Con đường Kynurenine trong bệnh thận Phần 1

trừu tượnghành động

bệnh thậnđã trở thành một trong những vấn đề sức khỏe phổ biến nhất. Do ngày càng có nhiều bệnh nhân cao tuổi mắc các rối loạn đồng thời, tỷ lệ mắc các bệnh này sẽ tăng lên trong những thập kỷ tới. Mặc dù có sẵn các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm, chẩn đoán rối loạn chức năng thận chính xác và nhanh chóng vẫn chưa được thực hiện và tiên lượng không chắc chắn. Hơn nữa, dữ liệu về các dấu hiệu chẩn đoán và tiên lượng trongbệnh thậnđang thiếu. Con đường kynurenine (KYN) là một trong những con đường phân hủy tryptophan (Trp), với các hoạt chất sinh học thể hiện các đặc tính không rõ ràng. Con đường KYN được biết là phụ thuộc nhiều vào hoạt động của hệ thống miễn dịch. Nhưthậnlà một trong những cơ quan chính liên quan đến sự hình thành, thoái hóa và bài tiết các sản phẩm cuối cùng của Trp, các bệnh lý liên quan đến thận dẫn đến rối loạn hoạt động của con đường KYN. Đánh giá này nhằm mục đích tóm tắt những thay đổi trong lộ trình KYN được quan sát thấy ở bệnh thận phổ biến nhất,bệnh thận mãn tính (CKD), với sự tập trung đặc biệt vàobệnh thận đái tháo đường, chấn thương thận cấp tính (AKI), viêm cầu thận, và theo dõi chức năng thận ghép. Ngoài ra, tầm quan trọng của hoạt động lộ trình KYN trongquả thậncơ chế bệnh sinh ung thư được thảo luận, cũng như các tác nhân dược lý có sẵn ảnh hưởng đến hoạt động của con đường KYN ở thận. Mặc dù dữ liệu lâm sàng hạn chế, con đường KYN dường như là một mục tiêu đầy hứa hẹn trong chẩn đoán và tiên lượng củacác bệnh về thận.Điều chỉnh hoạt động của con đường KYN bằng các tác nhân dược lý nên được xem xét trong điều trịbệnh thận.

từ khóa

Tryptophan · Kynurenine · Axit Kynurenic ·bệnh thận mãn tính · Tổn thương thận cấp tính· Cấy ghép thận

Các từ viết tắt

XA axit xanthurenic

Giới thiệu

bệnh thậnđại diện cho các tình trạng y tế khác nhau, ảnh hưởng đến hơn 850 triệu người trên toàn thế giới. Trong số các trường hợp được báo cáo,bệnh thận mãn tính(CKD) vẫn là phổ biến nhấtquả thậnrối loạn, với kết quả xấu. Nhìn chung, bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong chủ yếu ở bệnh nhânchức năng thậnsuy yếu, và có một nhu cầu quan trọng để phòng ngừa hiệu quả và giới thiệu sớmtổn thương thậndấu ấn sinh học. Stress oxy hóa, tổn thương nội mô và hoạt động quá mức củahệ renin–angiotensin (RAS)và hệ adrenergic là các quá trình chính tham gia vào cơ chế bệnh sinh củacác bệnh về thận.Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, vai trò của hệ thống glutamatergic trong điều kiện sinh lý và bệnh lý ở thận đã được báo cáo.

Con đường kynurenine (KYN) là con đường chuyển hóa tryptophan (Trp) chính, dẫn đến sự hình thành nhiều tác nhân có hoạt tính sinh học (Hình 1). Chuyển đổi Trp bởi indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), phụ thuộc nhiều vào tình trạng miễn dịch và tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO), được biểu hiện chủ yếu ở gan, là chìa khóa bước vào con đường KYN. TDO có thể được kích hoạt bởi lượng cơ chất sẵn có cao hơn, glucocorticoid, dạng khử của nicotinamide adenine dinucleotide phosphate và axit kynurenic (KYNA). IDO có thể được tìm thấy trong hầu hết các mô và trong điều kiện bình thường, hoạt động của nó thấp; tuy nhiên, hoạt động của nó có thể được tăng cường bởi tiền viêm

các tác nhân, chẳng hạn như yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF- ), interleukin (IL)-6 và interferon-gamma (IFN- ).

Hình 1Con đường Kynurenine. Tryptophan bị IDO hoặc TDO phân hủy thành serotonin hoặc N-formylKYN. Sau đó, KYN đã hình thành có thể được chuyển hóa thành 3-OHKYN, KYNA hoặc AA. 3-OHKYN được chuyển đổi thành XA và QA, với sản phẩm cuối cùng là NAD. 3-OHKYN 3-hydroxykynurenine, AA anthranilic acid, HAAO 3-hydroxy anthranilic acid dioxygenase, IDO indoleamine 2,3-dioxygenase, KAT kynurenine aminotransferase, KMO kynurenine 3- monooxygenase (kynurenine 3-hydroxylase), KYN kynurenine, KYNA axit kynurenic, KZ kynureninase, NAD nicotinamide adenine dinucleotide, N-formylKYN N-formyl kynurenine, QA axit quinolinic, QPRT axit quinolinic phosphoribosyltransferase, TDO tryptophan 2,{{13 }}dioxygenase, Trp tryptophan, XA xanthurenic acid. Được tạo bằng BioRender.com

