Theo dõi dài hạn theo chiều dọc của một đoàn hệ AD-HIES: Tác động của việc chẩn đoán sớm và đăng ký vào các trung tâm IPNet đối với lịch sử tự nhiên của hội chứng việc làm

trừu tượng

Hội chứng Job, hay hội chứng hyperimmunoglobulin E nhiễm sắc thể thường trội (AD-HIES, STAT3-Âm tính trội), là một lỗi miễn dịch bẩm sinh hiếm gặp (IEI) với sự liên quan đến nhiều cơ quan và tổn thương kéo dài sau nhiễm trùng. Việc đăng ký theo chiều dọc có tầm quan trọng hàng đầu trong việc nâng cao kiến ​​thức của chúng ta về lịch sử tự nhiên và cách quản lý những rối loạn hiếm gặp này. Nghiên cứu này nhằm mục đích mô tả lịch sử tự nhiên của 30 bệnh nhân người Ý mắc AD-HIES được ghi lại trong mạng lưới đăng ký suy giảm miễn dịch nguyên phát (IPINet) của Ý. Nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ xuất hiện các biểu hiện tại thời điểm chẩn đoán so với những biểu hiện phát sinh trong quá trình theo dõi tại trung tâm giới thiệu IEI. Thời gian trì hoãn chẩn đoán trung bình là 13,7 tuổi, trong khi tuổi khởi phát bệnh là<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Lợi ích của cistanche tubulosa-tăng cường hệ thống miễn dịch

Từ khóa

AD-HIES, Hội chứng Job, Suy giảm miễn dịch, Lỗi miễn dịch bẩm sinh, STAT3, Pneumatocele, Nhiễm trùng tụ cầu, nhiễm nấm candida ở da niêm mạc, COVID-19

lợi ích cistanche cho nam giới - tăng cường hệ thống miễn dịch

Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche

【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Giới thiệu

Hội chứng siêu globulin miễn dịch E (IgE) trội nhiễm sắc thể thường (AD-HIES) là một lỗi miễn dịch bẩm sinh phức tạp và hiếm gặp (IEI) với tỷ lệ mắc hàng năm khoảng một phần triệu dân số [1]. AD-HIES STAT3-Âm tính chiếm ưu thế (DN) được công nhận là một rối loạn đa hệ thống với cả các đặc điểm miễn dịch và không miễn dịch, được phân biệt bằng một thử nghiệm lâm sàng về bệnh chàm, nhiễm trùng phổi và da do tụ cầu tái phát cũng như nồng độ IgE huyết thanh tăng cao ( trên 2000 UI/ml) do đột biến mất chức năng (LOF) của bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt gen phiên mã 3 (STAT3) [2]. Rối loạn này được mô tả lần đầu tiên bởi Davis et al. vào năm 1966 và được gọi là hội chứng Job [3] vì sự đau đớn và lở loét của AD-HIES khiến họ nhớ đến những vết loét và mụn mủ trên da chảy nước mà nhân vật Job trong Kinh thánh đã phải chịu đựng (Gióp 2:7). Sáu năm sau, Buckley và cộng sự. đã báo cáo một căn bệnh tương tự với các bệnh nhiễm trùng tái phát, viêm da nặng, nồng độ IgE huyết thanh tăng cao và các đặc điểm trên khuôn mặt đặc biệt và gọi nó là "hội chứng Buckley" [4]. Hai năm sau, với việc xác định nồng độ IgE tăng cao, Hill đã đề xuất cái tên gây tranh cãi là “hội chứng tăng IgE” (HIES) [5]. Ngày nay, thuật ngữ AD-HIES (OMIM #147060) mô tả những bệnh nhân có dấu hiệu viêm ở mức độ thấp trong quá trình nhiễm trùng và các biểu hiện đa hệ thống khác, ngoài tình trạng suy giảm miễn dịch. Năm 1999, Grimbacher và cộng sự. đã điều tra 70 người thân của 30 bệnh nhân mắc HIES và báo cáo một rối loạn đa hệ thống với kiểu di truyền AD một locus [6]. Năm 2007, Meneghishi và cộng sự. đã xác định bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt phiên mã-3 (STAT3) là gen gây bệnh trong AD-HIES do đột biến âm tính trội trong miền liên kết DNA [2, 7]. Protein STAT3 là tác nhân tác động xuôi dòng của các cytokine cảm ứng T helper 17 (T17), bao gồm interleukin (IL)-6, IL-12 và IL-23, và rất cần thiết để phân biệt các bệnh Tế bào T17, rất quan trọng trong việc loại bỏ nấm và vi khuẩn ngoại bào thông qua việc sản xuất các cytokine, chẳng hạn như IL-17 và IL-22. Một đột biến ở gen này có thể gây ra sự kích hoạt kém của các tế bào T17 và các phản ứng viêm khiếm khuyết tiếp theo chống lại mầm bệnh [8–10] và thiếu các tế bào B ghi nhớ tuần hoàn [11, 12]. Hiểu được con đường phân tử của AD-HIES có thể giải thích tỷ lệ nhiễm trùng cao do các loài Staphylococcus và Candida đặc trưng cho chứng rối loạn này gây ra [13]. Những hiểu biết mới về lộ trình STAT3 có thể nâng cao hiểu biết của chúng ta về việc quản lý bệnh nhân mắc AD-HIES tốt hơn. Gần đây, các hiện tượng AD-HIES đã được báo cáo (thiếu hụt ZNF341 lặn trên nhiễm sắc thể thường, thiếu một phần chuỗi thụ thể chung gp130 được mã hóa bởi IL6ST và các đột biến trong ERBB2IP) [14–16]. Dựa trên kiểu hình mở rộng của bệnh, một hệ thống tính điểm để cải thiện chẩn đoán lâm sàng, được gọi là điểm NIH HIES, đã được phát triển [17]. Điểm sửa đổi được phát triển vào năm 2010 dự đoán khả năng một cá nhân có nồng độ IgE huyết thanh cao có đột biến gen STAT3 [8]. Các phương pháp điều trị thông thường bao gồm điều trị dự phòng bằng kháng sinh và các liệu pháp để kiểm soát sự tái phát và mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng, trong khi các chiến lược điều trị mới, chẳng hạn như kháng thể đơn dòng nhắm vào các biểu hiện dị ứng và ghép tủy xương, đang được khám phá [1]. Một số phân tích quốc gia hoặc quốc tế về bệnh nhân mắc AD-HIES điều tra các khiếm khuyết về phân tử và tế bào đã được báo cáo, bao gồm 60 bệnh nhân Pháp [18], 85 bệnh nhân từ Hoa Kỳ [19], hai đoàn hệ người Trung Quốc gồm 17 và 20 bệnh nhân [20, 21] , 19 người Iran [22] và 103 bệnh nhân đến từ Ấn Độ (27 người được xác nhận về mặt di truyền) [23]. Bài viết này mô tả lịch sử tự nhiên và theo chiều dọc của 30 bệnh nhân người Ý đã được xác nhận về mặt di truyền mắc AD-HIES STAT3-DN đã đăng ký vào cơ quan đăng ký các bệnh suy giảm miễn dịch nguyên phát của mạng lưới Ý (IPINet), cung cấp dữ liệu lâm sàng bổ sung vào kiến ​​thức lâm sàng trong lĩnh vực này . Nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của Cơ quan đăng ký IEI đối với việc thu thập dữ liệu theo chiều dọc về AD-HIES và cải thiện tình trạng của bệnh nhân khi được chăm sóc tại trung tâm tham khảo.

