến hình thành lỗ chân lông GSDMD và kích hoạt hồng cầu NLRP3, tiếp tục gây ra bệnh pyroptosis.

Đột biến gen ở thành phần tín hiệu thụ thể TNF gây ra bệnh tự viêm

Các bệnh di truyền ở người do đột biến các thành phần tín hiệu thụ thể TNF được tóm tắt trong Bảng 3.

Đột biến gen liên quan đến NF-κB và bệnh tự viêm: tương tác với bệnh hoại tử Tầm quan trọng của tín hiệu NF-κB do TNF gây ra trong các bệnh tự viêm đã được nghiên cứu rộng rãi ở cả bệnh nhân người và mô hình chuột. Các đột biến của TNF, TNFRSF1A (thành viên siêu họ TNFR 1A), A20 và OTULIN gây ra sự tiết TNF cấu thành để tăng cường kích hoạt NF-κB, có liên quan đến các bệnh viêm tự động khác nhau ở người như hen suyễn, viêm gan nhiễm mỡ và viêm khớp dạng thấp (Rezaei). , 2006; Valenti và cộng sự, 2002). Hơn nữa, những tiến bộ gần đây đã củng cố sự hiểu biết của chúng ta về quy định giữa NF-κB và quá trình hoại tử tiền viêm. Trong phần này, chúng ta sẽ thảo luận về tác động của đột biến gen của các gen liên quan đến NF-κB bao gồm NEMO, LUBAC, OTULIN và A20 đối với bệnh hoại tử trong cơ chế bệnh sinh của các bệnh tự viêm. (i) Các bệnh liên quan đến NEMO. Các đột biến của NEMO/IKBKG nằm trên nhiễm sắc thể X có liên quan đến một số bệnh di truyền liên kết với X khác biệt bao gồm chứng loạn sản ngoại bì lặn liên kết với X và suy giảm miễn dịch (EDA-ID) và rối loạn sắc tố không tự chủ (IP). Bệnh nhân mắc EDA-ID cho thấy sự phát triển bất thường của các mô ngoài da cùng với tình trạng suy giảm miễn dịch, nồng độ kháng thể thấp và rối loạn chức năng tế bào NK, chủ yếu là do mất protein NEMO và gián đoạn hoạt hóa NF-κB (Mancini et al., 2008). Tuy nhiên, khoảng 20% ​​số người mắc EDAID có các rối loạn liên quan đến tình trạng viêm bất thường bao gồm IBD và SLE (Hanson và cộng sự, 2008). Hơn nữa, chứng mất kiểm soát sắc tố (IP), bệnh thiếu NEMO được xác định đầu tiên, được đặc trưng bởi tình trạng viêm da nghiêm trọng bao gồm phát ban viêm và tăng sinh tế bào keratinocytes trong lớp biểu bì (Smahi et al., 2000). Những kiểu hình viêm được quan sát thấy do thiếu NEMO ở bệnh nhân ở người khó có thể xảy ra do hoạt hóa NF-κB gây viêm.