Trong các bước tiếp theo, KYN được ưu tiên chuyển hóa thành 3-hydroxykynurenine (3-OHKYN) và sau đó thành 3-axit hydroxy anthranilic (3-OHAA), axit quinolinic (QA) và cuối cùng là nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). KYNA được sản xuất bởi kynurenine aminotransferase (KAT) từ KYN còn lại. Trái ngược với hầu hết các chất chuyển hóa Trp có đặc tính độc hại, KYNA được chứng minh là có tác dụng bảo vệ thần kinh, đặc biệt là do sự ức chế N-methyl-d-aspartate và -amino-3-hydroxy-5-methyl{{10} }các thụ thể isoxazole propionate acid glutamate, cũng được phân bố rộng rãi trongquả thận. Hơn nữa, KYNA là một bộ điều biến dị lập thể âm tính của thụ thể alpha 7-nicotinic và là chất chủ vận của các thụ thể kết hợp với G-protein cũng như các thụ thể aryl hydrocarbon (AhRs). Vai trò của KYNA trong việc điều chỉnh huyết động học thận và nhịp tim ở chuột tăng huyết áp tự phát gần đây đã được đề xuất. Do điều chế dẫn truyền thần kinh glutamatergic và cholinergic, con đường KYN đã được khám phá rộng rãi trong bối cảnh rối loạn tâm thần và thần kinh. Tuy nhiên, vai trò của các chất chuyển hóa Trp trong các mô ngoại vi, đặc biệt là ởthận,ít được hiểu rõ hơn. Sự tích lũy chất chuyển hóa theo con đường KYN đã được thể hiện trong nhiều báo cáo liên quan đếnchấn thương thận cấp tính (AKI)hoặcCKD, và các kết luận phù hợp và rõ ràng cho biết liệu các chất chuyển hóa KYN có ảnh hưởng trực tiếp đếntổn thương thậnkhó vẽ vìquả thậnlọc giảm trong hầu hết các rối loạn thận. Hơn nữa, dữ liệu thiết lập vai trò cho con đường KYN trong điều kiện sinh lý còn thiếu. Trong bài đánh giá này, chúng tôi nhằm mục đích phân tích những thay đổi trong hoạt động của con đường KYN được báo cáo trong các mô hình động vật củaquả thậnbệnh tậtvà ở người. Ngoài ra, những tác động tiềm ẩn đối vớibệnh thậnđiều trị được nhấn mạnh dựa trên các nghiên cứu được công bố gần đây.

bệnh thận

Ở đây, chúng tôi xem xét kỹ lưỡng mối quan hệ giữa hoạt động lộ trình KYN và phổ biến nhấtrối loạn thận, CKD,với sự quan tâm đặc biệt dành chobệnh thận đái tháo đường, AKI, viêm cầu thận và theo dõichức năng thận ghép. Do số lượng bệnh nhân ung thư thận ngày càng tăng, khả năng liên quan đến con đường KYN trong tình trạng này sẽ được thảo luận. Cuối cùng, kiến ​​​​thức hiện tại về các loại thuốc ảnh hưởng đến hoạt động của con đường KYN được trình bày.

Theo nghiên cứu,hột cálà một loại thảo mộc truyền thống của Trung Quốc đã được sử dụng trong nhiều thế kỷ để điều trị các bệnh khác nhau. Nó đã được khoa học chứng minh là có đặc tính chống viêm, chống lão hóa và chống oxy hóa. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng cistanche có lợi cho bệnh nhân bịbệnh thận.Các hoạt chất củanước tiểuđược biết đến để giảm viêm,cải thiện chức năng thậnvà phục hồi các tế bào thận bị suy yếu. Do đó, việc tích hợp Cistanche trong kế hoạch điều trị bệnh thận có thể mang lại lợi ích to lớn cho bệnh nhân trong việc kiểm soát tình trạng của họ.

Nhấp vào Tôi có thể mua Cistache hữu cơ cho bệnh thận ở đâu

Yêu cầu thêm: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

nước tiểugiúp giảm protein niệu, giảm nồng độ BUN và creatinine, đồng thời giảm nguy cơ mắc thêmtổn thương thận.Ngoài ra,nước tiểucũng giúp giảm mức cholesterol và chất béo trung tính có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân mắc bệnh thận.

Cistanche củađặc tính chống oxy hóa và chống lão hóa giúp bảo vệthậntừ quá trình oxy hóa và thiệt hại gây ra bởi các gốc tự do. Điều này cải thiện sức khỏe của thận và giảm nguy cơ phát triển các biến chứng. Cistanche cũng giúp tăng cường hệ thống miễn dịch, điều cần thiết trong việc chống lạiquả thậnnhiễm trùngvà tăng cường sức khỏe thận.

Bằng cách kết hợp y học cổ truyền Trung Quốc và y học hiện đại của phương Tây, những người mắc bệnhbệnh thậncó thể có một cách tiếp cận toàn diện hơn để điều trị tình trạng và cải thiện chất lượng cuộc sống của họ. Cistanche nên được sử dụng như một phần của kế hoạch điều trị nhưng không được sử dụng thay thế cho các phương pháp điều trị y tế thông thường.

