Trí nhớ miễn dịch bẩm sinh và thích ứng: Sự liên tục tiến hóa trong phản ứng của vật chủ với mầm bệnh (Phần 2)

Để tìm hiểu thêm thông tin, xin vui lòng liên hệdavid.wan@wecistanche.com

Trí nhớ miễn dịch bẩm sinh trung ương so với mô

Để hiểu các cơ chế chịu trách nhiệm hình thành miễn dịch được huấn luyện, chúng ta cần xác định hai cấp độ mà tại đó khả năng miễn dịch đã được huấn luyện hoạt động. Mức đầu tiên được đại diện bởi các quần thể tế bào đang được lập trình lại (ví dụ:tế bào gốc tạo máu;xem bên dưới), và cấp độ thứ hai là các quá trình nội bào chịu trách nhiệm tái lập trình của mỗi tế bào (ví dụ, lập trình lại biểu sinh và chuyển hóa của tế bào; xem Cơ chế biểu sinh trung gian cảm ứng bộ nhớ miễn dịch bẩm sinh).

Vì phần lớn các tế bào dòng tủy, chẳng hạn như bạch cầu đơn nhân, bạch cầu hạt và tế bào đuôi gai, đều tồn tại trong thời gian ngắn, câu hỏi đặt ra là làm thế nào các tế bào miễn dịch bẩm sinh duy trì và truyền bá kiểu hình trí nhớ miễn dịch bẩm sinh quan sát được ngoài vòng đời của chúng trong một khoảng thời gian dài đến 3 tháng và lâu hơn. Một số nghiên cứu đã làm sáng tỏ một số cơ chế góp phần vào các quá trình này. Cụ thể, nó đã được chứng minh rằng ứng dụng toàn thân của thành phần thành tế bào nấm -glucan dẫn đến sự điều chỉnh các đặc tính phiên mã, chuyển hóa và chức năng của dòng chảy tiền thân tạo máu trong tủy xương, do đó tạo ra nhiều tế bào tủy hơn với động học nhanh hơn chi phí của dòng lymphoid (Mitroulis và cộng sự, 2018). Về mặt cơ học, những tác động này được cho là do các sự kiện tín hiệu IL1 và GM-CSF, với cảm ứng chuyển hóa cholesterol và tăng cường đường phân dẫn đến sản xuất mạnh mẽ hơn các tế bào hiệu ứng dòng tủy.Thử thách lại LPS. Các nghiên cứu tương tự trên chuột được tiêm BCG đã chứng minh tác dụng của việc tiêm phòng đối với việc tái tạo quá trình tạo tủy, từ đó làm trung gian cải thiện khả năng bảo vệ vật chủ bẩm sinh chống lại vi khuẩn mycobacteria (Kaufmann et al., 2018). Hơn nữa, trong một mô hình đào tạo miễn dịch bẩm sinh do chế độ ăn giàu chất béo gây ra, các tác động tương tự đối với quá trình tạo tủy đã được chứng minh, làm nổi bật những tác động có hại của lối sống đối với phản ứng của hệ thống miễn dịch, ít nhất giải thích một phần các kiểu hình kích hoạt miễn dịch công khai được quan sát thấy ở những người béo phì (Christ và cộng sự, 2018).

Cho đến nay, các nghiên cứu mới chỉ làm sáng tỏ tác động của các kích thích huấn luyện được áp dụng một cách hệ thống. Tuy nhiên, về mặt sinh lý học, việc đào tạo miễn dịch bẩm sinh tại chỗ dường như rất có thể xảy ra vì phổi, các niêm mạc hoặc da thường xuyên tiếp xúc với nhiều thành phần vi sinh vật. Thật vậy, quá trình đào tạo miễn dịch bẩm sinh có thể được tạo ra trong mô hình chữa lành vết thương trên da bằng cách sử dụng tại chỗ phối tử TLR3 Poly I: C, dẫn đến tăng cường khả năng tái tạo da sau chấn thương. Quá trình sửa chữa vết thương tăng cường này phụ thuộc vào tín hiệu liên tục của AIM2 trong hồ chứa tế bào gốc biểu mô trong vùng bị ảnh hưởng của da, cho thấy rõ ràng rằng quá trình đào tạo miễn dịch bẩm sinh cũng có thể được kích thích tại chỗ, không phụ thuộc vào các tế bào miễn dịch (Naik và cộng sự, 2017 ). Hơn nữa, các nghiên cứu trước đây về phổi cho thấy rằng các tế bào miễn dịch bẩm sinh trong phổi thực sự có thể nhớ được tiền sử viêm nhiễm của chúng. Các nghiên cứu điều tra tác động của hai trường hợp nhiễm virus tiếp theo không liên quan, LCMV và virus cúm A, cho thấy rõ ràng rằng lần nhiễm đầu tiên có khả năng thay đổi phản ứng miễn dịch bẩm sinh thứ cấp cho thấy mức độ đào tạo miễn dịch bẩm sinh trong các mô hình nhiễm virus này (Mehta et al, 2015). Ngoài khả năng bảo vệ của vật chủ, hậu quả của việc huấn luyện miễn dịch bẩm sinh tại chỗ hoặc trí nhớ viêm đối với sự phát triển của các rối loạn tự miễn dịch và tự viêm vẫn còn đang được nghiên cứu. Gần đây, một nghiên cứu đã nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kích hoạt miễn dịch trước đối với sự phát triển của bệnh hen suyễn trong bối cảnh nhiễm trùng gammaherpesvirus tiềm ẩn, từ đó bảo vệ những con chuột bị ảnh hưởng khỏi sự phát triển của bệnh hen suyễn dị ứng (Machiels và cộng sự, 2017). Điều thú vị là, kiểu hình bảo vệ này đi kèm với sự thay thế nhóm đại thực bào phế nang có nguồn gốc từ phôi thai bằng đại thực bào phế nang có nguồn gốc đơn bào hiển thị kiểu hình điều hòa miễn dịch, do đó đặt ra câu hỏi về vai trò của các đại thực bào cư trú ở mô trong việc cảm ứng và / hoặc duy trì đào tạo miễn dịch bẩm sinh cụ thể cho cơ quan.