những bệnh nhân và những phương pháp

Cơ quan đăng ký IPNet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18 tuổi được coi là người lớn trong nghiên cứu này. Tất cả các bệnh nhân đã ký một mẫu chấp thuận có hiểu biết. Ủy ban đạo đức địa phương đã phê duyệt nghiên cứu quy trình đăng ký.

Phân tích đột biến

Bệnh nhân được phân tích về đột biến STAT3 bằng cách sử dụng giải trình tự Sanger hoặc NGS. Các mẫu máu được gửi đến Phòng thí nghiệm tham khảo IPINet tại Viện Y học phân tử Angelo Nocivelli, Brescia, Ý. Một bệnh nhân được chẩn đoán tại Đại học Pavia [27]. Sáu bệnh nhân đã được ghi danh tại UCL College of London. Những bệnh nhân này đã đóng góp vào đoàn hệ quốc tế cho phép xác định gen STAT3 gây bệnh [8]. Tất cả các bệnh nhân đều cung cấp sự đồng ý để phân tích di truyền và nhận được tư vấn di truyền.

cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch

Phân tích thống kê

Các đặc điểm lâm sàng và dữ liệu xét nghiệm của từng bệnh nhân được thu thập theo chiều dọc từ khi sinh ra đến 2019 (hoặc tử vong). Tất cả các bài kiểm tra thống kê đều có tính hai mặt và được tính toán bằng IBM SPSS Statistic 22.0 (IBM, New York, NY).

Kết quả

Nhân khẩu học

Vào năm 2019, chín trong số 62 Trung tâm IPINet đã đăng ký 30 bệnh nhân người Ý (17 nam và 13 nữ) mắc AD-HIES, chiếm 0,089% trong tổng số 3352 bệnh nhân trong sổ đăng ký IPINet, xác nhận rằng AD-HIES là một IEI rất hiếm [24]. Đoàn hệ này cũng bao gồm tám bệnh nhân "lịch sử" đã được theo dõi trong vài năm trước khi bắt đầu đăng ký. Hai mươi bệnh nhân người Ý là người lớn và mười người là trẻ em. Theo độ tuổi của bệnh nhân tại lần gặp cuối cùng vào năm 2019, tuổi trung bình của đoàn hệ là 24,7 tuổi (SD±14,2 tuổi; trung vị, 23,6; phạm vi, 3,2 đến 49,2). Độ tuổi trung bình khi khởi phát triệu chứng là 12 tháng (trung bình là 4 tháng; khoảng 0–6,1 tuổi) và 66,7% bệnh nhân phát triển các triệu chứng trước năm đầu đời. Độ tuổi trung bình khi chẩn đoán lâm sàng là 16,6±13,9 tuổi (trung bình là 12,1; khoảng 4 tháng đến 45,8 tuổi). Độ trễ chẩn đoán được tính bằng thời gian trôi qua giữa triệu chứng xuất hiện đầu tiên và ngày chẩn đoán di truyền hoặc lâm sàng (Hình 1). Nếu cả hai ngày đều có sẵn thì ngày sớm nhất sẽ được sử dụng. Giá trị trung bình của thời gian trì hoãn chẩn đoán là 13,7±13,2 năm (trung bình, 10,1; phạm vi, 4 tháng đến 44,8 năm), với 8 bệnh nhân được chẩn đoán trong thập kỷ thứ ba hoặc thứ tư của cuộc đời (Hình 1). Thời gian theo dõi, tính từ thời điểm xuất hiện triệu chứng đến năm 2019, là 721,1 năm cho toàn bộ đoàn hệ, với thời gian theo dõi trung bình sau khi chẩn đoán là 9,3±7,9 năm/bệnh nhân (thời gian theo dõi trung bình là 6,7; phạm vi, 2 tháng đến 36,6 năm) và thời gian theo dõi tích lũy là 278,7 năm cho tất cả 30 bệnh nhân.

