Macroautophagy và Mitophagy trong các rối loạn thoái hóa thần kinh: Tập trung vào các biện pháp can thiệp trị liệu Phần 2

2. Giảm phân

Ty thể chứa một màng kép, bao gồm màng trong ty thể (IMM) và màng ngoài ty thể (OMM), được ngăn cách bởi không gian trong màng.

Màng trong ty thể là một thành phần quan trọng của tế bào. Chức năng chính của nó là tạo ra năng lượng cần thiết cho tế bào và kiểm soát quá trình trao đổi chất của toàn bộ tế bào. Nghiên cứu sinh học hiện đại cho thấy màng trong ty thể cũng có liên quan mật thiết đến khả năng nhận thức của con người, đặc biệt là trí nhớ.

Các phân tử của màng trong ty thể cũng chứa một số thành phần liên quan đến nhận thức và hệ thần kinh, chẳng hạn như protein màng và hệ thống phosphoryl hóa oxy hóa. Các thành phần này tham gia trực tiếp vào quá trình trao đổi chất của tế bào não và trạng thái hoạt động của chúng sẽ ảnh hưởng đến chức năng bình thường của tế bào thần kinh, từ đó ảnh hưởng đến khả năng nhận thức và trí nhớ của con người.

Ngoài ra, một phân tử gọi là chất vận chuyển ty thể ở màng trong ty thể cũng đóng vai trò quan trọng trong việc lưu trữ và phục hồi trí nhớ. Phân tử này có thể giúp tế bào thần kinh truyền tín hiệu hóa học giữa các khớp thần kinh và tăng cường khả năng kết nối của các khớp thần kinh, từ đó đạt được khả năng lưu trữ lâu dài và thu hồi trí nhớ chính xác.

Tóm lại, mối liên hệ giữa màng trong ty thể với khả năng nhận thức và trí nhớ đã được khoa học kiểm chứng từ lâu. Tối ưu hóa trạng thái trao đổi chất của màng trong ty thể giúp nâng cao hiệu quả làm việc của não và cải thiện khả năng nhận thức và trí nhớ của con người. Do đó, chúng ta có thể tăng cường sức khỏe của màng trong ty thể bằng cách điều chỉnh hợp lý chế độ ăn uống, tập thể dục và duy trì thái độ tốt, từ đó nâng cao trí nhớ và khả năng nhận thức. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì nó còn có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng, rất quan trọng đối với trí nhớ và khả năng học tập. Ngoài ra, Cistanche cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy việc cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo rằng não có đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm biết bổ sung để cải thiện trí nhớ

Cấu hình cơ quan này rất cần thiết để duy trì độ dốc điện hóa, cho phép ty thể tạo ra lượng ATP cần thiết để tế bào sử dụng [77]. Việc loại bỏ ty thể bị khiếm khuyết là một cơ chế kiểm soát chất lượng thiết yếu để duy trì một nhóm ty thể khỏe mạnh và duy trì khả năng tồn tại. mạng lưới trong các tế bào thần kinh [78].

Những tế bào này nhạy cảm hơn với các khiếm khuyết của ty thể do nhu cầu trao đổi chất cao của chúng; do đó, việc loại bỏ có chọn lọc các bào quan bị rối loạn chức năng là rất quan trọng để dẫn truyền thần kinh đáng tin cậy.

Các ty thể bị tổn thương không thể phục hồi hoặc không còn hiệu quả sẽ bị loại bỏ bởi quá trình nguyên phân, một cơ chế chọn lọc trong đó các thụ thể chuyên biệt nhận ra ty thể bị khiếm khuyết và điều hòa các túi tự thực nhắm mục tiêu hàng hóa [79]. Các tế bào sử dụng các phương pháp khác nhau để tái chế ty thể bị lỗi, cụ thể là các con đường độc lập và phụ thuộc vào ubiquitin.