Điều quan trọng là nhiều nghiên cứu di truyền trên chuột đã cho chúng ta những hiểu biết mới về hội chứng tự viêm do thiếu NEMO. Chuột thiếu NEMO gây chết phôi ở con đực và tổn thương viêm da ở con cái dị hợp tử (Makris và cộng sự, 2000). Sự thiếu hụt NEMO trong biểu mô da gây ra tình trạng viêm da nghiêm trọng, apoptosis và hoại tử qua trung gian TNF, có thể bị trì hoãn do sự đồng xóa của TNFR1 (Nenci và cộng sự, 2006). Ngoài ra, những con chuột bị thiếu NEMO đặc hiệu biểu mô ruột cho thấy tế bào Paneth bị chết nghiêm trọng và phát triển viêm đại tràng tự phát, tình trạng này được ngăn chặn khi quá trình sản xuất TNF bị ngăn chặn. Điều quan trọng là bệnh viêm đại tràng có thể bị chặn do sự ức chế di truyền hoặc dược lý của RIPK1 kinase, cho thấy vai trò thiết yếu của bệnh hoại tử qua trung gian RIPK1- trong các bệnh tự viêm do thiếu NEMO (Vlantis và cộng sự, 2016). Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh thêm rằng phức hợp IKK qua trung gian NEMO có thể phosphoryl hóa RIPK1 tại Ser25 và ức chế hoạt động của RIPK1 kinase cũng như quá trình hoại tử để điều chỉnh tình trạng viêm và nhiễm trùng do vi khuẩn ở chuột (Dondelinger và cộng sự, 2019). Những nghiên cứu này cho thấy đột biến NEMO ở bệnh nhân người cũng có khả năng liên quan đến tín hiệu hoại tử phụ thuộc RIPK{14}}để kích hoạt tình trạng viêm bất thường. (ii) Đơn bội A20. A20, một enzyme chỉnh sửa ubiquitin được mã hóa bởi gen protein 3 (TNFAIP3) do TNF gây ra, là một chất điều hòa chống viêm thiết yếu của hoạt hóa NF-κB liên quan đến cả tín hiệu thụ thể giống Toll (TLR) và thụ thể TNF (TNFR). Đa hình gen TNFAIP3 có liên quan đến nhiều bệnh tự miễn bao gồm SLE, RA, bệnh vẩy nến, tiểu đường tuýp 1, bệnh động mạch vành, bệnh viêm ruột và hen suyễn (Zhou và cộng sự, 2016a). Ngoài tác dụng ức chế kích hoạt NF-κB tiền viêm, A20 còn có vai trò quan trọng trong việc hạn chế hoạt động RIPK1 trong quá trình truyền tín hiệu apoptosis và hoại tử thông qua điều chỉnh K63-, K48- và Met1- phổ biến hóa được liên kết (Draper và cộng sự, 2015; Dziedzic và cộng sự, 2018). Những nghiên cứu này cho thấy thêm vai trò tiềm tàng của tình trạng viêm qua trung gian hoại tử trong cơ chế bệnh sinh do khả năng đơn bội A20. Tầm quan trọng của A20 trong các bệnh tự viêm đã được chứng minh rõ hơn ở những con chuột bị thiếu A{39}}với nhiều kiểu hình tế bào cụ thể. Việc loại bỏ A20 đặc hiệu tế bào trong tế bào sừng dẫn đến các triệu chứng tự viêm bao gồm viêm đa khớp và viêm ruột, giống như các bệnh tự miễn ở người (Lippens và cộng sự, 2011). Hầu hết các nghiên cứu đều cho rằng khả năng tự miễn dịch của khả năng đơn bội A20 là do mất khả năng ức chế tín hiệu NF-κB. Tuy nhiên, những nghiên cứu di truyền ở chuột này cung cấp bằng chứng trực tiếp cho thấy bệnh hoại tử phụ thuộc RIPK1 kinase đóng vai trò chủ đạo trong cơ chế bệnh sinh vì sự ức chế RIPK3 hoặc RIPK1 có thể giải quyết tình trạng viêm toàn thân ở chuột thiếu A{50}}(Onizawa và cộng sự, 2015). ). Gần đây hơn, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra một đột biến ở miền liên kết ubiquitin A20 ZnF7 gây ra bệnh viêm khớp tự phát bằng cách kích hoạt hoại tử phụ thuộc RIPK{55}}, cho thấy chức năng điều hòa ubiquitin của A20 rất quan trọng trong việc hạn chế tình trạng viêm và chết tế bào (Polykratis et cộng sự, 2019). Do đó, các nghiên cứu sâu hơn cần nghiên cứu chức năng của giàn giáo, khử phổ biến và K{59}} của A20 trong bệnh hoại tử, viêm và các bệnh liên quan ở người. (iii) Thiếu LUBAC (HOIP/HOIL/SHARPIN). Phức hợp LUBAC, bao gồm HOIP, HOIL-1 và SHARPIN, là phức hợp ligase E3 duy nhất có thể tạo ra sự phổ biến liên kết Met1-trên một số cơ chất để điều chỉnh tín hiệu miễn dịch (Peltzer và cộng sự, 2016) . Bệnh nhân có khiếm khuyết trong các thành phần LUBAC sẽ bị suy giảm miễn dịch và mắc các bệnh tự miễn, đặc trưng bởi nhiễm trùng tái phát, bệnh amylopectinosis cơ và sốt định kỳ. Các đột biến mất chức năng của HOIP và HOIL-1 dẫn đến biểu hiện protein bị cắt ngắn và làm mất ổn định các thành phần LUBAC khác, từ đó làm suy yếu thêm khả năng kích hoạt NF-κB ở hạ lưu và tình trạng suy giảm miễn dịch (Boisson và cộng sự, 2015; Boisson và cộng sự, 2012). Tuy nhiên, LUBAC cũng có thể tạo ra chuỗi Met{71}} ubiquitin trên RIPK1 và ngăn chặn sự chết tế bào qua trung gian RIPK1 kinase (Peltzer và cộng sự, 2018), điều này có thể giải thích cho kiểu hình tự viêm ở những bệnh nhân có những đột biến này. Chức năng quan trọng của LUBAC trong các bệnh tự miễn dịch được nghiên cứu kỹ lưỡng bằng cách sử dụng mô hình chuột bị thiếu hụt di truyền. Chuột thiếu HOIP- và HOIL-1 dẫn đến hiện tượng chết phôi sớm và biểu hiện tình trạng viêm và chết tế bào nghiêm trọng liên quan đến TNFR. Tuy nhiên, sự thiếu hụt TNFR1 hoặc TNF không thể giải cứu hoàn toàn mà chỉ trì hoãn nó, trong khi sự thiếu hụt Caspase{81}} và MLKL-double có thể ngăn chặn hoàn toàn hiện tượng chết phôi (Peltzer và cộng sự, 2018; Peltzer và cộng sự, 2014). Những kết quả này cho thấy vai trò quan trọng của LUBAC trong việc ngăn ngừa sự chết tế bào và tình trạng viêm nhiễm để tạo điều kiện cho quá trình tạo phôi. Ngoài ra, chuột thiếu SHARPIN, còn được gọi là chuột viêm da tăng sinh mãn tính (cpdm), bị viêm da tự động nghiêm trọng giống như viêm da dị ứng và bệnh vẩy nến ở người (Seymour và cộng sự, 2007). Tình trạng viêm da ở chuột cpdm có thể bị ngăn chặn do thiếu hụt TNF hoặc ngừng hoạt động của RIPK1 kinase (Berger và cộng sự, 2014), điều này cho thấy thêm vai trò quan trọng của hoạt động RIPK1 kinase và hoại tử trong sinh bệnh học do thiếu LUBAC. (iv) Giảm thính giác/hội chứng tự viêm liên quan đến OTULIN. OTULIN (còn gọi là gumby) là enzyme khử phổ biến duy nhất được biết đến, điều chỉnh các tín hiệu viêm TNFR thông qua quá trình thủy phân các chuỗi Ubiquitin liên kết Met1- được hình thành trên các mục tiêu phức tạp LUBAC, chẳng hạn như NEMO, RIPK1, TNFR1 (Damgaard và cộng sự, 2016 ). Bệnh nhân bị đột biến mất chức năng di truyền ở OTULIN sẽ phát triển bệnh tự viêm nghiêm trọng, được gọi là OTULIPENIA hoặc hội chứng tự viêm liên quan đến OTULIN (ORAS). Các triệu chứng viêm toàn thân khởi phát sớm do thiếu OTULIN bao gồm sưng khớp, sốt kéo dài, tiêu chảy, tăng bạch cầu trung tính vô trùng và loạn dưỡng mỡ (Damgaard và cộng sự, 2016; Chu và cộng sự, 2016b). Không giống như những bệnh nhân bị thiếu hụt LUBAC, những bệnh nhân bị đột biến thiếu OTULIN không bị suy giảm miễn dịch rõ ràng do NF-κB được kích hoạt quá mức. Tuy nhiên, chuột C129A thiếu OTULIN hoặc không có xúc tác cho thấy hiện tượng chết phôi sớm do tình trạng viêm và chết tế bào phụ thuộc RIPK{107}}nghiêm trọng, có thể bị trì hoãn do tắc nghẽn TNF, ức chế kinase RIPK1 hoặc thiếu RIPK3 (Damgaard và cộng sự, 2016; Heger và cộng sự, 2018). Điều quan trọng là sự thiếu hụt OTULIN hoặc bất hoạt xúc tác cũng dẫn đến giảm hoạt động LUBAC, hoạt động này cũng bị điều chỉnh tiêu cực bởi quá trình phổ biến tự Met1. Những kết quả này cho thấy mức độ nhạy cảm nghiêm trọng của quá trình chết tế bào phụ thuộc RIPK{114}}trong quá trình tạo phôi của chuột thiếu OTULIN hoặc chuột không hoạt động xúc tác có thể là do mất hoạt động LUBAC. Tóm lại, các nghiên cứu di truyền từ bệnh nhân người và mô hình chuột cho thấy sự thiếu hụt OTULIN dẫn đến tăng phổ biến Met1 và thúc đẩy hoạt hóa NF-κB tiền viêm và hoại tử để gây ra các bệnh tự miễn dịch.