Sống sót

Năm 2019, 27 bệnh nhân (90%) được báo cáo là còn sống và 3 bệnh nhân đã chết (10%). Một bệnh nhân tử vong vì xuất huyết phổi ồ ạt ở tuổi 28 do xói mòn tĩnh mạch phế quản trong bối cảnh giãn phế quản nặng sau 17 năm theo dõi. Một bệnh nhân khác qua đời ở tuổi 39, chỉ 3 năm sau khi chẩn đoán AD-HIES và đến trung tâm, do sự tiến triển đồng thời của ung thư hạch và ung thư đầu cổ thứ phát. Bệnh nhân thứ ba chết vì nhiễm trùng huyết nặng không kiểm soát được ở tuổi 46 với chẩn đoán AD-HIES sau khi chết, được xác nhận bằng phân tích di truyền. AD-HIES được ghi nhận ở cả hai bệnh nhân sau khi con của họ được chẩn đoán. Những bệnh nhân này có "kiểu hình AD-HIES đầy đủ": các đặc điểm khuôn mặt điển hình, nhiễm trùng tái phát nặng, bệnh chàm nghiêm trọng mãn tính không thể điều trị được và áp xe da.

Hình 1 Độ tuổi của toàn bộ đoàn hệ AD-HIES khi bắt đầu, chẩn đoán và thời gian theo dõi. Biểu đồ thanh hiển thị tuổi của bệnh nhân vào năm 2019. Ba phần của thanh bao gồm tuổi bắt đầu (màu đen), thời gian trì hoãn chẩn đoán (màu xám nhạt) và thời gian theo dõi (màu xám đậm). Ký hiệu “Ŧ” nhận diện ba bệnh nhân đã tử vong

đột biến STAT3

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. 11 trường hợp (36,7%) là gia đình (trong đó có 5 họ hàng), không có trường hợp nào có quan hệ họ hàng, còn lại là lẻ tẻ. Các đột biến được xác định đều là đột biến sai nghĩa, ngoại trừ đột biến xóa (V463del) và đột biến LOF dị hợp âm tính trội của STAT3 [28], dẫn đến thay đổi protein, như chi tiết trong Hình 2 và Bảng 1. Hai đột biến STAT3 được báo cáo trước đó (R382W và V637M) được xác định lần lượt ở 5 và 7 bệnh nhân. Biến thể P639L STAT3 được phát hiện ở hai bệnh nhân cùng loại có kiểu hình lâm sàng AD-HIES điển hình. Người cha qua đời vì bệnh ung thư hạch không Hodgkin ba năm sau khi được chẩn đoán AD-HIES. Asano và cộng sự. đã mô tả các đột biến gây bệnh trong cùng một dư lượng (P639) [28]. Biến thể Te M660A STAT3 được xác định ở một bệnh nhân bị phát ban và chàm ở da trẻ sơ sinh, nhiễm trùng và các bất thường điển hình trên khuôn mặt, đồng thời các đột biến đã biết trên cùng dư lượng (M660) đã được báo cáo là gây bệnh [28, 29]. Các biến thể Te STAT3 được xác định trong đoàn hệ này trước đây đã được nhóm của chúng tôi và các tác giả khác đánh giá về mặt hoạt động sinh học, điều này cho thấy rằng chúng hoạt động theo kiểu âm tính trội (Bảng 1) [28, 29].

Hình 2 Toàn bộ đoàn hệ AD-HIES: đột biến được xác định trên gen STAT3

Bảng 1 Các biến thể STAT3 được xác định

Dữ liệu xét nghiệm lúc chẩn đoán

Khi chẩn đoán, nồng độ IgE huyết thanh dao động từ 961 đến 54.805 kU/mL, với mức trung bình trên 5000 kU/mL (trung bình là 10.253,2 kU/mL; SD±13.225,03). Số lượng bạch cầu ái toan tuyệt đối trong máu trung bình là 438,9 tế bào/µL với phạm vi từ 128 đến 18.543 tế bào/µL (trung bình là 1537 tế bào/µL; SD±3587,7). Nồng độ IgG huyết thanh của Te thấp hơn hai độ lệch chuẩn ở hai bệnh nhân bị thiếu IgG2. Một bệnh nhân bị thiếu IgA chọn lọc.

Đặc điểm lâm sàng lúc khởi phát, chẩn đoán và theo dõi Lúc khởi phát bệnh (Hình 3)

Tiền sử bệnh nhân đáng chú ý là 93,3% (28/30) liên quan đến da. Phát ban trên da trẻ sơ sinh là dấu hiệu lâm sàng đầu tiên ở 50% (15/30) bệnh nhân, trong khi 61,5% (16/26) bị bệnh chàm nặng. Khi khởi phát bệnh, 96,7% bệnh nhân (29/30) có ít nhất một bệnh nhiễm trùng, 60% trong số đó xảy ra trước 30 tháng tuổi. Viêm tai giữa và viêm xoang tái phát gặp ở 46,7% (14/30) và 30% (9/30) bệnh nhân. Viêm tủy xương (2/30) và nhiễm trùng huyết (2/30) đều xuất hiện khi khởi phát bệnh ở 6,7% số bệnh nhân.

Lúc chẩn đoán bệnh (Hình 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Các xét nghiệm chích của các chất gây dị ứng tương ứng chỉ có kết quả dương tính ở bốn bệnh nhân: ba bệnh nhân ở mức 10% và một bệnh nhân ở mức 40%.

Trong quá trình theo dõi (khóa lâm sàng, điều trị và thủ thuật) (Hình 3)

Ở lần theo dõi gần đây nhất, tỷ lệ nhiễm trùng đường hô hấp là 56,7%. Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị nhiễm trùng cấp tính hoặc biến chứng dựa trên phân tích vi sinh với việc sử dụng kháng sinh hoặc thuốc chống nấm thích hợp theo khuyến cáo [26]. Sau khi chẩn đoán, xem xét đặc điểm nhiễm trùng tái phát của bệnh này, điều trị dự phòng mãn tính (tại chỗ hoặc toàn thân) đã được bắt đầu ở 70% (21/30) bệnh nhân. Kháng sinh dự phòng được dùng cho 21 bệnh nhân, trong đó có 18 bệnh nhân điều trị bằng trimethoprim sulfamethoxazole và 2 bệnh nhân điều trị bằng amoxicillin-clavulanate. Azithromycin được dùng cho bệnh nhân còn lại để dự phòng giãn phế quản. (xem file bổ sung 1: Bảng S1). Trong quá trình theo dõi tổng thể, số bệnh nhân bị áp xe da khu trú giảm từ 76,7% xuống 56,7% (Hình 3), tỷ lệ bệnh nhân viêm phổi giảm từ 76,7% xuống 46,7%, đặc biệt nếu bệnh nhân tuân thủ tốt. với liệu pháp điều trị lâu dài và theo dõi thường xuyên. Ở lần theo dõi gần đây nhất, có thêm hai bệnh nhân bị giãn phế quản sau nhiễm trùng và một bệnh nhân nữa phát triển bệnh thoát vị phổi (Hình 3) mặc dù đã được điều trị dự phòng bằng kháng sinh. Xuất huyết phổi xảy ra ở hai bệnh nhân mắc bệnh nhu mô phổi sau nhiễm trùng nặng, khiến một bệnh nhân tử vong. Nhiễm trùng phổi do Aspergillus fumigatus xảy ra sau khi chẩn đoán ở bốn bệnh nhân, một trong số họ mắc bệnh aspergilloma.