Về cơ bản, các tế bào thần kinh sử dụng hệ thống cơ chế phụ thuộc ubiquitin được điều khiển bởi kinase 1 (PINK1)/Parkin do PTEN gây ra để duy trì lượng ty thể hoạt động và năng động.

PINK1 là protein amitochondrial có sự tích lũy trong OMM hoạt động như một cảm biến để duy trì chức năng của ty thể vì nó đánh dấu sự thoái hóa của ty thể bị tổn thương [80].

PINK1 thể hiện trình tự nhắm mục tiêu vào ty thể, do đó được nhập vào IMM một cách có hệ thống bằng cách tạo phức với các phiên mã của màng ngoài 20 và 40 (TOM20 vàTOM40) [81], trong đó nó được phân cắt bởi protease serine presenilin trong màng liên kết với hình thoi (PARL) [ 82] và do đó được duy trì ở mức độ thấp trong điều kiện sinh lý.

Khi bị tổn thương nhất định, tương tác phân tử giữaTOM20/40 và PINK1 giảm xuống, đồng thời cụm PINK1 trong OMM của ty thể bị tổn thương, thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa Parkin và sự tuyển dụng tiếp theo của nó [83].

Parkin, một cytosolicE3 ubiquitin ligase, phổ biến vô số protein của OMM, được nhận biết bởi các thụ thể như p62, cũng có tên là sequestosome 1 (SQSTM1). p62/SQSTM1 là thụ thể liên kết với ubiquitin chịu trách nhiệm điều khiển ty thể được phổ biến hóa đến vị trí lắp ráp autophagosome bằng cách tương tác với các thụ thể LC3/GABARA họ ATG8 [84].

Các thụ thể này cũng nhận ra các mô típ LIR của nhiều protein OMM để nhắm mục tiêu cụ thể vào ty thể bị tổn thương tại vị trí lắp ráp autophagosome [85]. Trong các tế bào thần kinh, quá trình nguyên phân độc lập với ubiquitin được phối hợp bởi hai protein tương tác hai chức năng là BCL2 và adenovirus E1B 19 kDa 3 (BNIP3L) và BNIP3-như protein X (NIX), cũng chịu trách nhiệm phân biệt các tế bào hạch võng mạc (RGC). BNIP3 và NIX chứa miền BH3 và chủ yếu nằm ở OMM.

Những protein này có mô típ giống WXXL có ái lực với LC3 và GABARAP tương đồng của nó, thúc đẩy ty thể đến các túi tự thực. Trong quá trình hình thành thần kinh võng mạc, quá trình trao đổi chất diễn ra, kèm theo sự gia tăng biểu hiện của cả hai loại protein [86].

Hoạt động của NIX có thể được điều hòa bằng cách tăng mức độ các loại oxy phản ứng (ROS) trong một số dòng tế bào [87], thêm một lớp phức tạp mới ngoài các chức năng phát triển. Thật vậy, việc sản xuất ROS tăng lên do ty thể bị tổn thương [88] và có thể gây ra chứng thực bào [88]. NIX cũng có thể điều chỉnh sự chuyển vị của Parkin sang ty thể khi có kích thích khử cực, chẳng hạn như CCCP [87].

Ngoài ra, ty thể thực bào do BNIP3L và NIX điều chỉnh có chức năng bảo vệ thần kinh. Trong một mô hình thiếu máu não, sự thoái hóa có chọn lọc của ty thể qua trung gian các protein này là rất quan trọng đối với sự tồn tại và chức năng của tế bào thần kinh [89]. Ngoài ra, chỉ riêng sự biểu hiện quá mức của NIX là đủ để khôi phục các khiếm khuyết về thể thực bào được quan sát thấy ở các dòng tế bào có nguồn gốc từ bệnh nhân PD [90].

Protein chứa miền Fun14 1 (FUNDC1) là protein OMM tương tác với LC3 và GABARAP và làm trung gian cho quá trình giảm thiểu trong điều kiện thiếu oxy. Ở mức độ cân bằng nội môi, quá trình giảm phân phụ thuộc FUNDC{5}} bị ức chế bởi quá trình phosphoryl hóa qua trung gian Src kinase trong phần mô típ LIR tại Tyr18.