Bảng 3 Tóm tắt các đột biến gen trong các bệnh truyền tín hiệu thụ thể TNF và bệnh tự viêm

Table 3 Summary of genetic mutations in TNF receptor signaling and autoinflammatory diseases


Tự viêm liên quan đến hoại tử

Sự chết tế bào tiền viêm mãn tính do TNF gây ra, đặc biệt là hoại tử gần đây đã được chứng minh là đóng một vai trò thiết yếu trong các bệnh tự miễn dịch như bệnh thoái hóa thần kinh, bệnh vẩy nến và bệnh viêm ruột. Sự chết tế bào hoại tử do TNF gây ra có thể giải phóng các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs), thúc đẩy các phản ứng viêm bệnh lý. Vì vậy, trong phần này chúng ta sẽ thảo luận về đột biến gen của các thành phần truyền tín hiệu hoại tử trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tự viêm. (i) bệnh viêm qua trung gian RIPK1-. Protein kinase tương tác với thụ thể-1 (RIPK1) là chất điều chỉnh chính về tín hiệu thụ thể TNF và xác định số phận tế bào. Là một protein giàn giáo, RIPK1 có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự hình thành phức hợp TNFR I và thúc đẩy hoạt hóa NF-κB tiền viêm để tồn tại. Ngoài ra, RIPK1 còn có hoạt tính protein kinase để thúc đẩy sự hình thành phức hợp II và hoại tử nhằm kích hoạt quá trình apoptosis và hoại tử (Yuan và cộng sự, 2019). Những bệnh nhân bị đột biến mất chức năng di truyền ở RIPK1 sẽ phát triển các bệnh suy giảm miễn dịch và tự miễn dịch, đặc trưng bởi tình trạng viêm ruột với mức độ khởi phát và mức độ nghiêm trọng khác nhau cũng như viêm đa khớp (Cuchet-Lourenço và cộng sự, 2018; Li và cộng sự, 2019a). Không giống như những con chuột thiếu RIPK{17}}chết ngay sau khi sinh, những bệnh nhân có đột biến thiếu RIPK1-có thể tồn tại trong một thời gian dài sau khi sinh, cho thấy RIPK1 không cần thiết cho sự sống còn ở người (Dillon và cộng sự, 2014; Rickard và cộng sự, 2014). Sự mất RIPK1 trong nguyên bào sợi da ở bệnh nhân người làm suy yếu quá trình kích hoạt con đường NF-κB nhưng làm tăng sự kích hoạt hoại tử qua trung gian RIPK3 và MLKL (Cuchet-Lourenço và cộng sự, 2018; Li và cộng sự, 2019a). Quá trình chuyển đổi chức năng của RIPK1 trong tín hiệu TNFR1 đã được báo cáo là được kiểm soát chặt chẽ bằng các sửa đổi sau dịch mã, quan trọng nhất là bằng quá trình phosphoryl hóa, phổ biến hóa và phân tách qua trung gian Caspase -8- (Yuan và cộng sự, 2019). Caspase-8 tách RIPK1 của người và chuột sau các dư lượng D324 và D325 tương ứng, điều này có thể làm bất hoạt RIPK1 và ức chế hoại tử qua trung gian RIPK1-. Điều quan trọng là các nghiên cứu gần đây đã tiết lộ rằng những bệnh nhân ở người có đột biến tăng chức năng D234N/Y sẽ phát triển bệnh tự miễn nhiễm sắc thể thường đặc trưng bởi sốt tái phát và bệnh hạch bạch huyết. Những con chuột có đột biến đột biến D325A cho thấy hiện tượng chết phôi sớm và tình trạng viêm nặng, có thể được giải quyết bằng cách làm bất hoạt cả hoại tử và apoptosis do thiếu hụt gấp đôi RIPK3 và FADD, hoặc MLKL và FADD (Lalaoui và cộng sự, 2020; Newton và cộng sự. , 2019a; Tao và cộng sự, 2020; Zhang và cộng sự, 2019c). Nhiều nghiên cứu di truyền ở chuột đã tiết lộ thêm tầm quan trọng của RIPK1 trong tín hiệu hoại tử để điều chỉnh các bệnh tự viêm. Sự thiếu hụt RIPK1 hoặc mất RIPK1 đặc hiệu tế bào dẫn đến tình trạng viêm toàn thân và tạo máu khẩn cấp do tăng cường kích hoạt hoại tử (O'Donnell và cộng sự, 2018; Rickard và cộng sự, 2014). Ngoài ra, sự phổ biến của RIPK1 cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh hoạt động của giàn giáo và kinase của nó trong tín hiệu TNFR1. Chúng tôi và các nhóm khác tạo ra chuột gõ cửa K376R và tiết lộ rằng sự phổ biến liên kết K{57}}của RIPK1 trên K376 là rất quan trọng để thúc đẩy hoạt hóa NF-κB và hạn chế sự chết tế bào phụ thuộc RIPK1 kinase trong quá trình tạo phôi và viêm (Tang et al. , 2019; Zhang và cộng sự, 2019d). Ngoài ra, gần đây chúng tôi đã phát hiện thấy dư lượng K612 là vị trí chiếm ưu thế cho quá trình phổ biến tuyến tính qua trung gian LUBAC n của RIPK1. Bằng cách tạo ra chuột gõ cửa K612R, chúng tôi nhận thấy rằng việc phổ biến Met1 của RIPK1 trên K612 là điều cần thiết để ngăn ngừa sự