Bệnh thận mãn tính (CKD)

CKD là một trong những vấn đề chăm sóc sức khỏe phổ biến nhất, ảnh hưởng đến hơn 10 phần trăm dân số nói chung. Tỷ lệ mắc CKD đang gia tăng do dân số già đi và tỷ lệ rối loạn đồng thời cao hơn. Đái tháo đường là nguyên nhân phổ biến nhất của CKD, dẫn đếnquả thậnđiều trị thay thế ở một nửa số bệnh nhân này. Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân CKD được lọc máu tương đương với tỷ lệ tử vong của bệnh nhân mắc một số bệnh ung thư nội tạng rắn và được dự đoán sẽ tăng trong những năm tới. Trong số các cơ chế liên quan đến sinh bệnh học CKD, viêm mãn tính và rối loạn chức năng tự trị có tầm quan trọng đặc biệt. Nhìn chung, giảm bài tiết các chất thải và suy giảm chuyển hóaquả thậnchức nănggóp phần gây ra tình trạng viêm trong quá trình CKD. Do đó, lộ trình KYN dường như đóng một vai trò quan trọng trong CKD. Mặc dù một số báo cáo đã được xuất bản về chủ đề này, các bài báo được xuất bản bởi Pawlak et al. đã mở rộng đáng kể kiến ​​​​thức của chúng tôi về những thay đổi của chất chuyển hóa con đường KYN trong CKD.

Trong mô hình thực nghiệm củaCKDở chuột bị cắt bỏ thận, nồng độ Trp trong huyết tương thấp hơn đã được phát hiện, trong khi nồng độ 3-OHKYN, KYNA, axit xanthurenic (XA), axit anthranilic (AA) và QA trong huyết tương tăng cao (Hình 2) . Thật thú vị, sự tích lũy các chất chuyển hóa Trp đã được chứng minh là tỷ lệ thuận vớiquả thậnsuy giảm chức năng. Hơn thế nữa,quả thậnHoạt tính của KAT và kynurenine 3-monooxygenase (KMO) trong thận chuột tăng lên, nhưng hoạt động của kynureninase (KZ) và 3-hydroxy anthranilic acid dioxygenase (HAAO) thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân suy thận tiến triển. Trong một nghiên cứu khác, hoạt động tăng KMO ở thận đã được xác nhận và chịu trách nhiệm về mức KYN và 3-OHKYN cao trong mô hình suy thận.

Hình 2Những thay đổi trong con đường kynurenine trong bệnh thận mãn tính. Trong bệnh thận mãn tính, nồng độ Trp trong huyết thanh thấp hơn được tìm thấy trong cả nghiên cứu trên động vật và người. Ngược lại, KYN, KYNA, 3-OHKYN, AA, XA và QA trong huyết thanh cao hơn đã được báo cáo, cho thấy sự kích hoạt con đường kynurenine trong bệnh thận mãn tính. 3-OHKYN 3-hydroxykynurenine, axit anthranilic AA, IDO indoleamine 2,3-dioxygenase, KAT kynurenine aminotransferase, KYN kynurenine, axit KYNA kynurenic, axit QA quinolinic, TDO tryptophan 2,{{6 }}dioxygenase, Trp tryptophan, XA xanthurenic acid. Được tạo bằng BioRender.com

Ở những bệnh nhân bị CKD, Trp huyết tương được tìm thấy giảm 40–60 phần trăm ; KYN và 3-OHKYN tăng lần lượt là 32–96 phần trăm và 184–306 phần trăm . Tỷ lệ 3-OHKYN/KYN trong huyết tương được báo cáo là cao hơn khoảng 40–154 phần trăm ở bệnh nhân tăng urê huyết, trong khi tỷ lệ KYN/Trp tăng đáng kể 140–240 phần trăm , cho thấy sự kích hoạt IDO. Ngoài ra, người ta đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể hoạt tính Cu/Zn superoxide dismutase, peroxide tổng và mức độ protein phản ứng C có độ nhạy cao và KYN với 3-OHKYN tương quan thuận với các dấu hiệu oxy hóa này ở bệnh nhân CKD. Tương tự, Schefold et al. đã báo cáo hoạt động IDO cao hơn ở bệnh nhân CKD có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh và mức độ của các dấu hiệu viêm, chẳng hạn như protein phản ứng C hoặc thụ thể TNF hòa tan-1, như được tóm tắt trong Hình 2. Quản lý thuốc hạ lipid máu, trong đó có đặc tính chống viêm, giảm đáng kể KYN huyết tương và tỷ lệ KYN/Trp ở bệnh nhân CKD.

Ngoài các rối loạn được quan sát thấy trong hoạt động của con đường KYN trong CKD, mối liên hệ giữa các biến chứng của CKD và các chất chuyển hóa Trp đã được trình bày trong nhiều nghiên cứu (Bảng 1). Mức độ các chất chuyển hóa KYN có liên quan đến các triệu chứng thần kinh, suy giảm hồng cầu và cấu trúc hồng cầu, xơ vữa động mạch, huyết khối, tăng tiêu sợi huyết và tổn thương xương trong CKD.