Tổng hợp lại, các nghiên cứu này cung cấp bằng chứng cho thấy trí nhớ miễn dịch bẩm sinh được tạo ra trong cơ thể sống trong hai ngăn chính: trung tâm trong tủy xương ảnh hưởng đến chương trình chức năng của các tiền sinh tế bào miễn dịch và ở ngoại vi trong các mô. Đặc biệt là các mô tiếp xúc với thế giới bên ngoài có khả năng gắn kết phản ứng huấn luyện miễn dịch bẩm sinh. Điều này đặt ra câu hỏi làm thế nào quá trình này được cân bằng để cung cấp khả năng bảo vệ vật chủ nâng cao và chống lại sự phát triển của các rối loạn tự động gây viêm.

Bấm vào đây để tìm hiểu thêm về Cistanche

Cơ chế biểu sinh trung gian cảm ứng trí nhớ miễn dịch bẩm sinh

Đặc điểm trung tâm của các tế bào miễn dịch bẩm sinh đã qua đào tạo là khả năng gắn kết phản ứng phiên mã khác nhau về mặt định lượng và định lượng khi bị thách thức với vi khuẩn hoặc các tín hiệu nguy hiểm. Bằng chứng hỗ trợ sự hội tụ của nhiều lớp điều hòa để làm trung gian cho trí nhớ miễn dịch bẩm sinh, bao gồm những thay đổi trong tổ chức nhiễm sắc, sự methyl hóa DNA và có thể là các RNA không mã hóa nhưmicroRNA(miRNA) và / hoặc RNA dài không mã hóa (ncRNA). Trong các tế bào dòng tủy, nhiều locus mã hóa các gen viêm có cấu hình bị kìm hãm trong quá trình cân bằng nội môi (Ramirez-Carrozzi và cộng sự, 2006,2009; Saccani và cộng sự, 2001). Khi kích thích ban đầu, khả năng tiếp cận nhiễm sắc tăng mạnh, tăng quá trình acetyl hóa và tuyển dụng RNA polymerase ll. Những thay đổi này được thúc đẩy bởi việc tuyển dụng các yếu tố phiên mã đáp ứng với kích thích (ví dụ: NF-kB, AP -1 và các thành viên gia đình STAT) để tăng cường và thúc đẩy gen, thường được đánh dấu trước bởi các yếu tố phiên mã xác định dòng dõi chẳng hạn như PU.1 (Barozzi và cộng sự, 2014; Ghisletti và cộng sự, 2010; Heinz và cộng sự, 2010; Smale và Natoli, 2014). Đổi lại, các yếu tố phiên mã kiểm soát việc tuyển dụng các chất đông tụ (bao gồm cả histone acetyltransferase và chất tái tạo nhiễm sắc) (Ramirez-Carrozziet al., 2009; Ramirez-Carrozziet al., 2006) để sửa đổi cục bộ chất nhiễm sắc để làm cho nó dễ tiếp cận hơn với máy phiên mã. Việc duy trì khả năng tiếp cận nâng cao như vậy tạo cơ sở cho việc cảm ứng gen hiệu quả hơn khi kích thích (Foster et al., 2007). Một mô hình thú vị được cung cấp bởi các chất tăng cường tiềm ẩn hoặc de novo (Kaikkonen và cộng sự, 2013; Ostuni và cộng sự, 2013); đây là các yếu tố điều hòa bộ gen không được đánh dấu trong các tế bào không được kích thích nhưng có được đặc tính biến đổi histone của chất tăng cường (chẳng hạn như monomethyl hóa histone H3 ở K4, H3K4me1) chỉ để đáp ứng với các kích thích cụ thể. Trong ống nghiệm, sau khi loại bỏ kích thích, một phần nhỏ các chất tăng cường tiềm ẩn vẫn giữ lại các histon đã sửa đổi của chúng và có thể trải qua quá trình hoạt hóa mạnh hơn để phản ứng lại sự kích thích (Ostuni và cộng sự, 2013).

Các nghiên cứu gần đây đã điều tra những thay đổi trongchương trình khoa họctrong các tế bào miễn dịch bẩm sinh trong quá trình cảm ứng miễn dịch được đào tạo. Một nghiên cứu ban đầu đã đề xuất rằng những thay đổi trong tình trạng biểu sinh làm cơ sở cho sự đàn áp của các gen gây viêm trong quá trình dung nạp LPS (Foster và cộng sự, 2007). tăng lên (Fos-ter và cộng sự, 2007). Đến lượt nó, sự tiếp xúc của bạch cầu đơn nhân / đại thực bào với C.albicans hoặc -glucan đã điều chỉnh phản ứng sau đó của chúng đối với kích thích với các mầm bệnh hoặc PAMP không liên quan, và cảnh quan chức năng thay đổi của các tế bào đơn nhân được huấn luyện đi kèm bằng cách lập trình lại biểu sinh (Quintin và cộng sự, 2012; Saeed và cộng sự, 2014). Tiêm phòng BCG cũng đã được chứng minh là dẫn đến sự gia tăng các chất trung gian gây viêm trong bạch cầu đơn nhân từ những người tình nguyện khỏe mạnh, tương quan với những thay đổi song song trong sửa đổi histone liên quan đến kích hoạt gen (Arts et al., 2018; Kleinnijenhuis et al., 2012), cũng như với những thay đổi trong mô hình methyl hóa DNA (Verma et al., 2017).

