Đan xen và cân bằng hoàn hảo: Hình thái lưới nội chất, Động lực, chức năng và bệnh tật Phần 5
Apr 10, 2024
3.1.2. Động lực học ER qua trung gian MCS
Ngoài việc mở rộng ống được điều khiển bởi các động cơ trực tiếp tại màng ER, ERdynamics có thể được gây ra bởi các vị trí tiếp xúc của màng ER với các nội nhũ, lysosome và ty thể sớm và muộn [22,26,38,74,75,84–{6} },204,219,220] di chuyển dọc theo các vi ống.
Nghiên cứu đã phát hiện ra rằng axit hydrolase trong lysosome có thể phá vỡ protein và chuyển đổi chúng thành axit amin, tế bào có thể sử dụng để tổng hợp protein mới. Quá trình này rất quan trọng đối với việc học tập và trí nhớ vì quá trình tổng hợp protein có liên quan chặt chẽ đến sự hình thành trí nhớ.
Ngoài ra, lysosome cũng có thể giữ cho tế bào khỏe mạnh bằng cách phân hủy chất thải tế bào và các chất có hại, đồng thời loại bỏ chất thải và độc tố khỏi tế bào. Quá trình này cũng rất quan trọng để bảo vệ sự tồn tại và chức năng của tế bào thần kinh. Tế bào thần kinh là tế bào não của chúng ta và chúng đóng một vai trò quan trọng trong quá trình học tập và ghi nhớ. Nếu tế bào thần kinh bị ảnh hưởng bởi chất thải tế bào và các chất có hại, chức năng và khả năng tồn tại của chúng sẽ bị tổn hại nghiêm trọng, ảnh hưởng đến việc hình thành và lưu giữ trí nhớ.
Vì vậy, việc duy trì chức năng và sức khỏe của lysosome có ý nghĩa rất lớn trong việc cải thiện trí nhớ và bảo vệ sự sống sót cũng như chức năng của tế bào thần kinh. Làm thế nào để duy trì chức năng và sức khỏe lysosome? Trước hết chúng ta cần chú ý đến việc hấp thụ chất dinh dưỡng, đặc biệt là bổ sung các chất dinh dưỡng quan trọng như protein; thứ hai, chúng ta cần duy trì giấc ngủ và tập thể dục đầy đủ; Cuối cùng, chúng ta cần tránh những thói quen sinh hoạt không tốt như thức khuya để giảm bớt căng thẳng trong cuộc sống và gánh nặng thể chất.
Tóm lại, mối quan hệ giữa lysosome và trí nhớ rất chặt chẽ. Bằng cách tập trung vào việc duy trì chức năng và sức khỏe lysosomal, chúng ta có thể cải thiện trí nhớ và bảo vệ sự tồn tại và chức năng của tế bào thần kinh, từ đó thúc đẩy sức khỏe và sự phát triển của cơ thể. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche Deserticola có thể cải thiện đáng kể trí nhớ, bởi vì Cistanche Deserticola có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp làm giảm quá trình oxy hóa và các phản ứng viêm trong não, từ đó bảo vệ cơ thể. sức khỏe của hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche Deserticola cũng có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, do đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời cũng có thể ngăn ngừa sự phát triển của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.
Bấm Biết để cải thiện trí nhớ ngắn hạn
Đây là một ví dụ về một quá trình được gọi là 'đi nhờ xe', trong đó một cơ quan cung cấp động cơ và điều khiển chuyển động của một hàng hóa khác không tự di chuyển [38,221,222]. Nghiên cứu ban đầu về chuyển động của ống ER đã xác định các miền vận động khác biệt về mặt hình thái ở đầu của một số ống ER chuyển động [182,191].
Tuy nhiên, có bằng chứng rõ ràng từ kính hiển vi ánh sáng truyền qua và ghi nhãn DiOC6 rằng bản thân các ống ER có thể dịch chuyển trực tiếp dọc theo các vi ống mà không cần phải quá giang với một cơ quan khác [19,182,183,190].
Khoảng một nửa số nội nhũ dương tính Rab5-trong các tế bào Cos-7 được gắn vào ER trong quá trình tạo ảnh [75] và khi chụp ảnh ở tốc độ khung hình thấp (1 khung hình trên 1,5 giây) có vẻ ít di động hơn so với các lysosome liên quan đến ER [219] và ít có khả năng gây ra sự di chuyển của ống ER [26].