Ở trạng thái thiếu oxy, hoạt động Src giảm dẫn đến quá trình khử phospho FDUNC1 Tyr18, tạo điều kiện thuận lợi cho sự tương tác của nó với LC3 và quá trình nguyên phân sau đó [91]. Hơn nữa, quá trình phosphoryl hóa ULK1 do thiếu oxy do AMPK tại Ser555 tạo điều kiện thuận lợi cho sự chuyển vị trí ULK1 sang ty thể, tăng cường hoạt động FUNDC1 [92]. Ngoài ra, Optineurin (OPTN) là một thụ thể tế bào nằm ở OMM có tác dụng thúc đẩy quá trình thực bào thông qua tương tác của nó với LC3 [93].

Điều thú vị là rối loạn chức năng OPTN có liên quan đến các bệnh thoái hóa thần kinh, cũng như các bệnh lý khác [94]. Nhìn chung, quá trình nguyên phân cấu thành một cơ chế kiểm soát chất lượng thiết yếu để duy trì quá trình trao đổi chất thần kinh và cân bằng nội môi.

Sự vận chuyển của ty thể trong tế bào thần kinh dựa vào các chuyển động xuôi và ngược và rất cần thiết để đáp ứng các yêu cầu về năng lượng và trao đổi chất dọc theo cấu trúc tế bào thần kinh. Những chuyển động này cũng rất cần thiết cho quá trình sửa chữa và thoái hóa ty thể và được hỗ trợ bởi các protein tiếp hợp vận chuyển (Hình 3).

3. Bệnh tự thực và bệnh thoái hóa thần kinh

3.1. bệnh Alzheimer

AD là một chứng rối loạn thoái hóa thần kinh và là dạng sa sút trí tuệ phổ biến nhất ở người cao tuổi, ảnh hưởng đến gần 50 triệu người trên toàn thế giới [95]. AD gia đình khởi phát sớm (EOAD, fAD) chiếm ít hơn 5% các trường hợp và phát triển trước 65 tuổi.

Đột biến gen trội trên nhiễm sắc thể thường ở ba gen có liên quan đến EOAD:gen protein tiền thân amyloid (APP) và các gen presenilin-1 (PSEN1) và presenilin-2(PSEN2), các tiểu đơn vị của phức hợp -secretase [ 95]. Tuy nhiên, dạng phổ biến nhất là dạng AD lẻ tẻ khởi phát muộn (LOAD, sAD) với tỷ lệ lưu hành cao hơn 95% và không rõ nguyên nhân.

Bệnh lý thần kinh của AD được đặc trưng bởi sự suy giảm nhận thức tiến triển và suy giảm trí nhớ, có liên quan đến sự hiện diện của sự lắng đọng ngoại bào của các mảng amyloid (A, tập hợp các peptide -amyloid) và các rối loạn sợi thần kinh nội thần kinh (NFT, tập hợp protein tăng phospho hóatau) làm tổn thương khớp thần kinh. tính toàn vẹn và cân bằng nội môi, dẫn đến tổn thương không thể phục hồi ở các vùng não cụ thể như vùng hải mã và vỏ não [96].

Các peptide A được tạo ra bằng quá trình phân giải protein tuần tự của tiền chất amyloid (APP) bằng enzyme phân cắt APP 1/-secretase (BACE1) và -secretase thông qua con đường tạo amyloid. Sự phân tách APP bởi BACE1, hoạt động tăng cao trong não của bệnh nhân AD lẻ tẻ [97], xảy ra chủ yếu ở nội nhũ, cung cấp môi trường axit cho hoạt động enzyme tối ưu [98].

Việc buôn bán APP nội bào xảy ra bằng con đường bài tiết và nội tiết. APP được tiết vào màng huyết tương, sau đó được nội hóa bằng quá trình nhập bào qua trung gian clathrin hoặc qua trung gian Caveolin [99].