chết tế bào nhằm hạn chế tình trạng viêm toàn thân (Tu và cộng sự, 2021). Khả năng của RIPK1 để tạo điều kiện thuận lợi cho việc kích hoạt hoại tử cần mô-đun tương tác đồng hình protein tương tác với thụ thể (RHIM) - tương tác qua trung gian giữa RIPK1, RIPK3 và ZBP1. Bằng cách tạo ra những con chuột mang đột biến theo mô típ RHIM của RIPK1, một số nhóm đã phát hiện thấy chuột đột biến RIPK1 RHIM có biểu hiện tử vong sau sinh và tình trạng viêm nghiêm trọng do kích hoạt hoại tử tăng cường (Lin và cộng sự, 2016; Newton và cộng sự, 2016). Hơn nữa, các nghiên cứu gần đây đã báo cáo quá trình phosphoryl hóa RIPK1 trên Ser25/321/335 qua trung gian TAK1, p38/MK2, TBK1/IKKε và IKK / cung cấp một phanh sinh lý để ngăn chặn sự chết tế bào phụ thuộc RIPK1 kinase do TNF gây ra trong quá trình tạo phôi, nhiễm trùng và viêm thần kinh (Delanghe và cộng sự, 2020). Do đó, các nghiên cứu về các đột biến sửa đổi sau dịch mã của RIPK1 có thể cung cấp thêm cái nhìn sâu sắc về mặt cơ học về các bệnh viêm nhiễm liên quan đến đa hình liên quan ở người. (ii) Các bệnh viêm khác liên quan đến đột biến hoại tử. Caspase-8, được kích hoạt trong quá trình apoptosis, đã được chứng minh là có khả năng phân tách các protein điểm kiểm tra trong các thể hoại tử bao gồm RIPK1 và RIPK3 để ngăn chặn quá trình kích hoạt hoại tử (Yuan và cộng sự, 2019). Những bệnh nhân có đột biến gen mất chức năng di truyền của Caspase{104}} có biểu hiện bệnh giống ALPS với bệnh hạch bạch huyết và lách to. Ngoài ra, những bệnh nhân này còn bị suy giảm miễn dịch, đặc trưng bởi nhiễm virus xoang phổi và herpes simplex tái phát, nguyên nhân là do hoạt hóa tế bào lympho T và B bị suy giảm do kháng nguyên gây ra (Chun và cộng sự, 2002; Niemela và cộng sự, 2015). Tuy nhiên, không giống như hiện tượng phôi chết sớm ở những con chuột bị thiếu Caspase{109}}, những bệnh nhân bị mất chức năng Caspase-8 có thể sống sót sau khi sinh trong một thời gian dài, điều này có lẽ là do chức năng dư thừa của Caspase{{113 }} ở người (Kaiser và cộng sự, 2011; Varfolomeev và cộng sự, 1998). Ngoài ra, Caspase{116}} gần đây cũng đã được chứng minh là có khả năng phân tách GSDMD trong quá trình kích hoạt apoptotic và tiếp tục kích hoạt pyroptosis để thúc đẩy khả năng bảo vệ của vật chủ chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn (Orning và cộng sự, 2018). Nhiều nghiên cứu gần đây hơn cũng cho thấy chuột đột biến C326A/S không hoạt động xúc tác Caspase{118}} cho thấy hiện tượng chết phôi sớm và tình trạng viêm nghiêm trọng do tăng cường quá trình chết theo chương trình, hoại tử và pyroptosis (Fritsch và cộng sự, 2019; Newton và cộng sự, 2019b) , cho thấy vai trò thiết yếu của Caspase{122}} trong việc điều chỉnh quá trình tự viêm qua trung gian chết tế bào. Nghiên cứu của GWAS đã tìm thấy hai biến thể CASP8, p.K148R và p.I298V là các alen nguy cơ gây bệnh Alzheimer (Rehker và cộng sự, 2017). Tuy nhiên, đột biến K148R của Caspase{128}} ảnh hưởng đến hoạt động của nó như thế nào trong quá trình apoptosis và hoại tử vẫn cần được nghiên cứu thêm về di truyền. RIPK3 là một kinase quan trọng khác kích hoạt MLKL ở hạ lưu và cảm ứng hoại tử. Những con chuột thiếu RIPK3 vẫn sống sót và không có dấu hiệu tự viêm, đồng thời không có báo cáo nào về đột biến RIPK3 ở người liên quan đến các bệnh tự viêm. Tuy nhiên, một nghiên cứu tạo ra chuột đột biến D161N chết RIPK3 kinase đã phát hiện ra rằng những con chuột này có biểu hiện apoptosis tự phát, viêm và chết phôi sớm (Newton và cộng sự, 2014). Ngoài ra, MLKL, một thành phần thiết yếu khác của bệnh hoại tử, gần đây đã được chứng minh là có liên quan đến bệnh tự viêm ở chuột và nghiên cứu ở người. Một chủng chuột có đột biến D139V ở MLKL, nằm trong 'nẹp' hai chuỗi xoắn, phát triển tình trạng viêm gây chết người sau khi sinh, đặc trưng bởi hoại tử và thâm nhiễm viêm ở tuyến nước bọt và màng ngoài tim. Những quan sát này trên mô hình chuột cung cấp cái nhìn sâu sắc quan trọng về vai trò tự động viêm tiềm tàng của ba dạng đa hình MLKL phổ biến ở người liền kề với vùng giằng của MLKL (Hildebrand và cộng sự, 2020).