Một khái niệm mới liên kết con đường KYN và các bệnh liên quan đến CKD cũng đã được thảo luận. Các chất chuyển hóa Trp, đặc biệt là KYNA, được biết đến là các phối tử AhR nội sinh. Cho rằng kích hoạt AhR làm trung gian gây độc cho tim và tổn thương mạch máu thông qua các kiểu hình tiền đông máu và tiền oxy hóa, tác động của sự tích lũy chất chuyển hóa KYN trên hệ thống tim mạch ở bệnh nhân CKD một phần có thể được giải thích bằng điều chế hoạt động của AhR. Mối liên hệ giữa kích hoạt AhR và tổn thương xương trong CKD đã được thể hiện trong mô hình động vật. Thật thú vị, vai trò tiềm năng của hệ vi sinh vật đường ruột trong quá trình thoái hóa Trp, kích hoạt AhR vàquả thậnxơ hóa gần đây đã được thảo luận. Xáo trộn trong các lỗ ruột cũng có thể có tác động hai chiều đối vớiquả thậnchức năngbằng cách một mặt làm giảm tình trạng viêm và mặt khác dẫn đến kháng insulin, rối loạn miễn dịch và xơ vữa động mạch.

Cuối cùng, vai trò của một loại cụ thể củaquả thậnliệu pháp thay thế trong việc hạ thấp nồng độ KYN trong huyết thanh và các chất chuyển hóa của chúng đã được phân tích. Mặc dù cả chạy thận nhân tạo và thẩm phân phúc mạc đều được chứng minh là làm giảm mức độ chất chuyển hóa Trp, hiệu quả của chúng dường như khác nhau. Điều này chỉ ra rằng cả hai loại lọc máu đều không khôi phục hoàn toàn những bất thường của con đường KYN ở bệnh nhân CKD và không bảo vệ họ khỏi các biến chứng CKD có thể xảy ra như nhau. Điều quan trọng, Yilmaz et al. báo cáo hoạt động IDO cao hơn và stress oxy hóa ở những bệnh nhân trải qua thẩm phân phúc mạc so với chạy thận nhân tạo, điều này có thể có tác động bất lợi đối với quá trình CKD.

Hình 3Thuốc ảnh hưởng đến con đường kynurenine trong thận. Hai chất ức chế IDO—BMS-98620 và 1-methyl-d-Trp, cũng như chất ức chế KAT—thuốc ức chế men chuyển angiotensin, chất đối kháng thụ thể angiotensin II loại 1, diclofenac và gemfibrozil, là những chất điều biến được mô tả gần đây của con đường kynurenine trong thận. IDO indoleamine 2,3 dioxygenase, KAT kynurenine aminotransferase, KYN kynurenine, axit KYNA kynurenic, Trp tryptophan. Được tạo bằng BioRender.com

Bệnh thận tiểu đường

Đái tháo đường là nguyên nhân chủ yếu của CKD trên toàn thế giới. Thật vậy, khoảng 30–40 phần trăm bệnh nhân tiểu đường sẽ phát triểnbệnh thận đái tháo đường.Albumin niệu vẫn là xét nghiệm sàng lọc ban đầu đối với bệnh thận đái tháo đường. Phân tích proteomic, bao gồm các chất chuyển hóa con đường KYN, là một công cụ chẩn đoán thú vị và đầy hứa hẹn cho loại bệnh này.quả thậnhư hại. Những phát hiện đầu tiên liên quan đến những bất thường trong con đường KYN ở chuột mắc bệnh tiểu đường do streptozocin gây ra đã được báo cáo bởi Smith và Pogson, họ đã quan sát thấy hoạt động gia tăng của TDO và KZ trong các tế bào gan bị cô lập của động vật mắc bệnh tiểu đường 2.5-gấp và 3.{ {4}} lần, tương ứng, cho thấy sự xuống cấp cao hơn của các chất chuyển hóa Trp thành KYN. Một nghiên cứu khác báo cáo rằng XA, liên kết với insulin và QA, làm giảm tiết tiền insulin và ngăn chặn giải phóng insulin, đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tiểu đường. Thật thú vị, biểu hiện IDO và hoạt động enzyme của nó đã được IFN- điều chỉnh lại ở các đảo nhỏ bị cô lập bởi con người, dẫn đến tăng sản xuất KYN. Những hiệu ứng này bị ức chế bởi IL-4 và 1-alpha-methyl-Trp, một chất ức chế IDO. Tuy nhiên, các tác giả tập trung vào thời gian tiếp xúc với IFN đảo nhỏ. Tác dụng IFN ngắn hạn có thể ngăn ngừa tổn thương gây độc tế bào, nhưng phơi nhiễm IFN lâu hơn và sản xuất quá mức các chất chuyển hóa Trp có thể là nguyên nhân gây ra sự phá hủy tế bào. Một ý kiến ​​tương tự đã được đưa ra bởi tấm thảm Oxen, gợi ý rằng tình trạng viêm mãn tính, liên quan đến cơ chế bệnh sinh của tất cả các thành phần của hội chứng chuyển hóa, bao gồm đái tháo đường, dẫn đến 'siêu cảm ứng' IDO, cũng như TDO và kích hoạt quá mức con đường KYN.

