Tác nhân phát ra ánh sáng để đánh giá chức năng thận không xâm lấn Phần II

để biết thêm thông tin: ali.ma@wecistanche.com

Bấm vào đây để xem Phần I của bài viết này

Jiaguo Huang, et al

4. Rials vô cơ để xác định các loại khác nhau oNanomatef bệnh thận và phân biệt các giai đoạn của suy thận

Nhiều tác nhân dựa trên hạt nano (NP) đã được sử dụng cho các ứng dụng sinh học và y sinh. Các ứng dụng tìm kiếm lại đa dạng của các VQG đã cung cấp các chiến lược mới để giám sátquả thậnhàm sốvà bệnh tật. Ở đây, chúng tôi mô tả cả NP không thể tách rời thượng thận và không có thận để xác địnhquả thậndịch bệnhvà giám sátquả thậnhàm số, và đặc biệt, chúng tôi tóm tắt các chiến lược được sử dụng để thiết kế các NP có thể lọc được ở thận và lĩnh vực ngày càng tăng của các NP có khả năng lọc sạch ở thận để chẩn đoán cácquả thậnbệnh tật.

cistanche để cải thiệnquả thậnhàm số

Nhấp để Cistanche gốc cho chức năng thận

4.1. NP không thể cắt bỏ thượng thận để không xâm lấn

Sự khác biệt củaquả thậndịch bệnhtừ lâu đã là một thách thức, và hiện nay, nó thường dựa vào sinh thiết thận. Tuy nhiên, phương pháp này có tính xâm lấn và có nguy cơ tiềm ẩn các biến chứng. [41] Hoạt động của đại thực bào xảy ra thường xuyên trong viêm thận, thải ghép thận và tắc nghẽn thận, nhưng nó thường không có ở thận bình thường. [42,43] Hauger et al. đã sử dụng oxit sắt siêu thuận từ siêu nhỏ (USPIO) kết hợp với MRI để xác định xem hoạt động của đại thực bào có thể được ghi nhận và phân chia thành các ngăn của thận trên cơ sở loại bệnh hay không. [44] Trong nghiên cứu này, một mô hình viêm thận nhiễm độc do tiêm tĩnh mạch huyết thanh màng đáy cầu thận cừu antirat và một mô hình bệnh thận tắc nghẽn được thiết lập. USPIO phủ dextran được tiêm vào hai mô hình chuột thí nghiệm này. Trong mô hình viêm thận do nhiễm độc thận, sự giảm đáng kể cường độ của tín hiệu MRI chỉ được quan sát thấy ở vỏ não, trong đó các tổn thương cầu thận nằm ở vị trí 24 giờ sau khi tiêm USPIO. Trong mô hình bệnh thận tắc nghẽn, giảm cường độ của tín hiệu MRI được tìm thấy trong tất cả các ngăn của thận để đáp ứng với các tổn thương mô kẽ lan tỏa. Sự giảm cường độ của tín hiệu MRI được cho là do sự hấp thu USPIO của các tế bào thực bào hoặc tế bào trung bì. Hơn nữa, cường độ tín hiệu giảm có tương quan với mức độ protein niệu trong mô hình viêm thận, điều này cho thấy rằng MRI tăng cường USPIO có thể giúp xác định và phân biệt các loại bệnh thận khác nhau. [44] Lấy cảm hứng từ nghiên cứu này, Jo et al. đã nghiên cứu nếu MRI tăng cườngUSPIO cũng có thể phát hiện viêm trong suy thận cấp do thiếu máu cục bộ. [45] Cường độ tín hiệu ở vùng tủy ngoài giảm sau 24 và 48 giờ thiếu máu cục bộ, trong khi nó không được tìm thấy ở động vật bình thường. USPIO được tìm thấy bên trong lysosomes của đại thực bào. Điều quan trọng là, sự thay đổi cường độ của tín hiệu MRI ở vùng tủy ngoài có tương quan với lượngcreatinin huyết thanh. Thuốc tiêm USPIO không làm thay đổi chức năng thận ở động vật bình thường và thiếu máu cục bộ.

Tabata và cộng sự. đã thiết kế các hạt nano silica huỳnh quang (SiNP) để tạo hình ảnh viêm trên mô hình chuột bị viêm thận kẽ cấp tính và tắc nghẽn niệu quản một bên (UUO). Tắc nghẽn thận một bên đã được phát hiện là nguyên nhân gây ra sự gia tăng mô sợi keo trong thận sau 6 ngày kể từ ngày thời gian bị thương. [46] Sự thay đổi này có thể được hình dung với sự hỗ trợ của chất chống CD11bSiNPs huỳnh quang (CD11b được thể hiện trên bề mặt của đại thực bào chuột). [47] Sau khi tiêm tĩnh mạch SiNP cố định định hướng chống CD11b huỳnh quang vào mô hình chuột bị viêm thận kẽ cấp tính và UUO, SiNP cố định huỳnh quang chống CD11b được tích lũy thành một văn bản trong mộtquả thậncủa mô hình UUO hơn là ở thận bình thường và không bị viêm. Những phát hiện này phù hợp với kết quả mô học rằng SiNP cố định định hướng kháng CD11b huỳnh quang có liên quan đến sự xâm nhập của đại thực bào vào vị trí viêm. [47] Mặc dù các khu vực NP này có sẵn để xác định các loại bệnh thận khác nhau, nhưng đặc điểm không thể tách rời của chúng có thể gây ra sự lưu giữ lâu dài trong các cơ quan của hệ thống lưới nội mô (RES) và có thể gây ra độc tính tiềm tàng.