Nhận xét kết luận và triển vọng trong tương lai

Sự hiểu biết của chúng tôi về tín hiệu TNFR, bao gồm tín hiệu NF-κB ủng hộ sự sống sót và tín hiệu apoptosis và hoại tử ủng hộ cái chết, đã được cải thiện rất nhiều trong thập kỷ qua. Việc duy trì đáp ứng miễn dịch qua trung gian thụ thể TNF tối ưu và hiệu quả là rất quan trọng để cân bằng nội môi miễn dịch bình thường và ngăn ngừa tình trạng suy giảm miễn dịch hoặc các bệnh tự viêm. Mặc dù việc phong tỏa TNF hoặc IKK nhắm đến mục tiêu tăng cường hoạt động của NF-κB đã được sử dụng để điều trị một số bệnh ở người, nhưng nó vẫn có một số tác dụng phụ do độc tính tế bào qua trung gian RIPK1-được tăng cường hơn nữa. Nhiều nghiên cứu di truyền ở chuột đã tiết lộ vai trò quan trọng của sự chết tế bào, đặc biệt là tình trạng viêm qua trung gian hoại tử trong cơ chế bệnh sinh của các bệnh tự viêm. Vì vậy, cần có những nghiên cứu sâu hơn để khám phá và phân tích vai trò phức tạp của NF-κB và tín hiệu chết tế bào trong quá trình sinh bệnh viêm nhiễm do những đột biến gen này gây ra. Đáng chú ý, đột biến các thành phần tín hiệu TNF như NEMO và LUBAC ngăn chặn sự kích hoạt NF-κB và dẫn đến suy giảm miễn dịch, nhưng mặt khác nó cũng có thể gây chết tế bào nghiêm trọng qua trung gian TNF và gây ra bệnh tự miễn dịch. Tuy nhiên, những đặc điểm hai mặt này thể hiện chính xác sự phức tạp và sang trọng của hệ thống miễn dịch của chúng ta, vì chức năng của những gen này trong hệ thống miễn dịch có tính đặc hiệu cao đối với loại tế bào. Các tế bào miễn dịch bẩm sinh như đại thực bào và tế bào đuôi gai luôn gặp mầm bệnh có độ nhạy cao hơn với sự chết tế bào qua trung gian TNF và có xu hướng tự miễn dịch. Tuy nhiên, các tế bào miễn dịch thích ứng như tế bào T nhạy cảm hơn với sự chết tế bào qua trung gian Fas trong quá trình phát triển và kích hoạt. Do đó, sự thiếu hụt gen trong các tế bào này chủ yếu ngăn chặn sự kích hoạt NF-κB do kháng nguyên gây ra và gây ra tình trạng suy giảm miễn dịch. Vì sự thiếu hụt các gen này gây ra phản ứng tự miễn dịch nghiêm trọng và phản ứng miễn dịch bẩm sinh gây ra thiệt hại lớn cho vật chủ, nên tình trạng suy giảm miễn dịch đồng thời có thể tạo ra phản hồi tiêu cực để làm giảm phản ứng viêm. Vì vậy, các nghiên cứu tiếp theo cần khám phá chức năng của những đột biến gen này ở nhiều loại tế bào miễn dịch trong việc điều chỉnh cả phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi trong quá trình sinh bệnh viêm nhiễm.