Ở bệnh nhân tiểu đường, nồng độ KYN, 3-OHKYN và axit xanthurenic (XA) cao hơn đã được phát hiện trong cả huyết tương và nước tiểu. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu về bệnh thận đái tháo đường khác nhau do sự đa dạng của các nhóm được phân tích. Đầu tiên, dữ liệu được trình bày khác nhau giữa các loại bệnh nhân tiểu đường được kiểm tra. Phân tích lâm sàng các chất chỉ điểm trong huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và týp 2 cho thấy sự khác biệt quan trọng giữa các nhóm bệnh nhân này. Sự gia tăng đáng kể nồng độ Trp và AA đã được quan sát thấy ở bệnh nhân tiểu đường loại 1, mặc dù nồng độ KYN là tương tự nhau giữa các nhóm được kiểm tra. Mức huyết thanh KYNA cao hơn ở cả hai nhóm bệnh nhân tiểu đường. Các tác giả đã gợi ý rằng việc điều chỉnh giảm IDO bởi AA xảy ra ở bệnh tiểu đường loại 1, dẫn đến tăng Trp và rối loạn quá trình tự miễn dịch. Thứ hai, các kết quả khác nhau có thể được quan sát thấy ở những bệnh nhân có nhiều mức độ albumin niệu vàquả thậnchức năngsự suy sụp. Ví dụ, trong một phân tích trên 30 bệnh nhân có albumin niệu bình thường và 55 (33 bệnh nhân có tốc độ lọc cầu thận bình thường [GFR] và 22 bệnh nhân có GFR giảm) có albumin niệu vi lượng mới khởi phát do đái tháo đường týp 1, nồng độ N-formyl KYN trong huyết thanh thấp hơn ở những bệnh nhân này. bệnh nhân có microalbumin niệu, nhưng không cóquả thậnchức năngdecline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300 mg/g). Trong số 289 chất chuyển hóa được phân tích, họ đã xác định được 19 chất, bao gồm creatinine, axit aspartic, -butyrobetaine, citrulline, dimethylarginine đối xứng, KYN, axit azelaic và axit galactaric có thể phân biệt bệnh nhân có và không có albumin niệu. Nồng độ KYN huyết thanh tăng đáng kể ở những bệnh nhân mắc bệnh thận đái tháo đường và tương quan thuận với tỷ lệ albumin-to-creatinine trong nước tiểu và nghịch với GFR. Cần lưu ý rằng nhóm bệnh nhân có nồng độ albumin niệu cao cũng cóquả thậnchức năngdecline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 ml/phút/1,73 m2 ), nhưng không có mối tương quan với tuổi của bệnh nhân. Hơn nữa, hoạt động của IDO dường như tăng cao hơn ở bệnh nhân tiểu đường so với bệnh nhân bị viêm cầu thận; tuy nhiên, tỷ lệ này thấp hơn nhiều so với những bệnh nhân chạy thận nhân tạo, cho thấy nhóm bệnh nhân này đã được tiêm chủng rất cao. Ngoài ra, Oxenkrug cho thấy nồng độ KYN, KYNA và XA trong huyết thanh tăng cao ở bệnh nhân tiểu đường, cho thấy khả năng sử dụng chúng làm dấu ấn sinh học tiểu đường. Ở những bệnh nhân mắc CKD do đái tháo đường, nồng độ Trp trong huyết tương tỷ lệ nghịch với các giai đoạn CKD, trong khi KYN, KYNA và QA tương quan thuận với mức độ nghiêm trọng của bệnh và thấp hơnquả thậnlọc. Cả TNF- và IL-6 đều không liên quan đến tỷ lệ KYN/Trp, nhưng TNF- có liên quan đến mức KYN, cho thấy sự kích hoạt hệ thống viêm trong bệnh thận do tiểu đường. Mặc dù Trp và tỷ lệ KYN/Trp được chứng minh là có liên quan đến albumin niệu, nhưng chỉ có tỷ lệ KYN/Trp được chứng minh là có thể dự đoán đáp ứng với thuốc làm giảm nồng độ albumin niệu ở bệnh nhân.bệnh tiểu đườngquả thậnbệnh.

Ngoài xét nghiệm huyết thanh, các kết quả thú vị đã được báo cáo trong phân tích nước tiểu ở bệnh nhân tiểu đường loại 2. Hồ sơ protein của các mẫu nước tiểu buổi sáng được kiểm tra bằng phương pháp sắc ký lỏng–khối phổ cho thấy nồng độ Trp và KYNA trong nước tiểu giảm và nồng độ KYN cao hơn ở bệnh nhân tiểu đường, có thể một phần là do GFR khác nhau và khả năng lọc các chất chuyển hóa này thấp hơn. Hơn nữa, sự bài tiết XA qua nước tiểu cao đã được tìm thấy ở những bệnh nhân tiền tiểu đường và tiểu đường tuýp 2. Nồng độ KYN, KYNA, XA và QA trong nước tiểu cao và tỷ lệ KYN/Trp cao cũng xuất hiện ở những bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa, đặc biệt là những người dưới 60 tuổi tuổi.

Tổn thương thận cấp tính (AKI)

AKI là một vấn đề lâm sàng rất phổ biến, đặc biệt là ở bệnh nhân nhập viện, ảnh hưởng đến 57,3% bệnh nhân trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt. Tỷ lệ tử vong của AKI được ước tính là 26,9% và tăng lên tới 55,3% ở những bệnh nhân cầnquả thậnliệu pháp thay thế. Nói chung, phòng ngừa và điều trị AKI phụ thuộc rất nhiều vào các yếu tố gây raquả thậnhư hại. Do các triệu chứng không đặc hiệu và một số thông số lâm sàng xác định AKI, chẩn đoán thích hợp có thể bị trì hoãn, điều này có thể dẫn đến tình trạng không hồi phục.quả thậnhư hạiVàCKD.Chất đánh dấu phòng thí nghiệm tiêu chuẩn được sử dụng để theo dõi chức năng thận, tức là creatinine huyết thanh, là vô dụng ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc suy dinh dưỡng cũng như suy giảm nhanh chóng về thể chất.chức năng thận. Do kết quả không thuyết phục của các nghiên cứu trongAKImô hình động vật và sự không có sẵn của hầu hết các dấu ấn sinh học AKI tiềm năng trong thực hành lâm sàng, việc tìm kiếm các chỉ số AKI khác là rất quan trọng. Mặc dù sự liên quan của con đường KYN trong AKI đã được phân tích, nhưng hầu hết dữ liệu là từ các nghiên cứu trên động vật và các mô hình động vật khác nhau củaAKIcó thể dẫn đến nhiều kết luận khác nhau.