4.2. Các NP có thể làm sạch thận để phân biệt không xâm lấn vào các giai đoạn của bệnh suy thận

4.2.1. Các chiến lược để thiết kế các NP có thể làm sạch thận

FDA đã yêu cầu rằng các chất chẩn đoán được tiêm vào cơ thể người phải được đào thải hoàn toàn trong một khoảng thời gian hợp lý. [48] Mặc dù các tác nhân dựa trên NP cho thấy các tính năng chẩn đoán và hình ảnh y sinh học đầy hứa hẹn, độc tính gây ra do sự tích tụ không đặc hiệu của chúng in vivo trong các cơ quan của RES vẫn là rào cản chính đối với dịch lâm sàng. Để tránh độc tính lâu dài và tích tụ không đặc hiệu, người ta đã nỗ lực để đẩy nhanh quá trình loại bỏ NP. Nói chung, bài tiết qua thận là một con đường mong muốn để loại bỏ NPs, vì chất cản quang có thể được loại bỏ nhanh chóng. Tế bào sinh dục phụ thuộc vào quá trình lọc cầu thận trong thận. [16] Đến bao giờ, liệu một hạt nano có thể được đào thải qua thận hay không phụ thuộc nhiều vào kích thước, điện tích và hình dạng của nó. [49] Như được mô tả trong Hình 6, thành mao mạch cầu thận chủ yếu bao gồm nội mô có quá trình hấp thụ (70–90 nm), màng đáy cầu thận (2–8 nm), và biểu mô có khe lọc nhúng vào phần mở rộng của tế bào podocyte (4–11 nm). Do tác động tổng hợp của từng lớp thành mao mạch cầu thận, ngưỡng kích thước lọc của thành mao mạch cầu thận thường là đường kính thủy động lực học (HD) từ 6–8 nm, [16] và do đó,quả thậnsự bài tiết chỉ dành riêng cho các chất có kích thước siêu nhỏ.

Năm 2006, Kostarelos et al lần đầu tiên quan sát thấy sự bài tiết các chất vô cơ qua thận. trong ống nano carbon một thành (SWCNTs). Trong nghiên cứu này, các SWCNT hòa tan trong nước được chức năng hóa với gốc DTPA chelat và được dán nhãn withindium (111In) để tạo ảnh. [50] Mặc dù các SWCNT được chức năng hóa này có đường kính trung bình 1 nm và cường độ trung bình 300–1000 nm, chúng không được giữ lại trong bất kỳ cơ quan nào của RES và nhanh chóng bị loại bỏ khỏi tuần hoàn máu toàn thân thông quaquả thậnđường bài tiết. [50] Choi và cộng sự. đã báo cáo công trình tiên phong về các chấm lượng tử có thể làm sạch được ở thận (QDs) vào năm 2007. Một loạt các QD nhỏ (Hình 7 a) bao gồm lõi CdSe / vỏ ZnS và được phủ các phần tử tích điện khác nhau trên bề mặt, bao gồm anion (ví dụ axit dihydrolipoic), cation (ví dụ: cysteamine), zwitterionic (ví dụ cysteine), và các phân tử nhỏ trung tính (ví dụ như axit dihydrolipoic kết nối PEG), đã được tổng hợp. Đây là nghiên cứu đầu tiên báo cáo rằng QDs với HD nhỏ hơn 5,5 nm và phóng điện bề mặt zwitterionic có thể được đào thải qua thận. [48] Kể từ hai báo cáo mang tính bước ngoặt đầu tiên này, số lượng ngày càng tăng củaNPS có thể lọc qua thận đã được chuẩn bị (Bảng 2), bao gồm SiNP, [51] cacbondots, [52] sắt oxit NP, [53] bảng nano paladi, [54] hạt đồng (CuNP), [55] và các hạt nano vàng (AuNPs). [56] Sự phục hồi nước tiểu của các NP vô cơ có thể lọc qua thận được tiêm này với giá trị cao hơn 50% được quan sát thấy trong 24 giờ; giá trị này có thể so sánh với hiệu quả thanh thải qua thận của một số đầu dò phân tử nhỏ được sử dụng trong phòng khám.Quả thậnSự tích tụ của NPS vô cơ có thể làm sạch qua thận này nói chung là dưới 12 phần trăm ID trên mỗi gam mô ở thời điểm sau tiêm 24 giờ, có thể so sánh bằng hoặc thậm chí ít hơn so với các NP không thể cắt bỏ được ở thận trong khoảng 0. 7 đến 22 phần trăm ID trên mỗi gam mô ở 48 hpostinjection. [57] Ngoài ra, một thế hệ SWCNT mới đã được phát triển (Hình 7 b) và các SWCNT này được chức năng hóa với hai thuốc nhuộm huỳnh quang (tức là Alexa Fluor 488 và AlexaFluor 680) và các chelate ion kim loại (1,4,7, {{16} } cây mía tetraazacyclodode -1, 4,7, 10- axit tetraacetic, DOTA) được gắn nhãn phóng xạ với hình ảnh chụp cắt lớp phát xạ huỳnh quang và phát xạ positron 86 Y, tương ứng. Các SWCNT này được đào thải nhanh chóng qua thận nhờ quá trình lọc ở cầu thận và 65% SWCNT được quan sát thấy trong nước tiểu. ra ngoài bài tiết tích cực qua ống hoặc tái hấp thu bởi các chất vận chuyển này như các thành phần của bài tiết qua thận. [58] Những vật liệu nano vô cơ có khả năng tái tạo phản xạ hiệu quả này chia sẻ một số tính năng và chiến lược quan trọng để thiết kế các NP có thể lọc được ở thận.