Desert ginseng-Improve immunity (21)

cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch

Một câu hỏi quan trọng vẫn tồn tại trong tín hiệu TNFR1 là làm thế nào các tế bào xác định sự chuyển đổi giữa sự hình thành phức hợp I liên quan đến kích hoạt NF-κB sang sự hình thành phức hợp II liên quan đến chết tế bào hoặc sự hình thành hoại tử để đáp ứng với kích thích TNF. Các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng RIPK1, tham gia vào quá trình kích hoạt NF-κB, tín hiệu apoptosis và hoại tử, dường như là một điểm kiểm tra quan trọng vì nhiều thành phần phức hợp TNFR I bao gồm A20, LUBAC, IKK và TBK1 đều đã được chứng minh là có tác dụng ức chế hoạt động RIPK1 đối với ức chế sự chết của tế bào. Một cách nhất quán, các nghiên cứu gần đây sử dụng mẫu từ bệnh nhân người đã tiết lộ vai trò thiết yếu của RIPK1 và sự phân tách của nó trong việc hạn chế bệnh hoại tử và các bệnh tự động viêm liên quan. Sẽ rất đáng quan tâm khi điều tra quy định về hoại tử và các sửa đổi sau dịch mã của RIPK1 bằng cách sử dụng chuột loại bỏ và loại bỏ di truyền hoặc phân tích mẫu từ bệnh nhân ở người. Vì hoạt động kinase RIPK1 rất quan trọng cho việc kích hoạt apoptosis và hoại tử, nên đặt ra câu hỏi rằng hoạt động kinase của RIPK1 bị ức chế như thế nào trong phức hợp TNFR bằng cách sửa đổi sau dịch mã. Điều thú vị là, hoạt động kinase của RIPK1 đòi hỏi quá trình tự phosphoryl hóa của nó trong miền kinase đầu N nhưng quá trình phosphoryl hóa ức chế của RIPK1 chủ yếu nằm ở miền trung gian và bao quanh vị trí phân cắt của RIPK1. Do đó, cần có các phân tích sinh hóa và cấu trúc sâu hơn để nghiên cứu khả năng xuyên âm giữa quá trình phosphoryl hóa ức chế và quá trình tự phosphoryl hóa hoặc phân tách RIPK1. Hơn nữa, sự phát triển của các chất ức chế phân tử nhỏ có chọn lọc, mạnh và an toàn nhắm vào bệnh hoại tử như RIPK1, RIPK3 và MLKL sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc điều trị lâm sàng trong tương lai đối với các bệnh tự động viêm liên quan.

Người giới thiệu

Acosta-Herrera, M., Kerick, M., González-Serna, D., Wijmenga, C., Franke, A., Gregersen, PK, Padyukov, L., Worthington, J., Vyse, TJ, Alarcón-Riquelme , TÔI, và cộng sự. (2019). Phân tích tổng hợp trên toàn bộ bộ gen cho thấy các locus mới được chia sẻ trong các bệnh thấp khớp huyết thanh dương tính toàn thân. Ann Rheum Dis 78, 311–319.

Adler, SH, Chiffoleau, E., Xu, L., Dalton, NM, Burg, JM, Wells, AD, Wolfe, MS, Turka, LA và Pear, WS (2003). Tín hiệu notch tăng cường khả năng đáp ứng của tế bào T bằng cách tăng cường biểu hiện CD25. J Immunol 171, 2896–2903.

Almutairi, KB, Nossent, JC, Preen, DB, Keen, HI và Inderjeeth, CA (2021). Tỷ lệ mắc bệnh viêm khớp dạng thấp: tổng quan hệ thống các nghiên cứu dựa trên dân số. J Rheumatol 48, 669–676.

Amador-Patarroyo, MJ, Rodriguez-Rodriguez, A. và Montoya-Ortiz, G. (2012). Tuổi khởi phát bệnh ảnh hưởng như thế nào đến kết quả của các bệnh tự miễn? Dis tự miễn dịch 2012, 251730.

Amann, J., Blasimme, A., Vayena, E., Frey, D., và Madai, VI (2020). Khả năng giải thích của trí tuệ nhân tạo trong chăm sóc sức khỏe: góc nhìn đa ngành. BMC Med Thông báo Quyết định Mak 20, 310.

Ando, ​​DG, Clayton, J., Kono, D., Urban, JL và Sercarz, EE (1989). Các tế bào T gây bệnh não trong mô hình B10.PL của bệnh viêm não tủy dị ứng thực nghiệm (EAE) thuộc phân nhóm Th-1 lymphokine. Tế bào miễn dịch 124, 132–143.

Ando, ​​K., Kanazawa, S., Tetsuka, T., Ohta, S., Jiang, X., Tada, T., Kobayashi, M., Matsui, N. và Okamoto, T. (2003). Cảm ứng tín hiệu Notch bằng yếu tố hoại tử khối u trong nguyên bào sợi hoạt dịch dạng thấp. Gen gây ung thư 22, 7796–7803.

Ang, QY, Alexander, M., Newman, JC, Tian, ​​Y., Cai, J., Upadhyay, V., Turnbaugh, JA, Verdin, E., Hall, KD, Leibel, RL, và những người khác. (2020). Chế độ ăn ketogenic làm thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột dẫn đến giảm tế bào Th17 trong ruột. Ô 181, 1263–1275.e16.

Angum, F., Khan, T., Kaler, J., Siddiqui, L. và Hussain, A. (2020). Tỷ lệ rối loạn tự miễn dịch ở phụ nữ: đánh giá tường thuật. Cureus 12, e8094.

Apostolaki, M., Armaka, M., Victoratos, P. và Kollias, G. (2010). Cơ chế tế bào của chức năng TNF trong các mô hình viêm và tự miễn dịch. Curr Dir Autoimmun 11, 1–26.

Armingol, E., Sĩ quan, A., Harismendy, O., và Lewis, NE (2021). Giải mã các tương tác và giao tiếp tế bào-tế bào từ biểu hiện gen. Nat Rev Genet 22, 71–88.

Artyomov, MN và Van den Bossche, J. (2020). Chuyển hóa miễn dịch trong kỷ nguyên đơn bào. Tế bào Metab 32, 710–725. Asanuma, K., Oliva Trejo, JA và Tanaka, E. (2017). Vai trò của tín hiệu Notch trong các tế bào nang ở thận. Phòng khám Nephrol 21, 1–6.