Tuy nhiên, hình ảnh trực tiếp ở tốc độ khung hình nhanh cần thiết để ghi lại chuyển động nội bào nhanh chóng sớm đã tiết lộ rằng các nội nhũ chuyển động có thể di chuyển về phía ống ER, nắm lấy nó và tiếp tục di chuyển, kéo ống ER ra phía sau chúng ([74]; Hình 4).
Khi các nội nhũ ban đầu di chuyển chủ yếu về phía trung tâm tế bào, được điều khiển bởi dynein [74,223], việc quá giang trên các nội nhũ sớm có thể giải thích cho một số phần mở rộng của ống ER phụ thuộc vào dynein [20].
Người ta vẫn chưa hiểu đầy đủ về cách thức dynein và kinesin được tuyển dụng vào các nội nhũ ban đầu cũng như vai trò của kinesin-1 trong chuyển động của chúng. Nghiên cứu gần đây cho thấy rằng 30–50% các trường hợp mở rộng ống ER là do quá giang trên các nội thể/lysosome muộn di chuyển dọc theo vi ống, trong khi 40% số ống di chuyển dọc theo vi ống một cách độc lập và phần còn lại được trung gian bởi TAC ordTAC (xem bên dưới) [26,38,219].
Điều đáng ngạc nhiên là hầu hết tất cả các lysosome đều được liên kết và di chuyển với mạng ER [219]. Các lysosome được chụp ảnh trước, trong và sau một sự kiện đi nhờ xe được cho là chậm lại khi gắn vào ống ER [204,219], có thể do có ít lực cản hơn để chống lại lực do lysosomalmotors tạo ra khi không kéo dài ống ER.
Hai protein thường trú ER liên quan đến quá trình tổng hợp phospholipid, PIS và CEPT1, trước đây đã được chứng minh là có ở đầu ống vận động cùng với Rab10 [7], có liên quan đến các sự kiện quá giang LE/lysosome [26].
Một lần nữa, dynein và kinesin-1 là những động cơ chính thúc đẩy chuyển động nội thể/lysosome muộn và có nhiều cách để chúng được tuyển dụng và kiểm soát, một số trong đó liên quan đến tương tác với ER (được xem xét trong [128,129]). Dynein có thể được bổ sung thông qua RILP và Rab7 (khi có mức cholesterol cao); ALG2 và TRPML1 (được điều hòa bởi PI(3,5)P2 và canxi); hoặc JIP4 và TMEM55B (được thúc đẩy bởi tình trạng đói, làm tăng quá trình phiên mã TMEM55B thông qua mTORC1) [128,129]. Kinesin-1 được tuyển dụng bởi SKIP và Arl8 (do BORC quản lý) hoặc FYCO1 và Rab7 (do PI(3)P quản lý và liên quan đến protrudin tại ER: xem bên dưới) và cả hai liên kết đều thông qua KLC [128,129].
Một câu hỏi mở là liệu nhiều cơ chế này có hoạt động song song trên cùng một cơ quan hay không, hay liệu có sự lựa chọn không gian (ví dụ: trên các miền phụ màng cụ thể) hoặc chuyển đổi tùy thuộc vào trạng thái trao đổi chất hoặc các yếu tố đầu vào khác.
Nếu chỉ có 30–50% ống ER di chuyển cùng với các nội nhũ/lysosome muộn thì việc đi nhờ xe ER này nói chung quan trọng như thế nào đối với tổ chức ER? Hai nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng ít nhất trong tế bào Cos-7, câu trả lời là rất.
Việc phá vỡ các MCS nội bào muộn ER do sự suy giảm VAPA qua trung gian RNAi (liên kết ORP1L để neo LE với ERvia Rab7: [128]) cũng phá vỡ hình thái ER và làm giảm mức độ phức tạp của ống ER và mạng lưới, đặc biệt là ở ngoại vi [26,219], với sự sụp đổ của tất cả các thành viên gia đình ER VAP (VAPA, VAPB và MOSPD2) tạo ra kiểu hình mạnh hơn [26].