Hình 3. Các dấu hiệu và triệu chứng lúc khởi phát, chẩn đoán và theo dõi. Biểu đồ dạng vạch cho thấy mức độ phổ biến (%) của các dấu hiệu và triệu chứng khi khởi phát, chẩn đoán và theo dõi trong toàn bộ đoàn hệ

Dự phòng bằng thuốc kháng nấm đã được bắt đầu ở 12 bệnh nhân do nhiễm nấm xâm lấn tái phát (Aspergillus fumigatus); sáu người được điều trị bằng fluconazole, bốn người bằng itraconazole và hai người còn lại bằng voriconazole. Các liệu pháp điều trị tại chỗ mãn tính đã được bắt đầu ở 15 bệnh nhân mắc bệnh chàm, trong khi những bệnh nhân khác chỉ được điều trị theo yêu cầu. Số bệnh nhân mắc bệnh chàm nặng và rất ngứa suốt đời cần điều trị bằng thuốc kháng histamine mãn tính đã giảm từ 16 xuống còn 8 trong thời gian theo dõi. Sự xuất hiện của bệnh nấm candida da niêm mạc và bệnh nấm móng giảm trong thời gian theo dõi lần lượt từ 70 xuống 56,7% (17/30) và 56,7 đến 40% (12/30). Một số đợt nhiễm trùng sâu đã được quan sát thấy trong thời gian theo dõi; một bệnh nhân bị áp xe tuyến tiền liệt tái phát liên quan đến viêm đường mật do vi khuẩn tái phát và viêm tủy xương. Một bệnh nhân khác bị áp xe gan và tụy. Hai bệnh nhân nữ bị áp xe vú tái phát và một bệnh nhân bị viêm xương chũm tái phát. Nhiễm trùng và biến chứng nha khoa là phổ biến trong đoàn hệ này và dẫn đến kết quả nghiêm trọng, như đã báo cáo trước đây [30]. Các dấu hiệu liên quan đến xương, chẳng hạn như các đặc điểm khuôn mặt điển hình, được nhận thấy ở 86,7% (26/30) bệnh nhân, chứng vẹo cột sống được chẩn đoán ở 43,3% và các khớp quá rộng được quan sát thấy sau tuổi thiếu niên. Trong số các bệnh nhân trưởng thành, 50% (10/20) bị loãng xương (được xác định bằng DXA), biểu hiện lâm sàng rõ ràng sau 30 tuổi. Cơ quan đăng ký không thu thập dữ liệu cụ thể về khả năng sinh sản. Tuy nhiên, chúng tôi đã đăng ký 7 bệnh nhân người lớn, 3 nữ và 4 nam, trong đó có 9 trẻ em, 6 trong số đó bị ảnh hưởng và 3 trẻ khỏe mạnh. Mang thai đã được quan sát trong tương lai. Một bệnh nhân bị áp xe vú tái phát cũng từng bị áp xe trong thời kỳ mang thai. Sau khi sinh qua đường âm đạo, việc cho con bú bị gián đoạn do áp xe vú tái phát. Sau 6 tháng, bệnh nhân phát triển ung thư vú và được điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ vú và liệu pháp nội tiết tố. Bệnh ác tính được chẩn đoán ở 13,3% (4/30) bệnh nhân. Hai bệnh nhân phát triển bệnh ung thư hạch không Hodgkin, được chẩn đoán tại thời điểm chẩn đoán. Một bệnh nhân bị ung thư vú (như đã đề cập ở trên). Một bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết ở niêm mạc dạ dày. Vắc-xin phế cầu khuẩn được tiêm sau khi chẩn đoán ở 8/30 (26,7%) bệnh nhân, bao gồm 2 người lớn, không có bất kỳ tác dụng phụ nào. Những bệnh nhân không có đáp ứng kháng thể với một hoặc nhiều lần tiêm chủng và một bệnh nhân có hiệu giá IgG2 thấp đã được bắt đầu điều trị thay thế globulin miễn dịch. Nhiều bệnh nhân đã báo cáo về các thủ tục phẫu thuật, bao gồm nhổ răng phẫu thuật, dẫn lưu áp xe da hoặc các vị trí khác và sinh thiết đường tiêu hóa, hạch bạch huyết, gan và phổi. Một thủ tục phẫu thuật lớn được quan sát thấy ở bốn bệnh nhân là cắt thùy, trong đó có hai bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt thùy hai lần. Chỉ định cắt thùy phổi là chẩn đoán áp xe phổi ở hai bệnh nhân và tràn khí phổi lớn ở hai bệnh nhân còn lại, trong đó có một trường hợp bị biến chứng do aspergilloma và đã được báo cáo trước đó [31]. Trong những năm sau phẫu thuật cắt thùy, một bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt bỏ một nửa đại tràng do áp xe và một bệnh nhân khác được phẫu thuật cắt túi mật và cắt bỏ tuyến tiền liệt vì viêm đường mật mãn tính và viêm tuyến tiền liệt tái phát. Một bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt bỏ xương chũm. Một bệnh nhân khác đã trải qua phẫu thuật cắt thận khi còn nhỏ vì áp xe thận, được phát hiện bị suy thận vào thời điểm chẩn đoán ở tuổi 20 và phải chạy thận nhân tạo mãn tính 2 năm sau đó.

cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch

bệnh COVID‑19

Trong quá trình biên soạn bài viết này, sự lây nhiễm SARS-CoV-2 đã gây ra bệnh vi-rút Corona 2019 (Covid-19), và đại dịch đã xảy ra và có tác động lớn ở Ý. Trong số 27 bệnh nhân còn sống, có 2 trẻ em và 5 bệnh nhân người lớn (tuổi<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Cuộc thảo luận

Bản thảo này nhằm mục đích xem xét lịch sử tự nhiên của 30 bệnh nhân có đột biến gen trội âm tính AD-HIES STAT3 đã được xác nhận trong Cơ quan đăng ký Ý với thời gian quan sát tích lũy là 721,1 năm bệnh nhân (kể từ khi phát bệnh). Nó mở rộng dữ liệu STAT3 được trình bày trong ấn phẩm trước đó xem xét toàn bộ nhóm bệnh nhân mắc HIES từ Cơ quan đăng ký IPINet [32]. Nghiên cứu này ghi lại thời gian theo dõi tích lũy của 278,7 bệnh nhân nhiều năm sau khi chẩn đoán, đây là một trong những thời gian dài nhất được báo cáo cho đến nay [18, 19], cho phép chúng tôi mô tả và hiểu rõ hơn về lịch sử tự nhiên của căn bệnh hiếm gặp và hấp dẫn này. Hiện tại, 150 biến thể STAT3 đã được báo cáo ở bệnh nhân HIES. Trong một trong những nghiên cứu trước đây của chúng tôi, chúng tôi đã mô tả chức năng của một số đột biến STAT3 được xác định trong đoàn hệ này [29]. Ở những bệnh nhân có đột biến ở miền SH2 (V637M), chúng tôi đã quan sát thấy mức độ phosphoryl hóa STAT3 giảm rõ rệt so với nhóm đối chứng khỏe mạnh và hoạt động liên kết DNA bất thường. Chúng tôi quan sát thấy sự mất cân bằng cytokine sâu sắc, đặc biệt là sự suy giảm tín hiệu IL{21}}. Trên thực tế, sự biểu hiện của các phân tử chống viêm như SOCS3, IL{24}}ra và CXCL8 đã giảm đi và sự trưởng thành tế bào đuôi gai có nguồn gốc từ IL{26}}bất thường có thể là lý do làm tăng sản xuất pro- các cytokine gây viêm. Một nghiên cứu toàn diện của Asano et al. (2021) các biến thể STAT3 có đặc điểm di truyền ở HIES. Nó bao gồm tất cả các biến thể được tìm thấy ở các bệnh nhân trong đoàn hệ của chúng tôi. Họ xác định rằng cơ chế gây bệnh của đột biến AD-HIES STAT3 dị hợp tử có thể chỉ dựa vào ưu thế âm [28]. Họ đã chỉ ra rằng 95,3% biến thể STAT3 mã hóa protein STAT3 với rất ít hoặc không có hoạt động.

Dữ liệu trong nghiên cứu này được trình bày bằng cách phân tích tỷ lệ biểu hiện tại thời điểm chẩn đoán so với theo dõi, cho thấy kết quả được cải thiện sau sự can thiệp của chuyên gia IEI. Mặc dù các đặc điểm lâm sàng đặc trưng xuất hiện từ khi còn rất trẻ (67,7% bệnh nhân khởi phát bệnh trước 12 tháng tuổi), độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 12,1 tuổi, tương tự như đoàn hệ USIDNET (13,8 tuổi) [19], và xấp xỉ gấp đôi so với cả nhóm thuần tập Pháp (6,8 năm) [18] và nhóm thuần tập Trung Quốc (5,8 năm) [20]. Độ trễ chẩn đoán được tìm thấy trong nghiên cứu này là 16,6 tuổi ± 13,9, điều này phù hợp với thực tế là hầu hết bệnh nhân đến các trung tâm giới thiệu IEI đều đã ở tuổi trưởng thành. Trong đoàn hệ này, hai người cha chỉ được chẩn đoán sau khi con trai của họ được giới thiệu đến trung tâm IEI giới thiệu. Mặc dù cả hai đều có kiểu hình điển hình, mắc nhiều bệnh nhiễm trùng và trải qua nhiều cuộc giám định y tế nhưng việc chẩn đoán trước đó không được thực hiện và họ đã chết trong thời gian ngắn sau khi đến trung tâm IEI. Điều này thật khó chịu vì bệnh nhân đầu tiên trong đoàn hệ này được chẩn đoán lúc 10 tuổi tại một trong các trung tâm IPNet vào năm 1977, vài năm sau báo cáo trường hợp đầu tiên và chẩn đoán dựa trên các đặc điểm AD-HIES lâm sàng điển hình của cô ấy, thậm chí trước đó. việc xác định gen gây bệnh STAT3. Tuy nhiên, các bác sĩ đa khoa, bác sĩ nhi khoa, bác sĩ phổi và bác sĩ da liễu không nhận thức được tình trạng suy giảm miễn dịch nguyên phát thường vẫn không nhận ra các dấu hiệu bệnh lý của AD-HIES (Hình 4) và thường chẩn đoán nhầm IgE tăng cao và bệnh chàm là dấu hiệu của dị ứng hoặc mày đay mãn tính, ngay cả khi có tiền sử bệnh đáng chú ý về nhiễm trùng tái phát, thậm chí nghiêm trọng như áp xe da và thoát vị phổi (Hình 3). Ở những bệnh nhân mắc AD-HIES, mặc dù kết quả RAST dương tính với hầu hết các chất gây dị ứng được xét nghiệm, nhưng xét nghiệm chích thường âm tính và không xác nhận dị ứng với thực phẩm và chất hít. Thật vậy, người ta đã chứng minh rằng IgE, mặc dù được sản xuất với số lượng cao hơn, nhưng lại có ái lực thấp hơn với các chất gây dị ứng [33]. Việc tài trợ cho IgE huyết thanh tăng cao và kết quả xét nghiệm lẩy âm tính gây nghi ngờ về chẩn đoán dị ứng. Đây là manh mối cho AD-HIES: cần xem xét sự khác biệt cao trong chẩn đoán phân biệt.