Tương tự như bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, việc cảm ứng bộ nhớ tế bào NK do CMV gây ra đi kèm với những thay đổi cấu trúc nhiễm sắc động (Lau và cộng sự, 2018) và ít nhất một phần dựa vào lập trình lại biểu sinh, có liên quan đến việc giảm biểu hiện của yếu tố phiên mã promyelocytic. bệnh bạch cầu ngón tay kẽm (PLZF) (Schlums và cộng sự, 2015) và tyrosine kinase SYK (Lee và cộng sự, 2015). Điều thú vị là, một nghiên cứu so sánh gần đây về cấu trúc nhiễm sắc ở mức độ toàn bộ bộ gen trong tế bào bộ nhớ do mCMV gây ra NK và CD8Tcells cho thấy rằng các dấu hiệu biểu sinh của tế bào T NK và CD8, mặc dù rất khác nhau ở các tế bào ngây thơ, nhưng lại trở nên giống nhau ở tế bào hiệu ứng và tế bào nhớ. Một số gen chia sẻ chương trình phiên mã và biểu sinh trong tế bào T bộ nhớ NK và CD8 (ví dụ như Bach2, Tcf7 và Zeb2) được biết là thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào T CD8 thành kiểu hình bộ nhớ, cho thấy các cơ chế biểu sinh chung cơ bản hình thành bộ nhớ trong thích nghi và tế bào miễn dịch bẩm sinh (Lau và cộng sự, 2018). CMV ở người cũng thúc đẩy dấu ấn biểu sinh của vị trí IFNG trong tế bào NK, dẫn đến sản xuất IFNy nhất quán trong tế bào NKG2C (hi) NK, cung cấp cơ sở phân tử cho tính năng thích nghi của các tế bào này (Luetke-Eversloh và cộng sự, 2014).

Do đó, có thể kết luận rằng tua di truyền biểu sinh là chất nền phân tử nằm trên cơ sở phản ứng tăng cường của các tế bào miễn dịch bẩm sinh khi có kích thích thứ cấp (Hình 3).

Bộ nhớ Miễn dịch Thích ứng Cổ điển

Những thay đổi trong cấu trúc nhiễm sắc không chỉ đi kèm với sự hình thành trí nhớ miễn dịch bẩm sinh mà còn cả trí nhớ miễn dịch thích ứng. Hệ thống miễn dịch thích ứng bao gồm các tế bào lympho B và T, biểu hiện caothụ thể đặc hiệu kháng nguyên, cụ thể là thụ thể tế bào B (BCR) và thụ thể tế bào T (TCR) xuất hiện trong quá trình tái tổ hợp gen soma (Hình 4), một đặc điểm chỉ có ở những tế bào này. Đã có những đánh giá xuất sắc về vai trò của tế bào T và B trong quá trình phản ứng miễn dịch (De Silva và Klein, 2015; Kurosakiet al., 2015) và sự phát triển trí nhớ của tế bào T và B khi phản ứng miễn dịch đã được giải quyết. Gần đây, các tế bào T và B trong bộ nhớ đã được chia nhỏ hơn nữa theo vị trí và chức năng khác biệt của chúng (Jameson và Masopust, 2018; Kumar và cộng sự, 2018).

Mặc dù các tế bào T và B không có trí nhớ hay có trí nhớ thể hiện các phân tử hiệu ứng và chúng có các chương trình phiên mã gần giống nhau, nhưng phản ứng của chúng đối với kích thích TCR hoặc BCR thứ cấp khác nhau về mặt định tính và định lượng (Akondy và cộng sự, 2017; Klein và cộng sự, 2003). Do đó, câu hỏi được đặt ra: những cơ chế nào chịu trách nhiệm cho một phản ứng hiệu quả hơn nhưng cụ thể hơn của các tế bào lympho trong quá trình nhiễm cùng một mầm bệnh? Hai đặc tính này của phản ứng miễn dịch thích ứng được trung gian bởi hai loại cơ chế khác nhau về cơ bản: thứ nhất, cường độ và tốc độ cao hơn của phản ứng được trung gian bởi chương trình biểu sinh, trong khi thứ hai, tính đặc hiệu của đáp ứng được đảm bảo bằng sự tái tổ hợp gen của TCR và BCR và sự mở rộng vô tính của các quần thể tế bào cụ thể khi nhận diện kháng nguyên.

Lập trình biểu sinh trong tế bào bạch huyết bộ nhớ

Để đạt được phản ứng nhanh hơn và rõ rệt hơnTế bào lympho T và Bkhi tái nhiễm với cùng một mầm bệnh, điều hòa biểu sinh là một hệ thống điều tiết lý tưởng cho phép các chức năng khác biệt của tế bào mà không làm mất danh tính của nó. Ở cấp độ phân tử, các cơ chế biểu sinh rất cần thiết cho việc điều chỉnh sự biểu hiện gen (Jaenisch và Bird, 2003) .DNA methyltransferase, tái cấu trúc nhiễm sắc và các enzym sửa đổi histone cấu trúc nhiễm sắc dãy phía sau tại các yếu tố điều hòa gen và điều chỉnh khả năng tiếp cận của DNA đối với máy móc phiên mã. miRNA làm im lặng biểu hiện gen ở cấp độ phiên mã hoặc dịch mã và các IncRNA có thể thúc đẩy hoặc ức chế tương tác nhiễm sắc. (Houri-Zeevi và Rechavi, 2017). Đáng chú ý, một khi được gây ra, những thay đổi biểu sinh vẫn tồn tại theo thời gian và được bảo tồn thông qua các lần phân chia tế bào, phản ánh quá khứ của một tế bào và cho phép chúng truyền những "ký ức" này đến một tế bào con. Do đó, điều hòa biểu sinh có thể không chỉ là dấu hiệu của các quá trình phát triển và biệt hóa mà còn giải thích về mặt phân tử dấu hiệu tế bào của trí nhớ tế bào T và B, cụ thể là tăng cường độ và bắt đầu phản ứng nhanh hơn. Điều quan trọng là, điều hòa phiên mã và biểu sinh cũng kiểm soát sự tăng sinh tế bào và mở rộng dòng vô tính, một quá trình quan trọng của bộ nhớ tế bào T và B.