1) Kích thước: Kích thước ngưỡng lọc của thành mao mạch cầu thận thường là 6-8 nm; do đó, giảm kích thước của NPS là chiến lược chính để nâng cao hiệu quả thanh thải qua thận của chúng. Với sự trợ giúp của hóa học tổng hợp vô cơ, hầu hết các hạt nano vô cơ có kích thước lõi dưới 6 nm có thể dễ dàng được điều chế.

2) Hình dạng: Sự thanh thải hiệu quả của SWCNTs liên quan đến hiệu ứng định hình. Mặc dù trọng lượng phân tử (300–500 kDa) và chiều dài trung bình (300–1000 nm) của SWCNT lớn hơn nhiều so với ngưỡng trọng lượng phân tử (50 kDa) và ngưỡng lọc (6–8 nm) đối với quá trình lọc cầu thận, những SWNT này vẫn có thể đi qua thận qua nước tiểu một cách hiệu quả. Hiện tượng này có thể được giải thích là do sự định hướng do dòng chảy gây ra, làm cho trục dài của cácSWNTs hướng về phía khe hở của các mao mạch cầu thận. [57] Nói chung, các NP có hình cầu thận có dạng hình cầu và các NP hình cầu có đường kính nhỏ hơnquả thậnngưỡng lọc có thể được làm sạch dễ dàng thành theurine.

3) Hóa học bề mặt: NPS với HD siêu nhỏ được kỳ vọng sẽ phân giải qua thận. Tuy nhiên, nhiều NP siêu nhỏ vẫn không thể tách rời khỏi thượng thận và được tích lũy trong các cơ quan của RES. Ví dụ, khả năng phục hồi nước tiểu thấp với giá trị chỉ 9% ID đã được xác định đối với AuNP được phủ bis (p-sulfonatophenyl) phenyl phosphine, trong khi hơn 50% ID của các AuNP này được tìm thấy trong gan sau 24 giờ tiêm. Bên cạnh đó, Choi et al. cũng đã chứng minh rằng QDs được phủ bằng anion dihydrolipoic acid hoặc cation cysteamine có HD nhỏ (4 nm) và không thể được đào thải qua thận và chủ yếu được thải ra ở gan, phổi và lá lách. [48] Sự tích tụ nghiêm trọng của các NP siêu nhỏ trong các cơ quan của RES được cho là do sự hấp phụ protein vì kết quả của năng lượng bề mặt cao và các phối tử tích điện trên các NP, gần hàng nghìn loại protein huyết tương khác nhau trong huyết tương có thể tương tác với bề mặt của các hạt nếu cácNP được phân phối trong máu. [59] Sự hấp thụ của proteinthose có thể dẫn đến sự gia tăng đáng kể HD của chúng và sự hấp thụ của chúng trong các cơ quan của RES bởi các đại thực bào. sửa đổi các bề mặt của NP. Hơn 50 phần trăm ID của QD được phủ bởi cysteineligand zwitterionic (HD: 4,9 nm) có thể được đào thải một cách hiệu quả thành theurine và ít hơn 5 phần trăm ID được quan sát thấy trong gan. [48] Không giống như các phối tử zwitterionic với các tính năng tích điện và trọng lượng phân tử thấp, PEG là đại phân tử có mật độ phân tử thấp; do đó, các NP vô cơ được phủ bằng phối tử PEG thường có lớp đuôi dày hơn nhiều so với NP được phủ bằng phối tử zwitterionic, thường dẫn đến HDthat lớn hơnquả thậnngưỡng lọc. Tuy nhiên, các cuộc điều tra đã phát hiện ra rằng các NP vô cơ được bao phủ bởi các chuỗi PEG ngắn có thể làm sạch ở thận với hiệu quả thanh thải cao. Ví dụ, Choi et al. nhận thấy rằng chỉ những QD được phủ DHLA – PEG -4 (DHLA: dihydrolipoicacid) có thể được thận đào thải và không lâu hơn (DHLA – PEG -8, -14, -22 ) cũng không phải các chuỗi PEG ngắn hơn (DHLA-PEG 2) được mong muốn để làm cho QDs có thể phân tách được ở thận (Hình 7 c). [62] Hơn nữa, các NP vô cơ khác có thể lọc qua thận được phủ bằng PEG trọng lượng phân tử thấp (500–2000 Da) đã được phát triển thêm , chẳng hạn như PEG 500- SiNPs phủ, PEG 1000- AuNPs phủ (Hình 8), [63] và PEG 1500- chấm carbon phủ. [52] Những kết quả này cho thấy khả năng kiểm soát tốt đối với Chuỗi PEG với độ dài được tối ưu hóa là rất quan trọng để phát triển các NP được PEGyl hóa ở thận.