AKI độc hại và qua trung gian miễn dịch vẫn là những mô hình AKI phổ biến nhất. Saito et al. cho thấy chuột nhảy bị tổn thương đa cơ quan do mitogen gây ra bởi pokeweed biểu hiện sự gia tăng hoạt động IDO ở thận, nồng độ KYN trong huyết thanh và nồng độ QA trong huyết thanh và nước tiểu cao hơn, trong khi hoạt động của các enzyme khác trongquả thận, chẳng hạn như KMO, KZ, KAT và HAAO, không thay đổi đáng kể. Mặt khác, Zheng et al. cho thấy tốt hơnquả thậnchức năngvà giảm tổn thương ống thận và thâm nhiễm đại thực bào ở chuột KMOnull sau chấn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở thận. Trong AKI do cisplatin gây ra ở chuột C57BL/6, galectin 3 thể hiện trên các tế bào đuôi gai ở thận đã được chứng minh là bảo vệ chống lạiquả thậnhư hạibằng cách thúc đẩy thụ thể giống Toll-2-phụ thuộc vào việc kích hoạt IDO và con đường KYN trong các tế bào đuôi gai ở thận. Hơn nữa, sự mở rộng cao hơn của Tregs trong chấn thươngthậnđã được tìm thấy, chỉ ra một cơ chế thú vị của AKI do cisplatin gây ra cũng như các phương pháp điều trị qua trung gian miễn dịch tiềm năng khác.quả thậnchấn thươngPhòng ngừa.

Zgoda-Pols et al. cho thấy nồng độ huyết thanh KYN và KYNA đã tăng đáng kể trong mô hình chuột AKI độc hại vớiquả thậnhư hạigây ra bởi chất chủ vận nicotinic SCH 900424. Tương tự, nồng độ KYN trong huyết thanh tăng cao đã được báo cáo trong AKI do glycerol gây ra ở chuột, có thể dẫn đến tăng KYNA, do hoạt động của các protein liên quan đến kháng đa thuốc, được biết là bị chặn bởi KYNA, đã bị ức chế . Ở AKI do gentamicin gây ra ở chuột, người ta thấy nồng độ Trp trong nước tiểu cao hơn, trong khi nồng độ KYNA trong nước tiểu giảm, điều này có thể một phần liên quan đến suy giảm chức năng thận và tốc độ lọc KYNA thấp hơn. KYNA cũng đã được xác định là một dấu ấn sinh học của AKI do axit arystocholic và thủy ngân clorua gây ra. Mặc dù dữ liệu hạn chế, KYNA có thể được coi là một tác nhân bảo vệ thận. Trong bệnh thiếu máu cục bộ-tái tưới máu AKI ở chuột, KYNA, cùng với ketamine và magie sulfat, đã được chứng minh là làm giảm suy thận và stress oxy hóa. KYNA cũng được chứng minh là ngăn ngừa AKI ở những con chuột bị say nắng.

Trái ngược với các nghiên cứu trên động vật, dữ liệu về tầm quan trọng của con đường KYN trong AKI ở người bị hạn chế do những cân nhắc về đạo đức. Các kết quả thú vị liên quan đến con đường KYN trái ngược với bệnh thận đã được công bố bởi Reichetzinger và cộng sự. Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu, 245 bệnh nhân được theo dõi trong 120 ngày sau khi sử dụng phương tiện cản quang trong quá trình chụp động mạch vành. Mặc dù nồng độ KYN trong huyết thanh trước can thiệp không liên quan đến nguy cơ mắc AKI cao hơn, nhưng nồng độ KYN có liên quan đáng kể vớichức năng thậnsuy giảm khả năng quan sát lâu dài. Mặt khác, trong số những bệnh nhân AKI bị bệnh nặng, nồng độ Trp, KYN, AA, serotonin trong nước tiểu và tỷ lệ KYN/Trp thấp hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân hồi phục muộn/không hồi phục.chức năng thận, mặc dù đã quan sát thấy mức độ KYNA trong nước tiểu cao. Hơn nữa, KYNA có liên quan đến giai đoạn AKI cao hơn, thời gian AKI dài hơn, nhu cầu điều trị thay thế thận và 30-tử vong trong ngày. Tương tự, Dąbrowski et al. quan sát thấy nồng độ KYNA trong huyết tương cao ở bệnh nhân sốc nhiễm trùng mắc AKI có liên quan chặt chẽ với kết quả và dự đoán tỷ lệ tử vong cao hơn.