Hình 3. Biên độ của trí nhớ miễn dịch: Cơ chế biểu sinh

Tua lại biểu sinh làm cơ sở cho cả các đặc điểm thích nghi của tế bào miễn dịch bẩm sinh trong quá trình miễn dịch được huấn luyện và khuếch đại phản ứng trong các tế bào miễn dịch thích ứng với trí nhớ. Sự im lặng của các gen tác động trong các tế bào miễn dịch ngây thơ được duy trì bằng các dấu hiệu histone ức chế, chẳng hạn như H3K27me3. Sự hoạt hóa ban đầu của phiên mã gen đi kèm với việc mất và tăng các dấu nhiễm sắc cụ thể như H3K27me3 và H3K4me3, tương ứng chỉ được duy trì một phần sau khi loại bỏ tác nhân kích thích. Trạng thái nâng cao của các tế bào miễn dịch bẩm sinh, được phản ánh bởi sự tồn tại của các dấu hiệu histone như H3K4me 3- và H3K4me 1- đặc trưng cho "chất tăng cường tiềm ẩn", dẫn đến phản ứng mạnh hơn không đặc hiệu với các kích thích thứ cấp khi tái thách đấu.

Gần đây, Chương trình Epigenome của Đức (DEEP) đã tạo ra một bộ dữ liệu biểu sinh toàn bộ gen cho các tế bào CD4 cộng với bộ nhớ ngoại vi, trung tâm và bộ nhớ hiệu ứng ngoại vi của con người (Durek và cộng sự, 2016). Nghiên cứu này cho thấy sự mất dần dần của quá trình methyl hóa DNA, dấu hiệu biểu sinh chủ yếu liên quan đến sự im lặng của gen, từ ngây thơ đến trung tâm cho đến bộ nhớ hiệu ứng.Tế bào T CD4t. Nhiều yếu tố điều tiết cho thấy sự giảm methyl hóa DNA trong quá trình chuyển đổi tế bào T từ đầu sang bộ nhớ CD4 cộng với các gen được biết là có liên quan đến sự biệt hóa tế bào T CD4, chẳng hạn như T-bet, tiểu đơn vị thụ thể IL2, RUNX3. Thay đổi methyl hóa DNA cũng đi kèm sự biệt hóa của tế bào CD8 cộng với tế bào T ngây thơ thành các tế bào bộ nhớ. Điều thú vị là, quá trình methyl hóa DNA đã được chứng minh là được làm giàu ở các locus mã hóa cho các gen đặc trưng của tế bào T ngây thơ, chẳng hạn như CD62L hoặc CCR7. Ngược lại, các gen liên kết với tế bào T CD8 cộng với bộ nhớ bao gồm T-bet và EOMES cho thấy sự methyl hóa DNA phong phú trong các tế bào CD8 cộng với tế bào T ngây thơ, một lần nữa cho thấy rằng quy định biểu sinh cho phép biểu hiện gen khác biệt giữa tế bào T ngây thơ và trí nhớ (Abdelsamed et al., 2017; Youngblood và cộng sự, 2017). Nếu mất methyl hóa DNA là một trong những cơ chế biểu sinh cho phép các tế bào T bộ nhớ phản ứng nhanh hơn và với cường độ cao hơn, người ta sẽ đề xuất rằng các locus gen cho các phân tử hiệu ứng tế bào T nên được khử methyl trong các tế bào T bộ nhớ nhưng không phải trong các tế bào T ngây thơ. . Trên thực tế, các locus gen chịu trách nhiệm cho chức năng tác động của CD8 cộng với Tcell như IFNg, Per-forin, granzyme B (GZMB) và GZMK được methyl hóa trong các tế bào T CD8 cộng với CD8 và bị khử methyl trong bộ nhớ CD8 cộng với các tế bào T. Hơn nữa, cấu hình methyl hóa phần lớn không thay đổi trong quá trình tăng sinh nội môi của bộ nhớ CD8 cộng với các tế bào T khi không có kháng nguyên (Abdelsamed et al., 2017; Youngblood et al., 2017).

Một sự sắp xếp lại DNA methylome cũng đã được quan sát thấy trong quá trình biệt hóa của tế bào B ngây thơ thành tế bào B trung tâm mầm (GC) và tế bào nhớ, với những thay đổi sâu sắc hơn giữa tế bào ngây thơ và tế bào GC B hơn là giữa tế bào GC với tế bào trí nhớ và huyết tương ( Kulis và cộng sự, 2015; Lai và cộng sự, 2013). Tế bào bộ nhớ B và tế bào plasma, mặc dù phiên mã tương đối khác biệt, sở hữu DNA-methylomes tương tự, trong khi tế bào ngây thơ và tế bào nhớ B cho thấy sự khác biệt nhiều hơn trong DNA-methylomes mặc dù chương trình phiên mã tương tự của chúng. Hơn nữa, giữa các vùng bị metyl hóa khác biệt là các chất tăng cường được làm giàu ở các vị trí liên kết yếu tố phiên mã (TF), đặc biệt là những vùng liên quan đến sự biệt hóa tế bào B (Kulis và cộng sự, 2015; Lai và cộng sự, 2013). Những quan sát này cho thấy rằng mức độ methyl hóa DNA giảm ở các yếu tố điều hòa của các phân tử effector phản ánh lịch sử gặp gỡ kháng nguyên và tạo điều kiện cho sự biểu hiện nhanh hơn và rõ ràng hơn của các gen effector khi tái kết hợp kháng nguyên.