Baglaenko, Y., Macfarlane, D., Marson, A., Nigrovic, PA và Raychaudhuri, S. (2021). Chỉnh sửa bộ gen để xác định chức năng của các locus nguy cơ và các biến thể trong bệnh thấp khớp. Nat Rev Rheumatol 17, 462–474.

Baranzini, SE và Oksenberg, JR (2017). Di truyền của bệnh đa xơ cứng: từ 0 đến 200 trong 50 năm. Xu hướng Genet 33, 960–970.

Leavitt, SJE, Harder, KW, Kemp, JM, Jones, J., Quilici, C., Casagranda, F., Lam, E., Turner, D., Brennan, S., Sly, PD, và những người khác. (2005). Những con chuột bị thiếu Lyn phát triển bệnh hen suyễn nặng và dai dẳng: Lyn là chất điều chỉnh tiêu cực quan trọng đối với khả năng miễn dịch Th2. J Immunol 175, 1867–1875.

Berger, SB, Kasparcova, V., Hoffman, S., Swift, B., Dare, L., Schaeffer, M., Capriotti, C., Cook, M., Finger, J., Hughes-Earle, A. , et al. (2014). Tiên tiến: Hoạt động RIP1 kinase có thể được cung cấp cho sự phát triển bình thường nhưng là yếu tố chính điều hòa tình trạng viêm ở chuột thiếu SHARPIN. J Immunol 192, 5476–5480.

Bi-a, F., Lobry, C., Darrasse-Jèze, G., Waite, J., Liu, X., Mouquet, H., DaNave, A., Tait, M., Idoyaga, J., Leboeuf, M ., et al. (2012). Dll4- truyền tín hiệu Notch trong quá trình phát triển tế bào đuôi gai độc lập Flt3- và khả năng tự miễn dịch ở chuột. J Exp Med 209, 1011–1028.

Bing, SJ, Silver, PB, Jittayasothorn, Y., Mattapallil, MJ, Chan, CC, Horai, R. và Caspi, RR (2020). Khả năng tự miễn dịch đối với võng mạc thần kinh khi không có IFN- và IL{2}}A đồng thời được điều hòa bởi tình trạng viêm bạch cầu ái toan do GM-CSF điều khiển. J Tự miễn dịch 114, 102507.

Blanco, P., Ueno, H. và Schmitt, N. (2016). Tế bào trợ giúp nang T (Tfh) trong bệnh lupus: kích hoạt và tham gia vào sinh bệnh học SLE. Eur J Immunol 46, 281–290.

Blaser, H., Dostert, C., Mak, TW và Brenner, D. (2016). Crosstalk TNF và ROS trong tình trạng viêm. Xu hướng Tế bào Biol 26, 249–261.

Block, KE, Zheng, Z., Dent, AL, Kee, BL và Huang, H. (2016). Hệ vi sinh vật đường ruột điều chỉnh bệnh viêm khớp tự miễn K/BxN thông qua tế bào T hỗ trợ nang trứng chứ không phải tế bào Th17. J Immunol 196, 1550–1557.

Bogdanos, DP, Smyk, DS, Rigopoulou, EI, Mytilinaiou, MG, Heneghan, MA, Selmi, C., và Eric Gershwin, M. (2012). Nghiên cứu song sinh về bệnh tự miễn: di truyền, giới tính và môi trường. J Tự miễn dịch 38, J156–J169.

Boisson, B., Laplantine, E., Dobbs, K., Cobat, A., Tarantino, N., Hazen, M., Lidov, HGW, Hopkins, G., Du, L., Belkadi, A., et al. (2015). Sự thiếu hụt HOIP và LUBAC ở người là nguyên nhân dẫn đến tình trạng tự viêm, suy giảm miễn dịch, bệnh amylopectinosis và giãn mạch bạch huyết. J Exp Med 212, 939–951.

Boisson, B., Laplantine, E., Prando, C., Giliani, S., Israelsson, E., Xu, Z., Abhyankar, A., Israël, L., Trevejo-Nunez, G., Bogunovic, D ., et al. (2012). Suy giảm miễn dịch, tự viêm và nhiễm amylopectin ở người bị thiếu hụt HOIL{2}} và LUBAC do di truyền. Nat Immunol 13, 1178–1186.

Bradfield, JP, Qu, HQ, Wang, K., Zhang, H., Sleiman, PM, Kim, CE, Mentch, FD, Qiu, H., Glessner, JT, Thomas, KA, và những người khác. (2011). Một phân tích tổng hợp trên toàn bộ bộ gen của sáu đoàn hệ bệnh tiểu đường loại 1 xác định nhiều cơ địa liên quan. PLoS Genet 7, e1002293.

Bradley, CP, Teng, F., Felix, KM, Sano, T., Naskar, D., Block, KE, Huang, H., Knox, KS, Littman, DR và ​​Wu, HJJ (2017). Vi khuẩn dạng sợi phân đoạn kích thích khả năng tự miễn dịch của phổi bằng cách tạo ra các tế bào Th17 trục phổi-ruột biểu hiện TCR kép. Vi khuẩn chủ tế bào 22, 697–704.e4.

Brandt, D. và Hedrich, CM (2018). TCR + CD3+ CD4− CD8− (âm tính kép) Tế bào T có khả năng tự miễn dịch. Tự miễn dịch Rev 17, 422–430.

Brown, MA, Kenna, T. và Wordsworth, BP (2016). Di truyền của bệnh viêm cột sống dính khớp - hiểu biết sâu sắc về cơ chế bệnh sinh. Nat Rev Rheumatol 12, 81–91.