Cistanche choquả thậnhàm số

4.2.2. NPs có thể làm sạch thận cho giai đoạn không xâm lấn của rối loạn chức năng thận

Mặc dù QDs phủ cysteine-zwitterionic có thể được nhanh chóng đào thải vào nước tiểu (75% ID ở 4 giờ sau khi tiêm), sự thanh thải sau đó của AuNP phủ cysteine ​​không được tăng cường và (220: 60) nm kết tụ trong nước muối đệm phosphate và Sự tích tụ các AuNP phủ cysteine ​​trong các cơ quan của RES được quan sát thấy. [56] Để phát triển các AuNP có thể lọc được thận, Zheng et al. bằng cách sử dụng zwitterionicglutathione (GSH, một tripeptide có nhiều trong tế bào chất và thể hiện ái lực thấp với protein huyết tương [66]) để sửa đổi bề mặt của các phần tử và giảm thiểu sự hấp phụ protein huyết thanh. [36,56, 63,67–69] thu được AuNP được phủ GSH (GS AuNPs, Hình 8) có thể phát ra ánh sáng cận hồng ngoại (kích thước lõi: 2,5 nm, HD: 3,3 nm), có khả năng chống lại PPB cao và có khả năng hồi phục đường tiểu cao với hơn 50 phần trăm ID ở 48 giờ sau khi tiêm. Hơn nữa, GSH có thể đóng vai trò là chất hóa học bề mặt phổ quát để giảm thiểu sự tích tụ không đặc hiệu của các NP vô cơ trong các tổ chức của RES, bằng chứng là các NP kim loại siêu nhỏ được phủ GSH khác như các hạt nano paladi (PdNPs) [54] và CuNPs [55] và của chúng thanh thải thận. Bên cạnh cácAuNP được phủ GSH, các AuNP có thể lọc qua thận được giới hạn bởi các phối tử zwitterionic khác như polyaminocarboxylate thiolated (DTDTPA) [57,64] và dopamine sulfonate [53] cũng được điều chế. Trong số các NP phủ zwitterionic, GS-AuNPs đã được nghiên cứu rộng rãi để chẩn đoán và hình ảnh y sinh, từ hình ảnh nhắm mục tiêu khối u đến phát hiệnquả thậnrối loạn chức năng.

Mặt khác, GS-AuNPs với kích thước lõi 2,5 nm vàan HD 3,3 nm thể hiện sự phát xạ NIR nội tại mà không cần liên hợp thuốc nhuộm và hoạt động tương tự như thuốc nhuộm NIR nhỏ IRDye800CW về độ ổn định sinh lý và độ thanh thải của thận. Tuy nhiên, GS-AuNPs có tác dụng tăng cường tính thấm và hiệu quả lưu giữ vì chúng có thời gian lưu giữ khối u lâu hơn nhiều và độ thanh thải mô bình thường nhanh hơn IRDye800CW. Những ưu điểm này cho phép GS-AuNPs phát hiện khối u với tỷ lệ tín hiệu trên nhiễu cao hơn IRDye800CW. GSAuNP không cho thấy sự tích tụ nghiêm trọng trong các cơ quan của RES và được mong muốn để chẩn đoán và điều trị ung thư. [67] Ngoài ra, AuNPs GS- [198Au] phóng xạ phát ra NIR có thể được tổng hợp bằng cách kết hợp một đồng vị phóng xạ vàng, 198Au. Các AuNP GS- [198Au] này vẫn giữ được tính năng thanh thải ở thận và động học displayrapid in vivo có thể so sánh với các đặc tính của chất cản quang phân tử nhỏ được sử dụng trong phòng khám. Các AuNP GS- [198Au] này là bộ phát ánh sáng NIR và có tính chất phóng xạ, andthus, chúng có các ứng dụng tiềm năng trong mô hình kép. [68]

Mặt khác, hình ảnh không xâm lấn của động học thanh thải thận và phân giai đoạnquả thậnrối loạn chức năngđã được xác thực bằng cách sử dụng GS-AuNPs. Mặc dù creatinine đánh dấu GFR nội sinh thường được sử dụng để đánh giá tổng thểquả thậnhàm sốvà thậm chí lên sân khấuquả thậnrối loạn chức năng, nó được coi là một chỉ báo muộn vềquả thậnsuy giảm chức năng, bởi vì nó thường là rối loạn chức năng thận giai đoạn gần không nhạy cảm và có thể thay đổi theo các yếu tố nhân trắc học. [70] Hơn nữa, nó chỉ bất thường có thể đo lường được sau khi GFR đáng kể đã bị mất và không thể phát hiện tổn thương cụ thể ở đó. Hậu quả,quả thậnsự suy giảm thường được phát hiện ở giai đoạn muộn và cơ hội điều trị thường mất đi. Do đó, cần có các tác nhân nhạy hơn để phát hiện rối loạn chức năng thận ở giai đoạn sớm hơn.