DNA-methyl hóa không phải là biến đổi biểu sinh duy nhất thay đổi trong quá trình kích hoạt tế bào T và B ngây thơ và tồn tại trong các tế bào nhớ. Ngoài ra, các mẫu sửa đổi histone trên các yếu tố điều hòa cho phép dự đoán trạng thái biểu hiện gen tiếp theo. Một số nghiên cứu đã giải quyết những thay đổi này trong quá trình biệt hóa tế bào T. Một phân tích trên toàn bộ bộ gen về các sửa đổi histone (H3K4me1, H3K4me3 và H3K27ac) trong bộ nhớ trung tâm, ngây thơ của con người và bộ nhớ hiệu ứng CD4 cộng với các tế bào T cho thấy rằng các locus mã hóa cho các cytokine khác nhau bao gồmIFNY, IL4, IL13, IL17 và IL22được làm giàu trong việc kích hoạt các dấu hiệu histone so với các tế bào ngây thơ. Ngoài ra, chúng được tạo ra trong trí nhớ nhanh hơn so với các tế bào T ngây thơ khi được kích thích (Barski và cộng sự, 2017; Durek và cộng sự, 2016). Các mô hình tương tự đã được quan sát thấy ở các locus gen mã hóa cho các yếu tố phiên mã T-bet và RORC được biết đến là những chất điều hòa quan trọng đối với các phân tử hiệu ứng được tạo ra trong các tế bào T CD4 * trong bộ nhớ khi kích thích, chẳng hạn thúc đẩy biểu hiện IFN và IL17 tương ứng. Hơn nữa, có mối tương quan tích cực giữa mức tăng của H3K4me3 trong bộ nhớ CD4 cộng với các tế bào T tại các locus gen có khả năng cảm ứng cao hơn trong các tế bào bộ nhớ so với các tế bào T ngây thơ, cho thấy trạng thái sẵn sàng của chúng trong các tế bào nhớ (Barski và cộng sự, 2017).

Ngoài ra, các nghiên cứu biểu sinh đã được thực hiện trên quần thể tế bào T CD8 * (Henning và cộng sự, 2018). Quan sát thấy sự mất đi các dấu hiệu histone H3K4me3 và H3K9ac hoạt hóa và đạt được H3K27me3 bị ức chế trên các gen được điều chỉnh giảm trong tế bào T CD8 cộng với hiệu ứng (chẳng hạn như FOXO1, KLF2, LEF và TCF7), trong khi mất H3K27me3 và / hoặc đạt được H3K4me3 là được tìm thấy trên các gen mã hóa các phân tử tác động (chẳng hạn như Eomes, TNFa, IFNg, GZMB, CD27, BLIMP1, CCR7 hoặc SELL) trong các tế bào bộ nhớ (Araki và cộng sự, 2008; Russ và cộng sự, 2014). Điều thú vị là, việc kích hoạt sửa đổi H3K9ac đã được gia tăng trong các tế bào bộ nhớ tại các locus của gen, một phần của các con đường truyền tín hiệu xuống phía dưới của TCR. Điều này cho thấy rằng không chỉ các phân tử tác động mà còn có thể nhanh chóng tăng cường quá trình truyền tín hiệu sớm khi trải nghiệm kháng nguyên thứ cấp trong tế bào T bộ nhớ (Rodriguez và cộng sự, 2017). Liệu hiệu ứng này có gây ra cường độ cao hơn được thấy trong các tế bào T bộ nhớ hay không thì cần phải điều tra thêm.

Hơn nữa, việc kích hoạt các sửa đổi histone H3K4me1 và H3K27ac được chứng minh là được làm giàu trong bộ nhớ và CD8 cộng với các tế bào T tại các locus gen được tạo ra khi kích hoạt các tế bào ngây thơ, ví dụ như IL7r và Id2 (Yu và cộng sự, 2017) (Crompton và cộng sự, 2016) ). Tương tự như tế bào CD4 cộng với tế bào T, các gen cảm ứng cao khi kích thích trong bộ nhớ tế bào CD8 cộng với tế bào T được đặc trưng bởi các sửa đổi H3K4me3 được làm giàu và làm cạn kiệt các sửa đổi H3K27me3 tại các locus gen tương ứng của chúng khi so sánh với các tế bào ngây thơ (Araki và cộng sự, 2009; Russ và cộng sự, 2014). Hơn nữa, sự phân bố trên toàn bộ bộ gen của các dấu H3K4me3 và H3K27me3 trong các ô nhớ gần giống với effector hơn là CD8 cộng với các tế bào T ngây thơ (Cromp-ton và cộng sự, 2016; Russ và cộng sự, 2014).

Hình 4. Tính đặc hiệu của bộ nhớ miễn dịch; Nhận biết kháng nguyên và mở rộng dòng vô tính

Trí nhớ miễn dịch thích ứng cổ điển được tạo ra bằng cách trình bày kháng nguyên đối với các tế bào lympho chuyên biệt trong các hạch bạch huyết. Sau khi tăng sinh, loại bỏ mầm bệnh và co lại, một số lượng nhỏ tế bào lympho bộ nhớ vẫn tồn tại để đảm bảo bộ nhớ cụ thể trong thời gian dài về mầm bệnh mục tiêu.