Như được hiển thị trong Hình 5, phân tích về độ trễ chẩn đoán trong đoàn hệ của chúng tôi cho thấy sự cải thiện về số lượng chẩn đoán sau năm 2007 khi gen chịu trách nhiệm gây ra AD-HIES đã được xác định, đặc biệt là ở những người trưởng thành không được chẩn đoán lâm sàng ở thời thơ ấu. Hiểu biết về di truyền đằng sau căn bệnh này cũng giúp cải thiện khả năng chẩn đoán trước 5 tuổi ở nhiều trẻ, giảm độ trễ trong chẩn đoán. Hình ảnh và phát hiện lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu này giống với hình ảnh và kết quả của các đoàn hệ AD-HIES được báo cáo khác [18–23]. Tuy nhiên, chúng tôi đã quan sát thấy sự khác biệt đáng kể về mặt lâm sàng giữa các cá nhân mang cùng đột biến STAT3 dị hợp tử, bao gồm cả giữa những người cùng họ hàng. Phát ban ở trẻ sơ sinh, được coi là bệnh lý, được quan sát thấy ở 50% trường hợp, cũng như trong các đoàn hệ khác [18, 34]. Như đã mô tả ở nơi khác [18, 20, 22], các dấu hiệu khởi phát thường gặp nhất là bệnh chàm (86,7%) và nhiễm trùng (76,7%) chẳng hạn như áp xe da tái phát, viêm phổi và bệnh nấm mucocandida. Bệnh phổi và các biến chứng của nó được báo cáo là những đặc điểm chính ảnh hưởng đến tiên lượng của những bệnh nhân này. Tương tự như đoàn hệ USIDNET [19], 76,7% bệnh nhân của chúng tôi có ít nhất một lần viêm phổi được báo cáo khi chẩn đoán. Tỷ lệ bệnh nhân bị giãn phế quản (46,7%) hoặc thoát vị phổi (43,3%) khi chẩn đoán cao hơn so với đoàn hệ USIDNET [19], nhưng không khác biệt đáng kể so với đoàn hệ Pháp [18]. Dữ liệu dọc cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một lần viêm phổi trong thời gian theo dõi giảm từ 76,7% xuống 46,7% do điều trị dự phòng bằng kháng sinh và kháng nấm. Tuy nhiên, bất kể điều này, tổn thương phổi vẫn tiến triển (giãn phế quản+6,6% và thoát vị phổi+3,3%) và bốn bệnh nhân cần phải cắt bỏ thùy để điều trị u nhầy. Sự chậm trễ trong chẩn đoán kéo dài cũng góp phần gây tổn thương phổi và khả năng phục hồi mô phổi kém do đột biến STAT{36}}LOF [35].

Các khuyến nghị hiện tại về điều trị AD-HIES phần lớn mang tính hỗ trợ và bao gồm kháng sinh dự phòng liên tục, bao phủ thuốc chống nấm và điều trị sớm các bệnh nhiễm trùng. Trong số toàn bộ đoàn hệ, 70% bệnh nhân được bắt đầu điều trị dự phòng bằng kháng sinh tại thời điểm chẩn đoán, tương đương với nhóm thuần tập USIDNET [19]. Trong số những bệnh nhân được điều trị, 95% được điều trị bằng trimethoprim-sulfamethoxazole hoặc tương đương và 57,1% được điều trị dự phòng bằng thuốc chống nấm. Chúng tôi quan sát thấy số lượng bệnh nhân được điều trị dự phòng bằng thuốc chống nấm tăng lên theo thời gian khi tỷ lệ bệnh nhân chuyển sang dùng itraconazole và voriconazole từ fluconazole tăng lên do tình trạng kháng thuốc của Aspergillus và Candida spp. Điều trị chàm tại chỗ kết hợp với kháng sinh dự phòng đã làm giảm tỷ lệ bệnh nhân vừa bị chàm nặng (-19,4%) vừa bị áp xe da (-20%). STAT3 đóng một vai trò trong chức năng tế bào B, làm giảm sản xuất kháng thể và tương tác với các tế bào trợ giúp T nang. Cần đặc biệt chú ý đến việc đánh giá nồng độ huyết thanh của phân nhóm IgG, tỷ lệ bộ nhớ tế bào B bị chuyển đổi và đáp ứng với tiêm chủng ngừa phế cầu khuẩn khi chẩn đoán (và trong quá trình theo dõi). Mặc dù tỷ lệ tổn thương phổi cao nhưng chỉ có 8 bệnh nhân được tiêm vắc xin ngừa phế cầu khuẩn. Trong một báo cáo gần đây của USIDNET [19], việc tiêm chủng phế cầu khuẩn khiến bệnh nhân có nguy cơ bị loét da. Chúng tôi không quan sát thấy các tác dụng phụ như vậy ở bệnh nhân của chúng tôi, cả ở trẻ em cũng như ở người lớn được tiêm vắc-xin phế cầu khuẩn (cả polysaccharide hoặc liên hợp). Theo quan điểm và kinh nghiệm của chúng tôi, vắc-xin phế cầu khuẩn nên được khuyến khích sử dụng cho cả người lớn và trẻ em. Cần nghiên cứu thêm để xác nhận tác dụng của những loại vắc xin này. Trong đại dịch COVID{15}}, việc tiêm vắc xin mRNA đã được thực hiện rộng rãi trên nhóm thuần tập của chúng tôi mà không có bất kỳ biến chứng nào và quan sát thấy phản ứng kháng thể bình thường.