Inendosome, APP có thể bị phân cắt bởi BACE1 tạo ra đoạn APP đầu N. (sAPP ) và đoạn đầu C; loại thứ hai có thể bị phân cắt thêm bởi -secretase, dẫn đến sự hình thành miền nội bào A và APP. Trong con đường không tạo amyloidogen, APP bị phân cắt bởi -secretase ở giữa miền A, ngăn cản sự hình thành các peptide A.

Sự phân cắt bởi -secretase xảy ra ở các vị trí khác nhau của đoạn đầu C, dẫn đến sự hình thành các peptide A có độ dài khác nhau. Các peptit hòa tan phổ biến nhất được hình thành là A 1-38 và A 1-40, tiếp theo là A 1-42, loại sau kỵ nước hơn và dễ hình thành các oligome trimeric và tetrameric, do đó đại diện cho dạng đồng phân độc hại nhất [100].

Một oligomerstend để tạo thành các sợi A với các tấm xếp nếp tập hợp ngoại bào thành các mảng amyloid [101]. A cũng có liên quan đến quá trình tăng phospho và sự kết tụ của tau, một loại protein liên quan đến vi ống thường hỗ trợ quá trình trùng hợp và lắp ráp các vi ống sợi trục và vận chuyển túi.

Trạng thái phosphoryl hóa của tauis được điều chỉnh bởi các kinase và phosphatase riêng biệt được điều biến với sự có mặt của oligome A; ví dụ, glycogen synthase kinase-3 (GSK3 ) và protein phosphatase 2A(PP2A) trực tiếp điều chỉnh trạng thái phosphoryl hóa tau [102]. Trạng thái tăng phosphoryl hóa của tau ức chế sự liên kết của nó với các vi ống, ảnh hưởng đến sự ổn định của nó và dẫn đến sự phân rã mạng lưới vi ống [103,104].

Sự phân cắt protein của tau tăng phosphoryl hóa gây ra sự hình thành các oligome tau [105] độc hại hơn các khối kết tụ, dẫn đến chết tế bào thần kinh tiến triển [106].

3.1.1. Suy giảm khả năng tự thực ở AD

Trong AD, các cơ chế gây bệnh phân tử riêng biệt do sự tích tụ của oligome A và quá trình tăng phospho tau đã được báo cáo, cụ thể là rối loạn chức năng ty thể [107,108] và phá vỡ hệ thống cân bằng protein, chẳng hạn như phản ứng protein chưa được giải phóng và quá trình tự thực bào [109].

Mặc dù các peptide A thể hiện mô típ liên quan đến KFERQ, điều này rất quan trọng đối với quá trình xử lý và phân hủy APP bình thường, nhưng những mảnh này không phải là chất nền cho sự phân hủy CMA [110] và quá trình tự thực vĩ ​​mô hỗ trợ quá trình thanh lọc của chúng [111].

Thật vậy, macroautophagy đóng một vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất A vì nó liên quan đến sự thoái hóa và thanh thải APP [112] và các sản phẩm phân cắt của nó, bao gồm A [113] và APP-CTF (protein tiền chất amyloid tách ra từ đoạn C) [114].

Rối loạn chức năng autophagy đã được chứng minh ở cả bệnh nhân AD và mô hình động vật. Trong não của bệnh nhân AD, sự tích tụ của các túi tự thực chưa trưởng thành chứa tau dạng sợi đã được quan sát thấy ở các tế bào thần kinh loạn dưỡng [115].

Những túi tự thực này thường được tìm thấy ở vùng gần nhất của mảng amyloid trong não của bệnh nhân và mô hình gặm nhấm [116]. Điều kỳ lạ là sự tích tụ các autophagosome cũng được quan sát thấy ở các sợi nhánh và tế bào thần kinh của chuột chuyển gen APP/PS1 ngay cả trước khi xuất hiện các mảng A [117]. Ngoài ra, người ta còn quan sát thấy sự tích tụ của các túi tự thực chưa trưởng thành trước khi mất tế bào thần kinh ở vùng hải mã của mô hình chuột PS1M146L/APP751SL [118].