Như đã đề cập ở trên, các fluorophores thông thường thường được tích lũy nhanh chóng và dai dẳng trong các mô da sau khi tiêm tĩnh mạch vì tính ưa mỡ cao và tích tụ trong màng lipid của da. Hơn nữa, các NP huỳnh quang lưỡng tính bao gồm QDs, [71 ]SiNP được phủ thuốc nhuộm, [72] và AuNP plasmonic không phát quang [71] cũng thể hiện sự tích tụ nhiều trong da. Sự tích tụ cao của các chất trong da như vậy là một rào cản chính cho việc không xâm lấn động học thanh thải thận. Yu và cộng sự. đã phát hiện ra rằng các fluorophores hữu cơ thông thường như Cy3, Cy7 và IR-Dye800CW không thể tăng cường khả năng không xâm lấnquả thậnhình ảnh tương phản và huỳnh quang của động học thanh thải thận. [69] Các NP vô cơ phát quang có thể thể hiện sự phát thải NIR do các hiệu ứng kích thước hạt nhân. Không giống như thuốc nhuộm hữu cơ, GS-AuNP phát ra NIR về cơ bản có thể tăng cường độ tương phản của thận và kéo dài khoảng thời gian phát hiện không xâm lấn. Phần trăm tăng cường độ tương phản của thận đối với GS-AuNPs có thể đạt 9 0 - 15 0 phần trăm sau khi tiêm sau 12 phút và giá trị liên tục tăng lên đến giá trị tối đa (240: 55) phần trăm ở sau khi tiêm 60 phút, cao hơn khoảng 50 lần so với giá trị thu được đối với IR-Dye800CW ở 60 phút sau khi tiêm [(4,7: 0,8) phần trăm]. Sự tăng cản quang 68% được quan sát thấy ngay cả ở 10 giờ sau khi tiêmGS-AuNPs, và do đó, thận vẫn có thể phát hiện được sau khi tiêm tĩnh mạch 10 giờ. Tuy nhiên, mức tăng tương phản 68% tương tự cũng là giá trị tối đa mà IRDye800CW có thể tiếp cận ở 0,6 phút sau khi chiếu, cho thấy rằng thời gian phát hiện của GS-AuNPs lâu hơn 1000 lần so với IR-Dye800CW. Sự cải thiện đáng kể về độ cản quang của thận và thời gian phát hiện được cho là do sự tích tụ ít GS-AuNP ưa nước trong da và sự thanh thải nhanh chóng từ da qua thận đến nước tiểu. Các đường cong thời gian - cường độ huỳnh quang (TFIC) của thận thu được từ phát hiện không xâm lấn và xâm lấn ở cùng một con chuột sau khi tiêm GS-AuNPsin cho thấy rằng không có sự khác biệt đáng kể về thời gian sử dụng và phần trăm chức năng thận tương đối được quan sát thấy giữa hai đường cong và thận không xâm lấn TFIC phản ánh độ thanh thải của GS-AuNPs ở thận. Những nghiên cứu này cho thấy rằng GS-AuNP phát ra NIR có thể làm sạch thận cho phép tạo ra hình ảnh huỳnh quang của động học thanh thải thận và có tiềm năng cao đối với giai đoạn không xâm lấn củaquả thậnrối loạn chức năng.

Cistanche choquả thậnhàm số

Để xác nhận các GS-AuNP phát ra NIR cho hệ thốngquả thậnrối loạn chức năng, câu hỏi cơ bản về việc liệu các kỹ thuật hình ảnh huỳnh quang dựa trên việc sử dụng GS-AuNPs có đủ nhạy cảm để phân biệt không xâm lấn của cácquả thậnrối loạn chức năngcác giai đoạn cần được trả lời. Để làm được điều này, Yu et al. đã sử dụng mô hình chuột UUO. [69,73] Mô hình chuột UUO là mô hình tiền lâm sàng được thiết lập tốt cho tắc nghẽn khúc nối bể thận niệu quản và không có triệu chứng ở giai đoạn đầu nhưng có thể gây suy thận nếu không được điều trị kịp thời. [74,75] Kiểm soát nội soi ( nhóm sham-phẫu thuật), cả niệu quản trái và phải đều không có dây chằng. Tại thời điểm 7-9 ngày sau phẫu thuật, không có sự khác biệt đáng kể về nitơ urê máu và creatinin huyết thanh giữa chuột UUO và nhóm đối chứng. Tuy nhiên, đã thay đổiquả thậncấu trúc gây ra bởi tắc nghẽn được xác định bằng phân tích bệnh lý ex vivo. Những kết quả này cho thấy rằng cả nitơ urê máu và creatinin huyết thanh đều không phải là những chỉ số tốt vềquả thậnhàm sốtrong một mô hình UUO, phù hợp với các nghiên cứu trước đây. [76] Với sự hỗ trợ của GS-AuNPs bằng hình ảnh huỳnh quang NIR in vivo, UUO đã rờiquả thậncó thể dễ dàng phân biệt với thận không bị tắc nghẽn bằng hình ảnh không xâm lấn và phân tích TFICs (Hình 9). Các tín hiệu huỳnh quang của ống thận trái bị cản trở giảm đáng kể so với tín hiệu bên phảiquả thậnở chuột UUO và những con của cả hai thận trong nhóm chứng sau khi tiêm tĩnh mạch 1 phút GS-AuNPs (Hình 9). [73] Như vậy sự tích lũy GS-AuNP trong UUO đã giảm dầnquả thậnđược cho là do giảm tưới máu đáng kể sau khi bị tắc nghẽn. [77] Tuy nhiên, IRDye800CW không thể phân biệt được như vậy, vì sự tích tụ nghiêm trọng của nó trong các lớp vỏ ngoài. Ngoài việc phát hiện suy thận, các giai đoạn củaquả thậnrối loạn chức năng(tổn thương thận nhẹ và tổn thương thận nặng) cũng có thể được phân biệt bằng cách không xâm lấn động học thanh thải thận của GS-AuNPs. Đối với thận bị tổn thương nhẹ, giá trị đỉnh hình ảnh của thận UUOleft giảm nhẹ so với thận trái ở nhóm đối chứng và việc bài tiết GS-AuNPs qua ống thận ở chuột UUO bị chậm lại. Đối với thận bị đứt rời, giá trị đỉnh hình ảnh giảm đáng kể. Những phát hiện này phù hợp với dữ liệu được xác định bằng hình ảnhSPECT của UUO và phân tích bệnh lý của mô thận; [73] ví dụ, các ống thận bị teo nhẹ đến trung bình, và sự giãn nở được quan sát thấy ở thận bị tổn thương nhẹ, trong khi tổn thương ống thận và teo vỏ nhiều. Các kết quả này chỉ ra rõ ràng rằng hình ảnh huỳnh quang về động học thanh thải thận của GS-AuNPs có thể dùng như một phương pháp rẻ tiền và có độ nhạy cao đối với giai đoạn không xâm lấn của rối loạn chức năng thận ở các mô hình động vật tiền lâm sàng.