Hình 4 Dấu hiệu bệnh lý. Hình vẽ thể hiện các sự kiện đặc trưng của bệnh nhân mắc AD-HIES: Bệnh chàm mãn tính A và B; C áp xe lạnh vùng da ngực; Chân phải D bị viêm mô tế bào hoại tử sau phẫu thuật hút mỡ; E thoát vị phổi kèm theo aspergilloma; F thoát vị khí kèm bệnh empiema; bệnh nấm móng G;

Hình 5. Phân bố chẩn đoán theo năm chẩn đoán của bệnh nhân và tuổi của bệnh nhân khi chẩn đoán. Biểu đồ cho thấy tuổi của bệnh nhân khi chẩn đoán liên quan đến năm chẩn đoán. Năm 2007 gen STAT3 được xác định

Bệnh nhân trên cây được bắt đầu điều trị bằng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch (Ig RT) do không đáp ứng với việc tiêm chủng và nồng độ IgG2 trong huyết thanh thấp. Các báo cáo trước đây của cả đoàn hệ USENET và Pháp đều tiết lộ rằng việc sử dụng Ig RT ở bệnh nhân mắc AD-HIES có thể làm giảm số ca viêm phổi do vi khuẩn [18, 19], như chúng tôi đã quan sát. Tuy nhiên, vẫn chưa có nghiên cứu nào đề cập đến hiệu quả của việc sử dụng Ig RT thường xuyên ở bệnh nhân mắc AD-HIES và liệu độ an toàn của nó có đáng tin cậy ở những bệnh nhân có nồng độ IgG trong huyết thanh cao hay không, điều này gặp ở bốn người lớn mắc AD- HIES trong đoàn hệ này. Không có bệnh nhân nào trong đoàn hệ này đã được ghép tủy. Vẫn còn nhiều tranh cãi liên quan đến phương pháp điều trị AD-HIES này [36, 37] và cần có thêm dữ liệu liên quan đến tính toàn diện của bệnh. Sự sống sót của bệnh nhân dường như bị ảnh hưởng chủ yếu bởi các biến chứng vĩnh viễn và không thể hồi phục liên quan đến một số bệnh nhiễm trùng xảy ra trước khi chẩn đoán. Ở nhiều bệnh nhân, chẩn đoán chính xác đã được thực hiện và việc điều trị bắt đầu khi bệnh nhân được giới thiệu đến chuyên gia IEI. Tuy nhiên, bệnh nhân thường đến các trung tâm IEI ở tuổi trưởng thành và đã mắc nhiều biến chứng vĩnh viễn và không thể hồi phục. Tỷ lệ quan sát được của các biến chứng liên quan đến tuổi tác, chẳng hạn như loãng xương và các khối u ác tính, cao hơn khi tuổi bệnh nhân tăng lên và có thể liên quan đến khiếm khuyết di truyền tiềm ẩn. Bệnh loãng xương nên được đánh giá từ thời thơ ấu và cần thực hiện liệu pháp phòng ngừa đầy đủ.

cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch

yếu tố tránh các biến chứng và cải thiện tuổi thọ, đặc biệt là trong giai đoạn chuyển tiếp từ trung tâm IEI nhi khoa sang trung tâm IEI dành cho người lớn. Một công cụ phù hợp để đánh giá chất lượng cuộc sống sẽ giúp cải thiện việc quản lý và kết quả của bệnh nhân trong giai đoạn chuyển tiếp này. Tóm lại, thông qua phân tích theo chiều dọc từ chẩn đoán đến theo dõi, nghiên cứu này nêu bật một số điểm mấu chốt đối với chứng rối loạn hiếm gặp AD-HIES mà chúng tôi muốn đề xuất: nên tránh trì hoãn chẩn đoán; nên ưu tiên nâng cao kiến ​​thức cho các chuyên gia không thuộc IEI về thử nghiệm lâm sàng AD-HIES và các bệnh đỏ của nó; bệnh sử cần được đánh giá cẩn thận và nếu nghi ngờ AD-HIES, di truyền phải luôn được giải quyết; khi chẩn đoán, tất cả bệnh nhân mắc AD-HIES nên được sàng lọc và điều trị bất kỳ biến chứng nào, đặc biệt là các biến chứng ở phổi; nên bắt đầu cả điều trị dự phòng bằng kháng sinh và kháng nấm cộng với liệu pháp điều trị tại chỗ đối với bệnh chàm mãn tính và phòng ngừa bệnh nấm mucocandida; nên đề xuất tiêm chủng vì việc chủng ngừa phế cầu khuẩn hiện nay có vẻ an toàn ở bệnh nhân mắc HIES; Cần loại trừ các khiếm khuyết của tế bào B và bệnh nhân cần được điều trị khi có tình trạng hạ gammaglobulin máu; bệnh loãng xương cần được đánh giá và phòng ngừa hoặc điều trị ở mọi lứa tuổi; và bệnh nhân nữ trưởng thành nên được sàng lọc cẩn thận về áp xe vú, cũng như nam giới trưởng thành về áp xe tuyến tiền liệt. Lịch sử y tế cực kỳ phức tạp của một số bệnh nhân này đã thúc đẩy bản thảo này, cũng như mục đích góp phần đặt nền tảng cho một quy trình quốc tế chung để quản lý và điều trị căn bệnh hiếm gặp này. Điều này được thực hiện với mục đích cải thiện nỗi đau khổ của những bệnh nhân thường chịu đựng mọi thứ với câu tục ngữ "sự kiên nhẫn của Gióp".