Ngoài ra, việc điều khiển các động cơ có trên các thể nội bào/lysosome muộn cung cấp một phương tiện hữu ích để kích hoạt sự di chuyển của nội thể vào trong hoặc ra ngoài, dẫn đến giảm hoặc tăng các ống ER ngoại vi [26,219] và động lực học mạng [26].
Điều thú vị là, sự cạn kiệt của SKIP hoặc Arl8 đã gây ra những thay đổi lớn trong mạng ER, cho thấy rằng đây là con đường chính để tuyển dụng kinesin-1 cho quá trình này, thay vì protrudin/FYCO1 [219].Protrudin, sản phẩm của gen ZFYVE27 , là một protein xuyên màngER đa lớp có rất nhiều chất tương tác, cả ở ER và ở nội nhũ muộn.
Tại ER, nó liên kết với các protein định hình ER atlastin, REEP 1 và 5, lưới 1, 3 và 4, đồng thời cũng tương tác với VAP thông qua họa tiết FFAT ([224]; được xem xét trong [225]). Nó cũng có thể liên kết với các nội nhũ muộn thông qua miền liên kết Rab, liên kết với Rab7-GTP và miền FYVE(Fab-1, YGL023, Vps27 và EEA1), liên kết với phosphatidylinositol được làm giàu nội thể muộn 3-phốt phát (PI3P) [204,225].
Điều quan trọng là nó cũng liên kết với tất cả các thành viên trong họ KIF5, mặc dù sự tương tác mạnh nhất với KIF5A [226], điều đáng chú ý là cả protrudin và KIF5A (nhưng không phải KIF5B hoặc C) đều có thể gây ra chứng liệt cứng di truyền khi bị đột biến (Bảng 1).
Sự biểu hiện quá mức của một trong hai protein gây ra sự hình thành các phần nhô ra trong các tế bào không phân cực [226], do đó có tên protrudin [225], trong khi sự suy giảm qua trung gian siRNA dẫn đến sự mở rộng các vùng giống như tấm được gắn nhãn CLIMP63- vào ngoại vi tế bào [224]. Do tiềm năng của protrudin liên kết với nội nhũ muộn, Raiborg và đồng nghiệp đã điều tra xem liệu nó có liên quan đến sự hình thành MCS hay không và phát hiện ra rằng thực tế là như vậy [204].
Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức của protrudin đã dẫn đến sự tích tụ các endsome/lysosomes muộn ở ngoại vi tế bào, một kiểu hình trước đây đã được thấy đối với FYCO1, một protein liên kết PI3Pand Rab7-khác và được phát hiện là có tương tác với protrudin [204] .
Việc tưởng tượng về FYCO1 và protrudin trong tế bào sống cho thấy rằng các thể muộn dương tính FYCO1-đang di chuyển đã tương tác với protrudin tại ER, tạm dừng hoặc chậm lại trong khi chúng thực hiện điều này, sau đó tách ra và di chuyển nhanh hơn. Protrudin liên kết với KIF5 và FYCO1 liên kết với KLC, và sự biểu hiện của protrudin đã làm tăng lượng KIF5 được tìm thấy liên kết với FYCO1, dẫn đến mô hình rằng kinesin được truyền từ protrudin đến FYCO1 trên Lateendosome trong quá trình liên kết nội nhũ muộn ER, do đó kích hoạt chuyển động của nội nhũ muộn khi chúng bị phá vỡ thoát khỏi phòng cấp cứu.
Mặc dù mô hình này hấp dẫn nhưng cần có bằng chứng chính thức hơn. Tuy nhiên, điều rõ ràng là cả protrudin và FYCO1 đều quan trọng đối với việc mở rộng sợi trục [129,195,204,227]. Sự chuyển vị trí muộn của nội bào qua trung gian Protrudin và FYCO1- sang ngoại vi tế bào cũng đã được chứng minh là có vai trò quan trọng đối với sự hình thành các chân xâm lấn, trong đó các nội nhũ muộn cung cấp protease ma trận MT1-MMP để bài tiết, cần thiết cho quá trình di chuyển tế bào ung thư [205 ].