viêm cầu thận

Viêm cầu thận là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của CKD. Kích hoạt bổ sung và viêm mãn tính dẫn đến xơ hóa mô là cơ chế quan trọng của tổn thương cầu thận. Trong nhiều trường hợp, nguyên nhân gây tổn thương cầu thận không thể xác định được và quá trình gây bệnh là không thể đảo ngược, mặc dù đã sử dụng các loại thuốc ức chế miễn dịch phổ rộng. Các mục tiêu cầu thận mới có thể giúp cải thiện các phương pháp chẩn đoán và điều trị, kết hợp vớiquả thậnsinh thiết và các dấu hiệu huyết thanh có sẵn, chẳng hạn như kháng thể thụ thể phospholipase A2 trong bệnh thận màng. Tăng nồng độ KYN huyết thanh ở bệnh nhân viêm cầu thận và bình thườngquả thận chức năngđã được báo cáo; nồng độ neopterin cao đã được quan sát đồng thời, cho thấy sự tham gia của hệ thống miễn dịch trong quá trình kích hoạt con đường KYN. Trong các tế bào trung mô được nuôi cấy, Yoshimura et al. cho thấy rằng AA và 3-OHKYN ngăn chặn sự tăng sinh nhưng QA và KYN thúc đẩy sự tăng sinh, mặc dù không ở nồng độ cao hơn. Trong một mô hình động vật của bệnh thận immunoglobulin A (IgA), Yang et al. phát hiện ra rằng chất ức chế IDO được tiêm trong màng bụng 1-methyl-Trp làm tăng tổn thương thận và tích lũy IgA trong cầu thận và điều hòa tăng biểu hiện Th/Treg và giải phóng cytokine. Ngược lại, chất chủ vận IDO ISS-ODN làm giảm đáng kể tổn thương mô thận và tích lũy IgA, cũng như Cytokine qua trung gian Th17-, những thay đổi trong mô hình bệnh thận IgA. Ở những người mắc bệnh thận IgA đã được chứng minh bằng sinh thiết, AA trong nước tiểu tương quan đáng kể với protein niệu, khiến nó trở thành một dấu ấn sinh học không xâm lấn tiềm ẩn về mức độ nghiêm trọng của protein niệu.

Sự liên quan của KYN trong viêm cầu thận trung mô tăng sinh cũng đã được thảo luận. Trong một mô hình động vật của viêm cầu thận hình lưỡi liềm và viêm thận huyết thanh gây độc cho thận, Hou et al. quan sát thấy hoạt động IDO tăng lên (theo tỷ lệ KYN / Trp) trong huyết thanh và mô thận và biểu hiện gen IDO được điều hòa tăng trong cầu thận và tế bào biểu mô ống. Hơn nữa, 1-methyl-Trp làm tăng sự hình thành lưỡi liềm cầu thận, thâm nhiễm đại thực bào và tăng sinh tế bào nội thận, kích thích đáng kể

viêm thận tiến triển. Tương tự, nồng độ KYN trong huyết thanh cao với nồng độ Trp giảm đã được tìm thấy ở những bệnh nhân bị viêm mạch máu do kháng thể tế bào chất kháng bạch cầu trung tính, một trong những nguyên nhân gây viêm cầu thận tiến triển nhanh với sự hình thành lưỡi liềm. Trong một mô hình viêm cầu thận tự miễn dịch ở chuột Wistar–Kyoto, một mô hình viêm cầu thận màng đáy kháng cầu thận, 3-OHAA và 3-OH KYNA đã được chứng minh là làm giảm tổn thương cầu thận và thâm nhiễm tế bào viêm, giảm protein niệu vàcải thiện quả thậnchức năng. Những nghiên cứu này cung cấp bằng chứng quan trọng về sự tham gia của con đường KYN trong sinh bệnh học viêm cầu thận; tuy nhiên, còn thiếu nhiều dữ liệu, đặc biệt liên quan đến bệnh thận màng qua trung gian miễn dịch hoặc xơ hóa cầu thận cục bộ, là những rối loạn có biểu hiện lâm sàng nghiêm trọng, nhạy cảm với ức chế miễn dịch và tiên lượng không chắc chắn.