Người giới thiệu

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. Cập nhật hội chứng tăng IgE STAT3 và các câu hỏi chưa được trả lời. J lâm sàng miễn dịch. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, và những người khác. Đột biến STAT3 trong hội chứng tăng IgE. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Hội chứng Job. Áp xe tái phát, "lạnh", tụ cầu. Lancet. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Tăng globulin miễn dịch cực độ E và dễ bị nhiễm trùng quá mức. Nhi khoa. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG, v.v. Khiếm khuyết trong hóa trị bạch cầu hạt trung tính trong hội chứng Job của áp xe tụ cầu "lạnh" tái phát. Lancet. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, và cộng sự. Hội chứng tăng IgE với nhiễm trùng tái phát – rối loạn đa hệ thống nhiễm sắc thể thường. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, và những người khác. Đột biến âm tính trội ở miền liên kết DNA của STAT3 gây ra hội chứng tăng IgE. Thiên nhiên. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, và cộng sự. Đột biến trong STAT3 và hướng dẫn chẩn đoán hội chứng tăng IgE. J Dị ứng lâm sàng miễn dịch. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Hội chứng tăng IgE: đặc điểm lâm sàng và phân tử. Sinh học tế bào miễn dịch. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Cơ chế phân tử của các bất thường về miễn dịch trong hội chứng tăng IgE. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, và cộng sự. Cần phải truyền tín hiệu nội tại tế bào B thông qua thụ thể IL-21 và STAT3 để thiết lập phản ứng kháng thể tồn tại lâu dài ở người. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, và cộng sự. STAT3 cần thiết cho sự tiết IgE do IL-21- gây ra từ các tế bào B ngây thơ của con người. Máu. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. Cơ chế phân tử của miễn dịch niêm mạc chống lại các loài Candida và Staphylococcus. J Dị ứng lâm sàng miễn dịch. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. Một dạng lặn của hội chứng tăng IgE do sự gián đoạn quá trình phiên mã và hoạt động STAT3 phụ thuộc ZNF341-. Khoa học miễn dịch. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, và cộng sự. Một đột biến song song trong IL6ST mã hóa đồng thụ thể GP130 gây ra tình trạng suy giảm miễn dịch và chứng dính khớp sọ. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, và cộng sự. Sự thiếu hụt ERBIN liên kết các khiếm khuyết về con đường STAT3 và TGF với tình trạng dị ứng ở người. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, et al. Liên kết di truyền của hội chứng tăng IgE với nhiễm sắc thể 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. Thiếu STAT3 nhiễm sắc thể thường trội và hội chứng tăng IgE: các đặc điểm phân tử, tế bào và lâm sàng từ một cuộc khảo sát quốc gia của Pháp. Thuốc. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, và cộng sự. Hội chứng tăng IgE nhiễm sắc thể thường trội trong sổ đăng ký USENET. J Thực hành miễn dịch lâm sàng dị ứng. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ, và cộng sự. Biểu hiện lâm sàng và phân tích di truyền của 17 bệnh nhân mắc hội chứng tăng IgE nhiễm sắc thể thường trội ở Trung Quốc đại lục: các báo cáo mới và tổng quan tài liệu. J lâm sàng miễn dịch. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X, và cộng sự. Hội chứng tăng IgE nhiễm sắc thể thường trội từ một trung tâm duy nhất ở Trùng Khánh, Trung Quốc (2009–2018). Vụ bê bối J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R, và cộng sự. Nhóm thuần tập đầu tiên gồm các bệnh nhân Iran mắc hội chứng tăng globulin miễn dịch E: theo dõi lâu dài và phân tích di truyền. Thuốc miễn dịch dị ứng Pediatr. 2019;30(4):469–78. https://doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, và cộng sự. Hồ sơ lâm sàng về hội chứng tăng IgE ở Ấn Độ. Miễn dịch phía trước. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, và cộng sự. Cơ quan đăng ký suy giảm miễn dịch nguyên phát của Ý (Mạng lưới suy giảm miễn dịch nguyên phát của Ý; IPNet): hai mươi năm kinh nghiệm (1999–2019). J lâm sàng miễn dịch. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Pession A, Rondelli R. Thu thập và truyền dữ liệu: mô hình AIEOP. Cấy ghép tủy xương. 2008;41(Phụ lục 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Lấy từ http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D, và cộng sự. Hội chứng tăng IgE: sốc phản vệ ở bệnh nhân mang đột biến N567D STAT3. Thuốc miễn dịch dị ứng Pediatr. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P, và cộng sự. Các biến thể STAT3 ở người là nguyên nhân gây ra hội chứng tăng IgE trội trên nhiễm sắc thể thường do sự thống trị âm tính. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, và cộng sự. Đột biến miền SH2-trong STAT3 ở bệnh nhân mắc hội chứng tăng IgE dẫn đến suy giảm chức năng IL-10. Eur J Miễn dịch. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, và cộng sự. Hội chứng tăng IgE: hàm ý về răng. Phẫu thuật miệng Med Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G, và cộng sự. Pneumatocele phức tạp do áp xe phổi do nấm trong hội chứng Job. Phẫu thuật cắt thùy phổi thành công với sự hỗ trợ của nội soi lồng ngực video. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https://doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O, và cộng sự. Hội chứng tăng IgE nhiễm sắc thể thường trội có liên quan đến sự xuất hiện của nhiễm trùng sớm trong đời và/hoặc phát ban ở trẻ sơ sinh: bằng chứng từ đoàn hệ người Ý gồm 61 bệnh nhân có IgE tăng cao. J Thực hành miễn dịch lâm sàng dị ứng. 2019;7(6):2072–5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, và cộng sự. Viêm da dị ứng, hội chứng STAT{1}} và DOCK8-tăng IgE khác nhau về kiểu nhạy cảm dựa trên IgE. Dị ứng. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, và cộng sự. Viêm da và phát ban ở trẻ sơ sinh do hội chứng tăng IgE. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, và cộng sự. Nồng độ metallicoproteinase trong huyết tương bị rối loạn điều hòa trong bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt của hội chứng tăng IgE đột biến phiên mã 3. J Dị ứng lâm sàng miễn dịch. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, và cộng sự. Chiến lược điều trị hội chứng tăng IgE nhiễm sắc thể trội và kết quả lâm sàng. J lâm sàng miễn dịch. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, và cộng sự. Ghép tế bào gốc tạo máu giải quyết khiếm khuyết miễn dịch liên quan đến hội chứng tăng IgE âm tính trội STAT3-. J lâm sàng miễn dịch. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.