Bungau, SG, Behl, T., Singh, A., Sehgal, A., Singh, S., Chigurupati, S., Vijayabalan, S., Das, S., và Palanimuthu, VR (2021). Nhắm mục tiêu men vi sinh trong bệnh viêm khớp dạng thấp. Chất dinh dưỡng 13, 3376.

Caielli, S., Athale, S., Domic, B., Murat, E., Chandra, M., Banchereau, R., Baisch, J., Phelps, K., Clayton, S., Gong, M., et al. (2016). Các nucleoid ty thể bị oxy hóa được giải phóng bởi bạch cầu trung tính thúc đẩy sản xuất interferon loại I trong bệnh lupus ở người. J Exp Med 213, 697–713.

Caliskan, M., Brown, CD và Maranville, JC (2021). Một danh mục các nỗ lực lập bản đồ tốt của GWAS trong bệnh tự miễn. Am J Hum Genet 108, 549–563.

Cárdenas-Roldán, J., Rojas-Villarraga, A., và Anaya, JM (2013). Làm thế nào để các bệnh tự miễn tập trung trong gia đình? Một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp. BMC Med 11, 73.

Charbonnier, LM, Wang, S., Georgiev, P., Sefik, E. và Chatila, TA (2015). Kiểm soát dung sai ngoại vi bằng tín hiệu Notch nội tại của tế bào T điều tiết. Nat Immunol 16, 1162–1173.

Charles, N., Hardwick, D., Douglas, E., Illei, GG và Rivera, J. (2010). Basophils và môi trường T helper 2 có thể thúc đẩy sự phát triển của bệnh viêm thận lupus. Nat Med 16, 701–707.

Chen, J., He, R., Sun, W., Gao, R., Peng, Q., Zhu, L., Du, Y., Ma, X., Guo, X., Zhang, H., et al. (2020). TAGAP hướng dẫn phân biệt Th17 bằng cách kết nối kích hoạt Dectin với tín hiệu EPHB2 trong phản ứng kháng nấm bẩm sinh. Nat Cộng 11, 1913.

Chi, X., Jin, W., Zhao, X., Xie, T., Shao, J., Bai, X., Jiang, Y., Wang, X., và Dong, C. (2022). Biểu hiện ROR t trong các tế bào TH17 trưởng thành bảo vệ đặc điểm dòng dõi của chúng bằng cách ức chế chuyển đổi thành các tế bào TH2. Khoa học Adv 8, eabn7774.

Chiou, J., Geusz, RJ, Okino, ML, Han, JY, Miller, M., Melton, R., Beebe, E., Benaglio, P., Huang, S., Korgaonkar, K., và những người khác. (2021). Giải thích nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 1 bằng di truyền và biểu sinh đơn bào. Thiên nhiên 594, 398–402.

Cho, JH và Feldman, M. (2015). Tính không đồng nhất của các bệnh tự miễn: hiểu biết sâu sắc về sinh lý bệnh từ di truyền và ý nghĩa của các liệu pháp mới. Nat Med 21, 730–738.

Choi, BY, Choi, Y., Park, JS, Kang, LJ, Baek, SH, Park, JS, Bahn, G., Cho, Y., Kim, HK, Han, J., và những người khác. (2018). Sự ức chế Notch1 gây ra sự gia tăng dân số và hoạt động ức chế của các tế bào T điều tiết trong bệnh viêm khớp. Trị liệu học 8, 4795–4804.

Choi, SW, Mak, TSH và O′Reilly, PF (2020). Hướng dẫn: hướng dẫn thực hiện phân tích điểm rủi ro đa gen. Giao thức Nat 15, 2759–2772.

Chong, WP, Mattapallil, MJ, Raychaudhuri, K., Bing, SJ, Wu, S., Zhong, Y., Wang, WW, Chen, Z., Silver, PB, Jittayasothorn, Y., et al. (2020). Cytokine IL-17A hạn chế khả năng gây bệnh của Th17 thông qua vòng phản hồi tiêu cực được thúc đẩy bởi cảm ứng tự tiết của IL-24. Miễn dịch 53, 384–397.e5.

Chun, HJ, Zheng, L., Ahmad, M., Wang, J., Speirs, CK, Siegel, RM, Dale, JK, Puck, J., Davis, J., Hall, CG, et al. (2002). Các khiếm khuyết đa hướng trong hoạt hóa tế bào lympho do đột biến Caspase{1}} gây ra dẫn đến suy giảm miễn dịch ở người. Thiên nhiên 419, 395–399.

Chung, SA, Brown, EE, Williams, AH, Ramos, PS, Berthier, CC, Bhangale, T., Alarcon-Riquelme, ME, Behrens, TW, Criswell, LA, Graham, DC, và những người khác. (2014). Cơ địa nhạy cảm với viêm thận lupus ở phụ nữ mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống. J Am Sóc Nephrol 25, 2859–2870.

Chung, SA, Taylor, KE, Graham, RR, Nititham, J., Lee, AT, Ortmann, WA, Jacob, CO, Alarcón-Riquelme, ME, Tsao, BP, Harley, JB, et al. (2011a). Các mối liên quan di truyền khác biệt đối với bệnh lupus ban đỏ hệ thống dựa trên việc sản xuất tự kháng thể kháng DSDNA. PLoS Genet 7, e1001323.

Chung, Y., Tanaka, S., Chu, F., Nurieva, RI, Martinez, GJ, Rawal, S., Wang, YH, Lim, H., Reynolds, JM, Chu, X., và những người khác. (2011b). Các tế bào T điều tiết nang biểu hiện Foxp3 và Bcl-6 ngăn chặn các phản ứng trung tâm mầm. Nat Med 17, 983–988.

Bạn cũng có thể thích