Điều quan trọng là vị trí endome/lysosome muộn được kiểm soát bởi các trạng thái dinh dưỡng, chẳng hạn như mức cholesterol và axit amin, từ đó điều chỉnh việc huy động hoặc hoạt động của dynein và kinesin-1 [128,129,228].
Quy định này gần đây đã được chứng minh là có tác động lớn đến động lực học và phân phối ER trong tế bào [26,219]. Huyết thanh bị thiếu hụt đã dẫn đến mạng lưới ER ít di động hơn và giảm khả năng vận động của nội nhũ/lysosome muộn, dẫn đến mạng lưới ER ít phức tạp hơn ở ngoại vi tế bào với ít điểm nối ống hơn [26]. Lu và các đồng nghiệp phát hiện ra rằng việc bỏ đói huyết thanh trong 4 giờ đã dẫn đến sự hình thành cụm nội bào/lysosome muộn và giảm tỷ lệ ER ở ống, cũng như làm giàu cholesterol [219].
Ngược lại,24-việc nhịn đói hoặc suy giảm cholesterol trong một giờ đã kích hoạt quá trình định vị nội bào ở ngoại vi mà không ảnh hưởng đến ống ER [219]. Con đường tiếp xúc ER–endosome/lysosome qua trung gian protrudin cũng bị ảnh hưởng bởi tình trạng dinh dưỡng. Đồng dạng tế bào thần kinh của Carnitine palmitoyltransferase 1, CPT1C, là protein ER được điều chỉnh bởi nồng độ malonyl-CoA và bị đột biến trong HSP [228].
Nghiên cứu gần đây đã tiết lộ rằng CPT1C cần thiết cho sự phát triển tế bào thần kinh thích hợp và kiểm soát việc vận chuyển các endosome/lysosome muộn đến đầu sợi trục và điều này cần khả năng liên kết với malonyl-CoA [228].
Nó tương tác với protrudin và biểu hiện nó trong các tế bào HeLa làm tăng tỷ lệ các nội nhũ muộn được gắn nhãn FYCO1- di chuyển ra bên ngoài nếu có malonyl-CoA, nhưng giảm chuyển động xuống dưới mức kiểm soát nếu malonyl-CoA cạn kiệt.
Tuy nhiên, không giống như protrudin, CPT1C có mặt nhưng không được làm phong phú tại các điểm tiếp xúc ER–lysosome, cho thấy rằng nó điều chỉnh tương tác protrudin–FYCO1–kinesin-1 thay vì liên quan trực tiếp. Các tác giả gợi ý rằng với sự hiện diện của malonyl-CoA, CPT1C thúc đẩy quá trình chuyển kinesin-1 từ protrudin sang FYCO1 trên các nội nhũ/lysosome muộn, do đó thúc đẩy sự di chuyển ra bên ngoài của chúng trong tế bào thần kinh [228].
Tuy nhiên, như đã đề cập ở trên, mô hình chuyển giao kinesin này cần được thử nghiệm thêm. Ty thể được biết là tương tác nhiều với ER trong tế bào sống [22], và ty thể vận động có thể mở rộng các ống ER [22,38]. Các ty thể liên quan đến ER được ưu tiên định vị thành các vi ống acetyl hóa [22], là đường đi ưa thích của kinesin-1(ví dụ: [229]), là động cơ cho cả ty thể (ví dụ: [230]) và ER.
Người ta cũng thấy ty thể có tương tác với lysosome và lysosome chuyển động có thể kéo một ống mỏng ra khỏi ty thể [38]. Vì các ống mỏng tương tự đã được tìm thấy để kéo dài từ ty thể tại các điểm tiếp xúc ER thông qua hoạt động của KIF5B và thụ thể ty thể Miro1 [230], điều này đặt ra câu hỏi là liệu PDZD{4}}có tạo ra MCS ba chiều giữa ER, nội nhũ muộn hay không và ty thể có thể tham gia vào cả hai quá trình.
Tuy nhiên, sự tương tác phức tạp này về cơ bản đã làm cố định các bào quan [126].
MCS cực kỳ quan trọng đối với nhiều khía cạnh của chức năng ER, quá trình trao đổi chất và động lực tổng thể. Điều này khiến việc giải thích những thay đổi được thấy sau các thí nghiệm được thiết kế để phá vỡ một khía cạnh của chức năng MCS trở nên khó khăn.