Sự tích tụ bất thường của các autophagosome trong tế bào thần kinh cho thấy rằng con đường lysosomal autophagic-lysosomal bị khiếm khuyết góp phần vào sự tích tụ các oligome A và tau trong AD [117]. APP và PSEN1 bản địa hóa trong autophagosome; do đó, sự tích tụ của các bào quan này có liên quan đến sự gia tăng thế hệ A, từ đó làm xáo trộn màng autophagosome [115].

Do đó, các autophagosome chưa trưởng thành được mô tả trong não AD và chuột biến đổi gen APP/PS1 có thể tạo thành một nguồn khác cho thế hệ A. Não của bệnh nhân PSEN1-EOAD có biểu hiện suy giảm lysosomal liên quan đến bệnh lý amyloid và thoái hóa thần kinh [119].

Người ta cho rằng sự tích lũy autophagosome có thể là kết quả của sự suy yếu của phản ứng tổng hợp autophagosome-lysosome hoặc quá trình tiêu hóa lysosome bị khiếm khuyết [120]. Các nghiên cứu cho thấy sự thay đổi trong quá trình bắt đầu autophagy, đặc biệt là giảm biểu hiện Beclin 1 ở vỏ não của bệnh nhân AD và mô hình chuột [121] . Hoạt động tăng lên của caspase 3 ở bệnh nhân AD có thể giải thích sự phân cắt quá mức của Beclin 1 [122].

Sự giảm thiểu di truyền của Beclin 1 trong mô hình chuột biến đổi gen AD biểu hiện sự tích lũy APP ở người đã tăng lên, trong khi sự biểu hiện quá mức của Beclin 1 làm giảm đáng kể mức A [113]. Ngoài Beclin-1, các protein ATG khác đã được điều hòa quá mức ở độ tuổi- cách phụ thuộc, dẫn đến sự tích lũy A [123]. ATG7, một protein quan trọng trong việc điều hòa quá trình tự thực, có liên quan đến bệnh lý AD.

Mức ATG7 được phát hiện là giảm ở vỏ não và vùng đồi thị của mô hình chuột AD, nhưng không phát hiện thấy sự thay đổi nào ở vỏ não thái dương trên bệnh nhân AD [124]; Chuột hạ gục ATG7 biểu hiện sự giảm tiết A kèm theo sự gia tăng A nội bào [125], điều này hỗ trợ thêm vai trò của ATG7 trong việc vận chuyển peptide A đến các cơ thể đa túi sẽ được tiết ra.

Sự biểu hiện của p62 đã được chứng minh là giảm đi trong mô hình chuột biến đổi gen ba, ảnh hưởng đến các bước ban đầu của quá trình tự thực chọn lọc trong AD [126]. Tuy nhiên, một phân tích trên toàn bộ bộ gen cho thấy sự điều chỉnh tăng cường phiên mã của các cơ quan điều chỉnh tích cực của quá trình tự thực ở AD.

Phù hợp với việc kích hoạt quá trình tự thực, sự điều hòa tăng mức protein ATG và tỷ lệ hình thành autophagosome và sinh học lysosomal cao hơn đã được quan sát thấy ở giai đoạn đầu của AD [127]. Tranh cãi này cho thấy sự điều hòa tự thực khác biệt ở giai đoạn đầu và cuối của AD, cần được xem xét khi đánh giá cơ chế trong các mô hình khác nhau và khi tìm kiếm các chiến lược điều trị.

Sự hiện diện của các autophagosome chưa trưởng thành trong các tế bào thần kinh loạn dưỡng cho thấy rằng sự vận chuyển ngược của các túi liên quan đến autophagy và sự trưởng thành của chúng bị suy giảm trong AD [128]. Để hỗ trợ điều này, việc ức chế quá trình vận chuyển autophagosome đến lysosome dẫn đến sự tích tụ của chúng trong các tế bào thần kinh có hình thái tương tự, như được mô tả trong AD [64].