5. Kết luận và quan điểm

Đo lường mức lọc cầu thận (GFR) trên sự nhiễm trùng của nước tiểu hoặc độ thanh thải huyết tương của các chất lọc ngoại sinh hoặc nội sinh được chấp nhận là tiêu chuẩn vàng để đánh giáquả thậnhàm số. Tuy nhiên, nó không khả dụng thường xuyên, bởi vì các giao thức hiện có rất cồng kềnh, tốn thời gian và / hoặc xâm lấn. Một sự phát triển đáng kể trong lĩnh vực chẩn đoánquả thậnhàm sốvà bệnh tật là điều hiển nhiên từ các tài liệu. Chúng tôi đã phát triển một kỹ thuật dò tìm xuyên da cho phép xác định nhanh chóng và thuận tiệnquả thậnhàm sốmà không cần chuẩn bị mẫu máu / nước tiểu tốn thời gian. Thật ấn tượng, một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng quy trình không xâm lấn này đối với việc đo lườngquả thậnhàm sốở động vật không được gây mê không tác động tiêu cực đến áp lực động mạch, nhịp tim hoặc hoạt động của vận động cơ. [78] Vì vậy, điều quan trọng là tránh giảm GFR liên quan đến gây mê để thu được kết quả chính xác. Bảng 1 cung cấp tập hợp các tác nhân GFR huỳnh quang đại diện đã được sử dụng để xác địnhquả thậnhàm sốtrong các nghiên cứu tiền lâm sàng. Đặc biệt, các tác nhân cận hồng ngoại (NIR) zwitterionic mà chúng tôi phát triển gần đây có triển vọng tích cực bằng cách cung cấp độ xuyên thấu sâu hơn, vì tự phát huỳnh quang nền nội tại mạnh của mô sống vẫn là một trong những trở ngại lớn nhất trong quá trình đo qua da. Bằng cách tận dụng các tác nhân NIR ở trên và kỹ thuật phát hiện qua da, một cách tiếp cận nhanh chóng, mạnh mẽ và thuận tiện hơn nhiều để đánh giá thời gian thực không xâm lấn củaquả thậnhàm sốđược xác nhận nếu so sánh với các tác nhân GFR truyền thống và các phương pháp xác định. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu sâu hơn về độ thanh thải và độc tính của các tác nhân GFR này ở động vật lớn hơn như chó hoặc khỉ trước khi chúng thực sự có thể được sử dụng trong thực hành lâm sàng.

Điều thú vị là một số chiến lược thiết kế cho GFRagent huỳnh quang tương tự như chiến lược thiết kế cho các hạt nano vô cơ có thể làm sạch thận (NP); ví dụ, việc sử dụng phối tử zwitterionic orneutral đã được chứng minh cho sự phát triển của cả tác nhân GFR hữu cơ và NPs vô cơ có thể lọc qua thận. Do đó, lưu ý rằng việc sử dụng các đặc tính điện tích trung tính hoặc zwitterionic là một chiến lược quan trọng để phát triển các chất làm sạch thận. Mặc dù cho đến nay một số NP có khả năng lọc sạch ở thận đã được phát triển (Bảng 2), nhưng vẫn còn nhiều thách thức và câu hỏi cơ bản cần được giải quyết. Ví dụ, các hạt nano vàng phủ glutathione (GS-AuNPs) đã được xác nhận trong việc phân biệt các giai đoạn củaquả thậnrối loạn chức năng; tuy nhiên, cơ chế bài tiết chính xác của các GS-AuNP này từquả thậnvẫn chưa rõ ràng, và câu hỏi về sự bài tiết hay tái hấp thu có liên quan đến quá trình bài tiết hay không cần được nghiên cứu thêm. Độ sâu xuyên qua mô thấp của ánh sáng sẽ vẫn là rào cản cho việc ứng dụng thêm các AuNP phát quang có thể lọc qua thận này trongquả thậnchức nănghình ảnh. Một giải pháp tiềm năng là kết hợp nó với các phương thức hình ảnh khác, chẳng hạn như chụp cắt lớp phát xạ positron và chụp cắt lớp vi tính phát xạ đơn photon. Lưu ý, các chấm carbon là NP vô cơ duy nhất có thể làm sạch ở thận đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm cho phép sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng đầu tiên trên người. [79,80] đủ cho các ứng dụng trong tương lai ở con người cần được giải quyết.