Một nhóm tế bào thú vị có thể làm cầu nối cho sự phát triển từ tế bào T ngây thơ thành tế bào hiệu ứng gần đây được mô tả là bộ nhớ giống như tế bào gốcCD8 cộngTế bào T (SCM). Tsim sở hữu kiểu hình có phần ngây thơ (CD44low CD62L) và đặc điểm bộ nhớ∶ biểu hiện cao IL2Rßt và CXCR3 cộng, tăng tiềm năng tăng sinh và giải phóng cytokine để đáp ứng với sự tái kích thích kháng nguyên (Gattinoni et al., 2011; Gattinoni et al., 2009; Zhang và cộng sự, 2005), và sự phụ thuộc vào IL -15 và IL -7 để quay vòng cân bằng nội môi (Cieri và cộng sự, 2013). Sự phát triển của tế bào Tsim cũng đi kèm với những thay đổi biểu sinh (Abdel-samed et al., 2017; Akondy et al., 2017). Phân tích phiên mã và sửa đổi histone được tạo ra trong ống nghiệm Tscm của con người cho thấy rằng quần thể tế bào này bao gồm một chuỗi phát triển liên tục từ nguyên thủy thông qua Tsim đến tế bào T bộ nhớ và bộ nhớ. Crompton và cộng sự đã trình diễn sự điều hòa tăng dần và điều hòa giảm các gen đặc trưng từ tế bào T ngây thơ, Tsim và tế bào T hiệu ứng thành tế bào nhớ T, đi kèm với việc thu nhận dần dần H3K4me3 và mất dấu histone H3K27me3 (Cromp-ton và cộng sự, 2016 ). Sự thay đổi cấu trúc nhiễm sắc được mở rộng hơn nữa đối với phân tích DNA methylome cho thấy sự mất dần quá trình methyl hóa DNA trong quá trình phát triển tế bào Tsim từ tế bào T ngây thơ (Abdelsamed và cộng sự, 2017), cho thấy rằng Tsim có nguồn gốc từ tế bào T ngây thơ. Tuy nhiên, giả thuyết này đã bị thách thức khi quan sát các tế bào CD8 cộng với T tồn tại lâu dài được tạo ra ở những người được tiêm phòng bệnh sốt vàng, các tác giả này đề xuất rằng Tsim được tạo ra từ các tế bào T tác động (Akondy và cộng sự, 2017). Mặc dù nguồn gốc của Tsim cần được nghiên cứu kỹ hơn, nhưng rõ ràng là cấu trúc nhiễm sắc bao gồm cơ sở tăng cường phản ứng cytokine và tiềm năng tăng sinh của Tsim.

Những dữ liệu này cho thấy rằng tiềm năng biểu hiện tăng cao của một gen trong tế bào T bộ nhớ được mã hóa trong cấu trúc nhiễm sắc của nó và giống với các dấu hiệu chức năng có cường độ cao hơn và khởi phát phản ứng nhanh hơn. Nó chủ yếu thu được khi kích hoạt tế bào đặc hiệu kháng nguyên của tế bào T ngây thơ, sau đó được phục vụ trước trong tế bào T bộ nhớ trong quá trình cân bằng nội môi in vivo.

Ít được biết về các sửa đổi histone trong các tế bào B ngây thơ và bộ nhớ, nhưng đánh giá về H3K4me1, H3K4me3 và H3K36me3. H3K27me3 và H3ac cho thấy rằng các quần thể con tế bào B ở người có cấu hình biểu sinh rất riêng biệt và cụ thể. Sự chuyển đổi từ tế bào ngây thơ sang tế bào GC B được phát hiện có liên quan đến việc tăng các dấu hiệu histone hoạt hóa H3K4me1, H3K4me3 và H3ac trên các gen được tạo ra trong quá trình hình thành GC và mất các dấu này trên các gen trở nên im lặng (Zhang và cộng sự, 2014b) . Mặc dù có rất ít kiến ​​thức về những thay đổi trong cảnh quan sửa đổi histone trong quá trình cam kết của tế bào B với các tập con bộ nhớ, một số nghiên cứu cho thấy tầm quan trọng của các enzym sửa đổi histone trong quá trình hình thành tế bào B.

Nghiên cứu mới cũng đã làm sáng tỏ các enzym và cơ chế chịu trách nhiệm cho việc lập trình biểu sinh của bộ nhớ trong tế bào bạch huyết. Protein kẽm trong bệnh bạch cầu đơn nhân histone acetyltransferase (MOZ) là một chất điều chỉnh histone được tìm thấy là quan trọng đối với sự hình thành tế bào GC và trí nhớ B thích hợp (Good-Jacob-son và cộng sự, 2014) .MOZ là cần thiết trong quá trình kích hoạt tế bào B và nó đã được đề xuất rằng sự sửa đổi histone do MOZ gây ra trong một phản hồi chính có thể làm thay đổi động lực của các phản hồi thứ cấp bằng cách ảnh hưởng đến kho lưu trữ tế bào B của bộ nhớ. Vì sự methyl hóa DNA đóng một vai trò trong đột biến hình thành tế bào B bộ nhớ của DNA, methyltransferase 3 beta (Dnmt3b) có tương quan với việc thiếu huyết tương và tế bào B bộ nhớ trong hội chứng ICF (suy giảm miễn dịch, không ổn định tâm động và hội chứng dị thường trên khuôn mặt) (Blanco-Betancourt và cộng sự, 2004; Hansen và cộng sự, 1999; Xu và cộng sự, 1999) .Dnmt3 bị loại bỏ sớm trong quá trình biệt hóa tế bào hiệu ứng CD8 * T dẫn đến giảm mức độ methyl hóa DNA và sự tái biểu hiện của các gen liên quan đến trạng thái tế bào ngây thơ, do đó làm suy yếu sự hình thành các tế bào bộ nhớ (Youngblood và cộng sự, 2017). Trong tế bào CD4 cộng với tế bào T, một số enzyme sửa đổi histone, bao gồm H3K9 methyltransferase SUV39H1 và Jumonji Domain chứa 3 (Jmjd3)H3K27 demethylase, kiểm soát sự cam kết của tế bào T ngây thơ với các tế bào tác động bằng cách điều chỉnh các cytokin của cơ quan tác động và sự biểu hiện của yếu tố phiên mã. Trong trường hợp không có SUV39H1 hoặc Jmjd3, một khi đã cam kết Th1, Th2 hoặc Th17cellsstart để biểu hiện lại các cytokine của dòng khác, cho thấy rằng cần có các enzym sửa đổi histone trong tế bào T CD4 cộng với "ghi nhớ" các chương trình phiên mã ban đầu của chúng (Allan và cộng sự , 2012; Hãy al., 2014).