Điều này được minh họa bằng các thử nghiệm trong đó chức năng Rab7a cần thiết cho MCS nội nhũ/lysosome muộn và liên quan đến việc tuyển dụng cả kinesin-1 và dynein vào nội nhũ-đã bị gián đoạn. Sự suy giảm Rab7a hoặc biểu hiện của Rab7a bị khóa GDP đã dẫn đến sự tích tụ ER giống như tấm được gắn nhãn CLIMP63- ở ngoại vi tế bào và kích hoạt phản ứng căng thẳng ER [231].
Mateus và cộng sự đưa ra giả thuyết rằng những thay đổi về cấu trúc là do ứng suất ER gây ra, chứ không phải là những thay đổi trong động lực học ER [231]. Thật vậy, có nhiều cách mà căng thẳng có thể ảnh hưởng đến MCS và ER (được xem xét trong [85]). Giám sát mức độ căng thẳng ER sẽ là một biện pháp kiểm soát quan trọng trong các nghiên cứu trong tương lai (ví dụ: [219]).
3.1.3. Tương tác ER-vi ống độc lập với động cơ
Rõ ràng từ các nghiên cứu ban đầu rằng có ba loại tương tác vi ống ER tồn tại: sự chuyển vị trí của các ống ER được điều khiển bằng động cơ, tương tác tĩnh và sự gắn kết của các ống ER với các đầu vi ống đang phát triển [23].
Tương tác thứ hai thúc đẩy sự mở rộng của ống thông qua việc hình thành các 'phức hợp gắn đầu', hay TAC, lần đầu tiên được thấy trong chiết xuất trứng Xenopus [232]. Trong nhiều loại tế bào nuôi cấy, sự trượt do động cơ điều khiển được cho là chiếm ưu thế so với TAC và tương tác tĩnh giữa ống ER đầu và vi ống [20,21,23,38], mặc dù tỷ lệ phần trăm khác nhau giữa các loại tế bào [21].
TAC bao gồm protein ER xuyên màngSTIM1 (phân tử tương tác cơ địa 1), tương tác với MT plus-end-trackingprotein EB1 [21]. STIM1 tương tác với Orai1 tại màng plasma khi lượng canxi dự trữ trong ER cạn kiệt để cho phép chuyển canxi từ bên ngoài tế bào vào ER (xem Phần 2.2.5). Điều thú vị là, việc kích hoạt quá trình này đã ngăn cản việc theo dõi đầu tip STIM1 [21].
Trong khi sự hiện diện của TAC không làm thay đổi tốc độ tăng trưởng và co rút của vi ống, nó làm giảm khả năng vi ống trải qua thảm họa (bắt đầu khử polyme) [232]. Các ống ER cũng có thể được mở rộng bằng cách gắn vào một vi ống khử polyme thông qua dTAC [38]; thành phần của ER dTAC chưa được biết rõ. Tại sao có hai phương pháp để vận chuyển ER ra ngoại vi tế bào?
Trong trường hợp phôi Xenopus, mặc dù kinesin-1 có trong ER nhưng nó không hoạt động cho đến khi phát triển sau này [187]. Thay vào đó, mạng ER phân phối khắp tế bào chất thông qua hoạt động kết hợp của dynein kéo nó về phía nhân và trung tâm, đồng thời TAC kéo dài nó ra bên ngoài khi các vi ống ppolymerize [184]. Trong các tế bào nuôi cấy, TAC sẽ đảm bảo ER chạm tới ngay rìa tế bào.
Ngược lại, kinesin-1 ưa thích các vi ống ổn định như các rãnh, có lẽ vì chúng có ít MAP7 liên kết với bề mặt của chúng hơn, có nghĩa là nó di chuyển kém đến phần cuối của các vi ống mới được polyme hóa [229].
Một vai trò quan trọng đối với quá trình nội địa hóa ER qua trung gian STIM1-EB{1}} đã được chứng minh ở các tế bào hình nón phát triển tế bào thần kinh, trong đó STIM1 cần thiết để định hướng các vi ống và ER cần thiết để tế bào hình nón phát triển di chuyển theo hướng gradient của yếu tố tăng trưởng [ 233].
For more information:1950477648nn@gmail.com