ghép thận

Ghép thận vẫn là hình thức điều trị thay thế thận tốt nhất cho CKD. Một sự gia tăng đáng kể về chất lượng cuộc sống và tỷ lệ sống sót sau khiquả thậncấy ghépso với bệnh nhân chạy thận nhân tạo đã được chứng minh nhiều lần. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng việc tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội và ung thư do điều trị ức chế miễn dịch có thể hạn chế lợi ích ở một số bệnh nhân. Một vấn đề quan trọng khác làquả thậncấyđào thải do ức chế miễn dịch không đủ, nhiễm trùng cơ hội tái phát và tái phát bệnh nguyên phátquả thậnbệnh. Điều này nhấn mạnh sự cần thiết phải tìm kiếm các dấu hiệu huyết thanh học, có nguồn gốc từ nước tiểu và mô học mới để dự đoán kết quả sau ghép thận. Do hoạt động của con đường KYN được điều chỉnh bởi hệ thống miễn dịch, nên đây là một mục tiêu thú vị để theo dõi chức năng ghép thận. Ví dụ, Myśliwiec et al. quan sát thấy nồng độ chất chuyển hóa KYN trong huyết tương cao hơn ở những người được ghép thận, mặc dù thấp hơn so với những bệnh nhân chạy thận nhân tạo. Mặc dù có mối tương quan nghịch giữa nồng độ Trp và creatinine, nhưng mối tương quan thuận đã được tìm thấy giữa Trp và GFR ở những bệnh nhân này, cho thấy sự suy giảm Trp cao hơn khiquả thậnchức năngxuống cấp. Hơn nữa, nghiên cứu này cho thấy ghép thận làm giảm đáng kể mức KYN so với bệnh nhân CKD. Những phát hiện tương tự đã được báo cáo bởi Lahdou và cộng sự, người đã quan sát thấy nồng độ KYN trong huyết tương giảm ở bệnh nhân sau khiquả thậncấy ghép. Hơn nữa, người ta đã chứng minh rằng sự gia tăng nồng độ KYN sau khi cấy ghép dự đoán thải ghép thận cấp tính nhưng sự gia tăng đó trước đóquả thậncấy ghép không có bất kỳ vai trò trongquả thận chức năngsự dự đoán. Tương tự, Holmes et al. báo cáo nồng độ KYN huyết thanh tăng cao đáng kể ở những bệnh nhân bị thải ghép cấp tính hoặc trong quá trình nhiễm virus hoặc vi khuẩn. Mặc dù nồng độ KYN dường như không liên quan đến nồng độ creatinine và không bị ảnh hưởng bởi liệu pháp corticosteroid, nhưng trong một phân tích hồi cứu, KYN đã được chứng minh là một dấu hiệu hiệu quả của thải ghép thận cấp tính cùng với nồng độ creatinine huyết thanh. Vì kích hoạt IDO bằng IFN- làm cạn kiệt Trp và ngăn chặn khả năng miễn dịch qua trung gian tế bào T, nên vai trò có thể có của IDO trong kiểm soát mảnh ghép thận đã được phân tích bởi Brandacher và cộng sự. Tỷ lệ KYN/Trp tăng cao đã được quan sát thấy ởquả thận cấybệnh nhân, mặc dù tỷ lệ KYN / Trp trong huyết thanh và nước tiểu đã tăng lên rất nhiều trong quá trình thải ghép. Điều quan trọng là khả năng duy trì miễn dịch IDO cao hơn đã được phát hiện trong các trường hợp bị từ chốiquả thậnsinh thiết, đặc biệt là trong các tế bào biểu mô ống. Dựa trên 2-năm theo dõi, VavrincovaYaghi et al. quan sát thấy rằng cả tỷ lệ KYN / Trp trong huyết thanh và nước tiểu đều có thể hữu ích để theo dõi chức năng ghép lâu dài. TRONGquả thậnsinh thiết được thực hiện sau 2 năm ở những bệnh nhân bị thải ghép cấp tính, ranh giới hoặc mãn tính trước đó, IDO chủ yếu được tìm thấy trong các tế bào viêm và cầu thận, tương quan với kết quả huyết thanh và nước tiểu. Trong một nghiên cứu khác được thực hiện bởi de Vries và cộng sự, huyết thanh 3-OHKYN là yếu tố dự báo mạnh nhất về sự thất bại của mô ghép và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân, và Minović và cộng sự. đã báo cáo tăng nguy cơ tử vong do ung thư hoặc nhiễm trùng bên cạnh mối quan hệ giữa 3-OHKYN và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân của người được ghép thận.

Mối tương quan giữa nhiễm virus sauquả thậncấy ghép và con đường KYN đã được phân tích trong một nghiên cứu của Sadeghi và cộng sự. Trái ngược với polyomavirus BK, nhiễm trùng cytomegalovirus có liên quan chặt chẽ với nồng độ KYN và QA trong huyết tương cao hơn cũng như mức độ nghiêm trọng của bệnh. Để giúp phân biệt giữa thải ghép cấp tính và nhiễm trùng nặng, Dharnidharka et al. đã thực hiện một nghiên cứu trên 29 trẻ em đã nhận được mộtquả thậncấy trong 1 năm quan sát; mặc dù tỷ lệ KYN/Trp trong huyết thanh cao hơn đáng kể ở những người bị thải ghép cấp tính, nhưng nồng độ CD4-ATP trong máu ngoại vi rất hữu ích trong chẩn đoán phân biệt vì chúng thấp hơn ở nhóm bị nhiễm trùng. Ngoài ra, Kaden et al. cho thấy mức KYN huyết tương cao hơn trongquả thậnngười nhận mảnh ghép bị nhiễm cytomegalovirus và mối quan hệ của nó với mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Trái ngược với những phát hiện trước đây, có một số dữ liệu tranh cãi về mối liên hệ giữa con đường KYN và thải ghép. Trong một nghiên cứu hồi cứu liên quan đến 307quả thậnngười nhận ghép, không quan sát thấy mối liên quan giữa nồng độ KYN và bệnh thận nguyên phát, thải ghép hoặc sống sót. Bất chấp điều đó, mức độ KYN trước khi cấy ghép cao hơn ở những bệnh nhân dương tính với kháng thể phản ứng với bảng điều khiển và những người chờ đợi lâu hơn trong danh sách cấy ghép. Mặt khác, nồng độ KYN trước ghép thấp hơn có liên quan đến sự xuất hiện chức năng ghép nhanh hơn. Mặc dù kết quả của nghiên cứu này chỉ ra mối liên hệ giữa con đường KYN và tình trạng tiêm chủng của bệnh nhân trước khiquả thậncấy ghép, nghiên cứu được thực hiện với việc sử dụng phương pháp trắc quang để định lượng mức KYN chứ không phải sắc ký lỏng hiệu năng cao độ nhạy cao hoặc sắc ký lỏng khối phổ như trong hầu hết các nghiên cứu, đây có thể là một hạn chế quan trọng của báo cáo này.

Yêu cầu thêm: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501