Nhìn chung, một lượng lớn bằng chứng chứng minh vai trò quan trọng của lập trình biểu sinh trong việc điều hòa những thay đổi về độ lớn và động học của tế bào lympho T và B trong quá trình cảm ứng trí nhớ miễn dịch (Hình 3).

Đặc tính quan trọng thứ hai của trí nhớ miễn dịch thích ứng được thể hiện bằng tính đặc hiệu của các phản ứng. Nó được đảm bảo bởi sự biểu hiện của các thụ thể đặc hiệu cao và các globulin miễn dịch (g) bởi các tế bào T và B. Để có hiệu quả, đáp ứng miễn dịch đặc hiệu cao đòi hỏi sự đa dạng lớn của các thụ thể và kháng thể, đạt được bằng cách sắp xếp lại soma các đoạn gen mã hóa cho TCR và LG. Trong quá trình tái tổ hợp V (D) J cổ điển, hàng trăm đoạn gen, được gọi là biến (V), đa dạng (D) và nối (J), được tập hợp thành một VDJ exon. Quá trình "cắt và dán" này được điều khiển bởi các enzym RAG (được mã hóa bởi các gen kích hoạt tái tổ hợp) biểu hiện cụ thể và không thể thiếu trong các tế bào lympho đang trưởng thành. Sự tái tổ hợp V (D) J dẫn đến hàng triệu TCR và các biến thể kháng thể có thể nhận ra và vô hiệu hóa hàng triệu kháng nguyên khác nhau. Sau khi sắp xếp lại thành công thụ thể của nó, các tế bào B hoặc T trưởng thành biểu hiện BCR chức năng (bao gồm các lgs xuyên màng) hoặc TCR, tương ứng, sẵn sàng cho cuộc gặp kháng nguyên. Sự hiện diện của các protein RAG liên quan chặt chẽ đến quá trình tái sắp xếp DNA, và sự xuất hiện của các gen RAG trong quá trình tiến hóa đã được tin rằng trong nhiều thập kỷ là nền tảng cốt lõi cho sự phát triển của miễn dịch thích ứng. Cho đến nay, các dạng tương đồng RAG đã được mô tả ở nhiều động vật có xương sống có hàm nhưng không phải ở động vật có xương sống ít hàm như cá chạch đèn hoặc cá mập (Kumar và cộng sự, 2015). Mặc dù thiếu các gen kích hoạt tái tổ hợp, phản ứng miễn dịch của động vật có xương sống không hàm thể hiện các đặc điểm của miễn dịch thích ứng. Điều này được thực hiện thông qua các tế bào lympho mang các thụ thể tế bào lympho biến đổi đặc hiệu kháng nguyên (VLR) xuất hiện trong quá trình sắp xếp lại DNA soma. Một số VLR có thể được tiết ra ngoài tế bào và đóng vai trò như kháng thể (Herrin và Cooper, 2010).

Tế bào lympho mang thụ thể đặc hiệu với kháng nguyên trải qua quá trình mở rộng dòng vô tính khi được kích hoạt bởi kháng nguyên, làm phong phú thêm cuộc thăm dò của các tế bào miễn dịch ở những người có thể nhận ra kháng nguyên đã gặp. Sự mở rộng vô tính của các tế bào B và T được kích hoạt bởi kháng nguyên không chỉ đảm bảo khả năng bảo vệ tốt hơn trong quá trình nhiễm trùng sơ cấp mà còn làm cho phản ứng miễn dịch hiệu quả hơn khi nhiễm trùng thứ cấp bởi cùng một tác nhân. Số lượng tế bào nhớ và tế bào plasma sản xuất kháng thể tăng cao được tạo ra trong quá trình mở rộng dòng vô tính làm tăng cơ hội gặp kháng nguyên, làm cho phản ứng miễn dịch thứ cấp nhanh hơn và hiệu quả hơn nhiều (Campos và Godson, 2003). Tuy nhiên, bất chấp những thay đổi về số lượng và sự di chuyển của các tế bào bộ nhớ đến các vị trí có khả năng gặp kháng nguyên cao hơn (Aiba và cộng sự, 2010; Sathaliyawala và cộng sự, 2013), có thể có những thay đổi nội tại cho phép các tế bào nhớ phản ứng rõ ràng hơn và nhanh hơn trước các thách thức miễn dịch thứ cấp (Barski và cộng sự, 2017).

Hình 5. Mô hình hai bước được đề xuất cho sự phát triển của trí nhớ miễn dịch

Bước đầu tiên được đại diện bởi các quá trình biểu sinh tiến hóa cổ đại đảm bảo mức độ phản ứng ngày càng tăng đối với lần nhiễm trùng thứ hai, và điều này đặc trưng cho cả trí nhớ bẩm sinh và trí nhớ thích ứng. Bước thứ hai tiến hóa ở động vật có xương sống và đảm bảo rằng bộ nhớ có tính đặc hiệu cao đối với một mầm bệnh nhất định, bằng cách liên quan đến sự phát triển của các tế bào bộ nhớ cụ thể được chọn lọc từ một kho lớn thu được thông qua tái tổ hợp gen.