Một oligome có thể phá vỡ phức hợp dynein-snapin, làm suy yếu quá trình vận chuyển túi sợi trục, điều này có thể góp phần gây ra khiếm khuyết trong việc vận chuyển các autophagosome đến lysosomesin AD [129]. Sự thoái hóa của tau, chủ yếu nằm ở các sợi trục và các tế bào thần kinh và cơ thể ít được tìm thấy, xảy ra thông qua proteasome hoặc bằng macroautophagy, tùy thuộc vào trạng thái oligome hóa của nó.

Các sửa đổi tau liên quan đến AD thúc đẩy sự thoái hóa của nó thông qua quá trình tự thực bào vĩ mô khi quá trình phân giải protein qua trung gian proteasome trở nên suy yếu do tiến triển của bệnh [130]. Điều đáng quan tâm là sự phân hủy của tau có thể tạo ra các mảnh khác nhau liên kết với Hsc70 được CMA nhắm tới LAMP-2A [131,132].

Tuy nhiên, sự tích tụ của các mảnh này trong màng lysosome gây ra sự kết tụ của tau, phá vỡ tính toàn vẹn của lysosome và ngăn chặn CMA [132]. Sự suy yếu của con đường autophagic-lysosomal dẫn đến sự kết tụ của các oligome tau, do đó, bị suy giảm khi quá trình tự thực vĩ ​​mô được tạo ra bằng rapamycin [132,133].

Tau cần thiết cho sự di chuyển ngược của các autophagosome về phía lysosome thông qua việc ổn định các vi ống, một vai trò bị tổn hại trong AD [134]. Quá trình tăng phospho của tau và quá trình oligome hóa của nó dẫn đến sự dịch chuyển của bộ máy vi ống và do đó làm suy giảm sự di chuyển và trưởng thành của autophagosome, điều này cũng góp phần gây ra rối loạn chức năng tự thực.

Ngoài những khiếm khuyết trong quá trình vận chuyển autophagosome, sự suy giảm chức năng lysosomal cũng được mô tả trong AD. PSEN1 là chất điều hòa chức năng lysosomal hoạt động như một người đi kèm cho không bào-ATPase giúp axit hóa lòng lysosomal. Các đột biến trong quá trình axit hóa PSEN1 bị suy yếu và phản ứng tổng hợp autophagosome-lysosome, dẫn đến sự tích tụ các autophagosome được nạp A [135].

Ngoài ra, có ý kiến ​​​​cho rằng sự phân giải protein lysosomal bị ảnh hưởng trong AD; mức độ cao của A , LC{0}}II và các protein được phổ biến rộng rãi đều có mặt ở cả các phần lysosome và autophagosome được phân lập từ mô hình chuột biến đổi gen AD [136]. Phù hợp với điều này, sự phá vỡ quá trình phân giải protein lysosomal bằng cách ức chế cathepsin lysosomal trong các tế bào thần kinh khỏe mạnh dẫn đến sự tích tụ các túi tự thực với hình thái tương tự như ở bệnh nhân AD và mô hình chuột biến đổi gen [64].

A cũng làm tổn hại đến tính toàn vẹn của màng lysosomal, dẫn đến giải phóng cathepsins vào tế bào chất [137,138]. Sự hiện diện của cathepsin D trong exosome phân lập từ máu của bệnh nhân AD tiền lâm sàng [139] ủng hộ giả thuyết về chức năng lysosomal không hiệu quả. Thật kỳ lạ, các biến thể di truyền trong gen mã hóa Cathepsin D cũng được mô tả là yếu tố nguy cơ của AD [140].

Phân tích quá trình autophagy ở tế bào thần kinh từ giai đoạn đầu đến giai đoạn muộn nhất của AD cho thấy sự biểu hiện gia tăng của các gen autophagy ở giai đoạn đầu nhưng khiếm khuyết thanh thải lysosome dẫn đến sự tích tụ các cấu trúc autolysosomal cùng với sự tiến triển của bệnh [141].Sirtuins (SIRT) bao gồm một nhóm các protein phụ thuộc nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) điều chỉnh nhiều con đường tế bào.