Quả thậndịch bệnhcó nhiều nguyên nhân, bao gồm hạ huyết áp, chấn thương, hoại tử ống thận cấp tính, tắc nghẽn đường tiết niệu và ngộ độc thận do thuốc. [6] Mặc dù GFR được coi là chỉ số tốt nhất cho tổng thểquả thậnhàm số, các nỗ lực hơn nữa cần được thực hiện đối với sự phát triển của các chất phát sáng mới để phát hiện chấn thương theo khu vực cụ thể trongthận(ví dụ như hoại tử ống thận và chức năng) đểquả thậnbệnh tậtcó thể được phân biệt và điều đóquả thậnchấn thương có thể được chẩn đoán ở giai đoạn sớm.

Cistanche choquả thậnhàm số

Sự nhìn nhận

Công việc này được hỗ trợ bởi dự án FP7 Marie Curie ITN: Nephro Tools.

Xung đột lợi ích

Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

From: 'Các tác nhân phát ra ánh sáng để đánh giá không xâm lấn củaQuả thậnHàm số'bởi Jiaguo Huang, et al

-- ChemistryOpen 2017, 6, 456 - 471 www.chemistryopen.org 464 T 2017 The Authors. Được xuất bản bởi Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinh

NGƯỜI GIỚI THIỆU:

[1] CJ Lote, L. Harper, CO Savage, Br. J. Anaesth. Năm 1996, 77, 82 –89.
[2] RE Tolls, JM Dille, J. Urol. Năm 1955, 74, 197 –201.
[3] GJ Schwartz, SL Furth, Nhi khoa. Nephrol. 2007, 22, 1839 –1848.
[4] J. Huang, N. Gretz, S. Weinfurter, Eur. J. Pharmacol. 2016, 790, 92 - 98.
[5] LA Stevens, AS Levey, J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 2305 - 2313.
[6] C. Brede, V. Labhasetwar, Adv. Mãn tínhQuả thậnDis. 2013, 20, 454 –465.
[7] DC Brater, Br. J. Clin. Pharmacol. 2002, 54, 87 –95.
[8] J. Huang, S. Weinfurter, PC Pinto, M. Pretze, B. Kranzlin, J. Pill, R. Federica, R. Perciaccante, LD Ciana, R. Masereeuw, N. Gretz, Bioconjugate Chem. 2016, 27, 2513 –2526.
[9] V. Jha, G. Garcia-Garcia, K. Iseki, Z. Li, S. Naicker, B. Plattner, R. Saran, AY Wang, CW Yang, Lancet 2013, 382, ​​260 - 272.
[10] LK Chinen, KP Galen, KT Kuan, ME Dyszlewski, H. Ozaki, H. Sawai, RS Pandurangi, FG Jacobs, RB Dorshow, R. Rajagopalan, J. Med. Chèm. 2008, 51, 957 - 962.
[11] SH Kwon, A. Saad, SM Herrmann, SC Textor, LO Lerman, X quang 2015, 276, 490 - 498.
[12] TẠI Taylor, J. Nucl. Med. 2014, 55, 608 –615.
[13] JD Krier, EL Ritman, Z. Bajzer, JC Romero, A. Lerman, LO Lerman, Am. J. Physiol. 2001, 281, F630 - 638.
[14] R. Rajagopalan, WL Neumann, AR Poreddy, RM Fitch, JN Freskos, B. Asmelash, KR Gaston, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, J. Med. Chèm. 2011, 54, 5048 –5058.
[15] AR Poreddy, WL Neumann, JN Freskos, R. Rajagopalan, B. Asmelash, KR Gaston, RM Fitch, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, Bioorg. Med. Chèm. 2012, 20, 2490 –2497.
[16] H. Wu, J. Huang, Curr. Protein Pept. Khoa học. 2016, 17, 582 - 595