Một mô hình tiến hóa bao gồm hai bước để phát triển trí nhớ miễn dịch

Trong quan điểm này, chúng tôi đã đánh giá lại các cơ chế khác nhau chịu trách nhiệm hình thành hai dạng trí nhớ miễn dịch chính: trí nhớ miễn dịch thích ứng cổ điển và trí nhớ miễn dịch bẩm sinh. Cả hai dạng đều được đặc trưng bởi phản ứng được cải thiện của vật chủ sau khi tái nhiễm và đã phát triển để tăng cường cơ hội sống sót của vật chủ trong môi trường chứa đầy vi sinh vật gây bệnh có khả năng gây chết người.

Dựa trên dữ liệu được trình bày ở trên, chúng tôi muốn đề xuất một khái niệm toàn diện như một khuôn khổ cơ bản để hiểu các đặc tính của trí nhớ miễn dịch trong các nhóm sinh vật đa tế bào khác nhau. Trong mô hình này, chúng tôi đề xuất rằng trí nhớ miễn dịch là đặc điểm chung của khả năng bảo vệ vật chủ của tất cả các sinh vật sống. Sự phát triển của trí nhớ miễn dịch ở các nhóm sinh vật khác nhau là một sự liên tục bắt đầu với sự phát triển của các cơ chế biểu sinh chịu trách nhiệm tăng cường độ và tốc độ của phản ứng miễn dịch khi tái nhiễm và tiếp tục sau đó với sự hình thành tính đặc hiệu ở động vật có xương sống bởi các cơ chế bao gồm gen tái tổ hợp và chọn lọc dòng vô tính. Do đó, độ lớn và sự khuếch đại động học bằng cách nối lại biểu sinh đặc trưng cho một dạng trí nhớ miễn dịch bẩm sinh nguyên thủy hơn, trong khi cả độ lớn / động học và độ đặc hiệu cao hơn đều đặc trưng cho trí nhớ miễn dịch thích ứng tinh chế ở động vật có xương sống (Hình 5).

Đây không được coi là một mô hình tĩnh, nhưng nó có thể thay đổi khi có những khám phá mới lạ trong những năm tới. Ví dụ, chúng ta có thể hình dung rằng các dạng trí nhớ miễn dịch thích ứng mới sẽ được mô tả ở động vật không xương sống phức tạp. Thật vậy, phù hợp với những đánh giá rằng lợi ích của việc xây dựng trí nhớ miễn dịch thích ứng là đặc biệt rõ ràng ở các sinh vật sống lâu, có thể hình dung và thậm chí có khả năng, các dạng miễn dịch thích ứng cụ thể cũng sẽ được mô tả ở một số nhóm động vật không xương sống com-plex .

Từ góc độ phân tử, chúng ta cần hiểu rõ hơn về cách những thay đổi biểu sinh sau khi kích hoạt miễn dịch ban đầu được dịch mã để đạt được các phản ứng thứ cấp rõ rệt hơn với thời gian khởi phát nhanh hơn. Cơ chế biểu sinh cho phép sự thích nghi như vậy trong hành vi của các tế bào miễn dịch là gì? Khi nào hành vi này tiến hóa có lợi? Tại sao chỉ một số kích thích dẫn đến phản ứng tế bào như vậy? Và kết quả là chúng ta có thể xác định các quy tắc cho phép chúng ta dự đoán các phản ứng của bộ nhớ miễn dịch đối với một thực thể hóa học nhất định không? Các tình huống trong cuộc sống hiện đại kích hoạt trí nhớ miễn dịch nằm ngoài hiểu biết về sự tiến hóa của chúng ta là gì? Có phải trí nhớ miễn dịch trong những trường hợp này luôn bất lợi không? Các ví dụ rất gần đây cho thấy rằng một sự khởi động bất ngờ của trí nhớ miễn dịch bẩm sinh bởi Chế độ ăn uống phương Tây (Christ và cộng sự, 2018) hoặc trong bối cảnh của bệnh Alzheimer (Wendeln và cộng sự, 2018) cho thấy mặt trái của cơ chế miễn dịch được bảo tồn tiến hóa . Hơn nữa, vai trò của trí nhớ miễn dịch bẩm sinh gây ra cục bộ là gì, và làm thế nào để các mô xóa những ký ức này nếu cần?

Các câu hỏi khác liên quan đến tính đặc hiệu của các cơ chế biểu sinh và những thay đổi gây ra trong quá trình hình thành trí nhớ miễn dịch. Tại sao chỉ một số locus gen bị ảnh hưởng, và chúng thuộc một số lớp nhất định? Về mặt cơ học, những điểm giống và khác nhau giữa những thay đổi biểu sinh quan sát được trong trí nhớ miễn dịch thích nghi và bẩm sinh là gì? Một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong tương lai sẽ là xác định và mô tả các đặc điểm bộ nhớ của các tế bào không miễn dịch (ví dụ, tế bào biểu mô, tế bào mô đệm, v.v. Thật vậy, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra những thay đổi lâu dài qua trung gian biểu sinh trong tiền chất biểu mô (Naik và cộng sự, 2017; Ordovas-Montanes và cộng sự, 2018), với vai trò quan trọng trong việc bảo vệ và tái tạo mô. Việc sử dụng các công nghệ mới được phát triển, bao gồm giải trình tự omics đơn bào, sẽ hỗ trợ quan trọng để giải đáp nhiều vấn đề này câu hỏi trong thập kỷ tới.

Cuối cùng, ngoài việc hiểu rõ hơn về trí nhớ miễn dịch ở cấp độ cơ học và khái niệm, chúng tôi hy vọng rằng việc mô tả cả trí nhớ thích nghi và miễn dịch sẽ dẫn đến thiết kế vắc xin hiệu quả hơn. Thật vậy, người ta có thể hình dung rằng vắc-xin có khả năng gây ra cả hai dạng trí nhớ miễn dịch cùng một lúc sẽ hiệu quả hơn. Sự hiểu biết rõ ràng về các quá trình thúc đẩy trí nhớ miễn dịch ở mọi cấp độ là rất quan trọng để đạt được mục tiêu này.