Trong số đó, Sirt1 có liên quan đến quy định về bệnh tự thực. Mức SIRT1 thấp hơn làm ảnh hưởng đến hoạt động kích hoạt qua trung gian deacetyl hóa của các protein tự thực ở hạ lưu (ví dụ: ATG5, ATG7 và LC3) [142], điều này cũng có thể góp phần làm suy giảm khả năng tự thực ở AD. Mức độ SIRT1 giảm ở vỏ não đỉnh của bệnh nhân mắc AD và tương quan với sự tích tụ của các rối A và tau [143].

Kích hoạt mTOR, điều phối viên trung tâm của quá trình tự thực, đã được mô tả trong AD để đáp ứng với sự tích lũy A [144]. Hoạt động mTOR tăng lên, điều này cũng dẫn đến biểu hiện tau cao hơn và quá trình phosphoryl hóa qua trung gian GSK{1}} [145], hỗ trợ vai trò cho sinh bệnh học qua trung gian mTORin tau. Ngoài ra, sự bài tiết phospho-tau qua các túi ngoại bào bằng tín hiệu mTOR đã được quan sát thấy trong não của bệnh nhân AD [146].

Sự rối loạn điều hòa của con đường PI3K/Akt/mTOR cũng có liên quan đến sinh bệnh học AD [147]. Kích hoạt PI3K bởi các yếu tố tăng trưởng (ví dụ, yếu tố tăng trưởng giống insulin-1, IGF1) thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa Akt và kích hoạt gián tiếp của mTORC1, thúc đẩy quá trình tự thực. Trong AD, A tương tác và ức chế con đường PI3K/Akt/mTOR [148], dẫn đến kích hoạt GSK3 và tăng quá trình tăng phospho tau.

Hơn nữa, yếu tố phiên mã EB (TFEB), yếu tố điều hòa chính của quá trình sinh học lysosome, là mục tiêu hạ nguồn của mTORC1. Sự giảm hoạt động mTORC1 gây ra sự khử phospho của TFEB và sự chuyển vị trí của nó đến nhân để kích hoạt sự biểu hiện của các gen liên quan đến sinh học tự thực và lysosomal [149].

Mức độ TFEB được phát hiện là giảm trong các mẫu não (hồi hải mã) của bệnh nhân AD, đặc biệt là giảm mức độ hạt nhân của TFEB trong giai đoạn tiến triển của bệnh [150].

Ngoài ra, sự chuyển vị TFEB đến nhân đã bị suy giảm trong các nguyên bào sợi thiếu hụt presenilin và các tế bào thần kinh AD của con người có nguồn gốc từ tế bào gốc đa năng cảm ứng, dẫn đến giảm khả năng kích hoạt mạng lưới CLEAR [151].

Tuy nhiên, trong mô hình động vật APP/PS1 biến đổi gen kép, mức độ TFEB tổng và hạt nhân tăng lên đã được phát hiện ở vùng hải mã của chuột AD 8-tháng tuổi cùng với sự gia tăng đồng thời của các mục tiêu xuôi dòng, cho thấy rằng TFEB có liên quan đến lysosomal- tiến triển AD qua trung gian [152]. Sự điều hòa của các gen mục tiêu TFEB cũng được báo cáo ở chuột loại trừ có điều kiện PS1 và chuột 5xFAD [153].

Việc kích hoạt mạng TFEB có thể phản ánh nỗ lực bù đắp cho khả năng tự thực bị suy yếu trong các mô hình động vật AD. Vai trò chính xác của TFEB với tư cách là cơ quan điều chỉnh chính chức năng lysosomal trong sinh bệnh học AD vẫn chưa được hiểu đầy đủ và cần được nghiên cứu thêm.

For more information:1950477648nn@gmail.com