[17] JE Bugaj, RB Dorshow, Regul. Toxicol. Pharmacol. 2015, 72, 26 - 38.
[18] AR Poreddy, B. Asmelash, KP Galen, RM Fitch, J.-J. Shieh, JM Wilcox, TM Schoenstein, JK Wojdyla, KR Gaston, JN Freskos, WL Neumann, R. Rajagopalan, H.-Y. Ahn, JG Kostelc, MP Debreczeny, KD Belfield, RB Dorshow, Proc. SPIE 7190, 2009, 71900P, DOI: 10.1117 / 12.809287.
[19] JN Lorenz, E. Gruenstein, Am. J. Physiol. 1999, 276, F172 - 177.
[20] Z. Qi, I. Whitt, A. Mehta, J. Jin, M. Zhao, RC Harris, AB Fogo, MD Breyer, Am. J. Physiol. 2004, 286, F590 –596.
[21] J. Pill, O. Issaeva, S. Woderer, M. Sadick, B. Kranzlin, F. Fiedler, HM Klotzer, U. Kramer, N. Gretz, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2006, 373, 204 –211.
[22] R. Chandra, JL Barron, Ann. Clin. Hóa sinh. 2002, 39, 567 - 576.
[23] D. Schock-Kusch, Q. Xie, Y. Shulhevich, J. Hesser, D. Stsepankou, M. Sadick, S. Koenig, F. Hoecklin, J. Pill, N. Gretz,Quả thậnInt. 2011, 79, 1254 –1258.
[24] A. Schreiber, Y. Shulhevich, S. Geraci, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, J. Friedemann, F. Schweda , N. Gretz, D. Schock-Kusch, Am. J. Physiol. 2012, 303, F783 –788.
[25] D. Schock-Kusch, Y. Shulhevich, Q. Xie, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Friedemann, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, N . Gretz,Quả thậnInt. 2012, 82, 314 –320.
[26] D. Schock-Kusch, S. Geraci, E. Ermeling, Y. Shulhevich, C. Sticht, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Pill, R. Schmitt, A. Melk, PLoS Một năm 2013, 8, e71519.
[27] AW Cowley, Jr., RP Ryan, T. Kurth, MM Skelton, D. Schock-Kusch, N. Gretz, Tăng huyết áp 2013, 62, 85 - 90.
[28] S. Steinbach, N. Krolop, S. Strommer, Z. Herrera-Perez, S. Geraci, J. Friedemann, N. Gretz, R. Neiger, PLoS One 2014, 9, e111734.
[29] Nghị sĩ Gleeson, J. Med. Chèm. 2007, 50, 101 - 112.
[30] M. Takeda, S. Khamdang, S. Narikawa, H. Kimura, Y. Kobayashi, T. Yamamoto, SH Cha, T. Sekine, H. Endou, J. Pharmacol. Hết hạn. Họ. 2002, 300, 918 - 924.
[31] S. Gould, RC Scott, Food Chem. Toxicol. 2005, 43, 1451 –1459.
[32] LR Lumholdt, R. Holm, EB Jorgensen, KL Larsen, Carbohydr. Res. 2012, 362, 56 –61.
[33] S. Sato, Y. Umeda, S. Fujii, S. Takenaka, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 379 - 382.
[34] Y. Takechi-Haraya, K. Tanaka, K. Tsuji, Y. Asami, H. Izawa, A. Shigenaga, A. Otaka, H. Saito, K. Kawakami, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 572 –581.
[35] J. Huang, S. Weinfurter, C. Daniele, R. Perciaccante, R. Federica, DC Leopoldo, J. Pill, N. Gretz, Chem. Khoa học. 2017, 8, 2652 –2660.
[36] M. Yu, J. Liu, X. Ning, J. Zheng, Angew. Chèm. Int. Ed. 2015, 54, 15434 –15438; Angew. Chèm. 2015, 127, 15654– 15658.
[37] FM Hamann, R. Brehm, J. Pauli, M. Grabolle, W. Frank, WA Kaiser, D. Fischer, U. Resch-Genger, I. Hilger, Mol. Hình ảnh 2011, 10, 258 - 269.
[38] L. Scarfe, A. Rak-Raszewska, S. Geraci, D. Darssan, J. Sharkey, J. Huang, N. C. Burton, D. Mason, P. Ranjzad, S. Kenny, N. Gretz, R. Levy, BK Park, M. Garcia-Finana, AS Woolf, P. Murray, B. Wilm, Khoa học. Phiên bản 2015, 5, 13601.
[39] HS Choi, K. Nasr, S. Alyabyev, D. Feith, JH Lee, SH Kim, Y. Ashitate ,. Hyun, G. Patonay, L. Strekowski, M. Henary, JV Frangioni, Angew. Chèm. Int. Ed. 2011, 50, 6258 –6263; Angew. Chèm. 2011, 123, 6382 –6387.
[40] CN Njiojob, EA Owens, L. Narayana, H. Hyun, HS Choi, M. Henary, J. Med. Chèm. 2015, 58, 2845 –2854.
[41] V. Cattell,Quả thậnInt. 1994, 45, 945 - 952.
[42] V. Grau, B. Herbst, B. Steiniger, Tế bào mô Res. 1998, 291, 117 –126.
[43] GF Schreiner, KP Harris, ML Purkerson, S. Klahr,Quả thậnInt. Năm 1988, 34, 487 - 493.
[44] O. Hauger, C. Delalande, C. Deminiere, B. Fouqueray, C. Ohayon, S. Garcia, H. Trillaud, C. Combe, N. Grenier, Radiology 2000, 217, 819 –826.
[45] SK Jo, X. Hu, H. Kobayashi, M. Lizak, T. Miyaji, A. Koretsky, RA Star,Quả thậnInt. 2003, 64, 43 - 51.
[46] DP Basile, MD Anderson, TA Sutton, Compr. Physiol. 2012, 2, 1303 –1353.
[47] T. Shirai, H. Kohara, Y. Tabata, J. Nhắm mục tiêu ma túy 2012, 20, 535 - 543.
[48] ​​HS Choi, W. Liu, P. Misra, E. Tanaka, JP Zimmer, B. Itty Ipe, MG Bawendi, JV Frangioni, Nat. Công nghệ sinh học. 2007, 25, 1165 –1170.