Cơ chế của viên nang Qizhi Tongqiao trong điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính và rối loạn cương dương dựa trên dược lý mạng và lắp ghép phân tử ⅱ

Hình 2 Sơ đồ mạng "Thuốc-Phân chế mục tiêu"

2.4 Xây dựng mạng PPI và phân tích mục tiêu cốt lõi

Theo phương pháp, sơ đồ mạng PPI đã được xây dựng, như trong Hình 3. Các mục tiêu gen Top 10 được sàng lọc theo giá trị độ, như trong Hình 4A; Ngoài ra, 10 gen trung tâm đã được tính toán bởi MCC cắm cytohubba, như trong Hình 4B. Các mục tiêu gen lõi thu được sau khi giao điểm là: Akt1, IL6, ESR1, STAT3, TNF, Jun, Bcl2, Casp3.

3 QTC điều trị các bệnh khác nhau với cùng các mục tiêu tiềm năng điều trị cho mạng BPH và ED PPI

2.5 Chức năng GO và Phân tích làm giàu con đường KEGG

Phân tích làm giàu GO xác định tổng cộng2,103Điều khoản quy trình sinh học (BP), bao gồm cảĐáp ứng với hormone, điều hòa tích cực di chuyển tế bào và điều hòa tích cực các quá trình phosphoryl hóa. Tổng cộng106Các thuật ngữ thành phần tế bào (CC) đã được xác định, bao gồm cảCác phức hợp thụ thể, bè màng và kết dính đầu mối. Hơn nữa,174Các thuật ngữ chức năng phân tử (MF) đã được xác định, bao gồm cảHoạt động kinase protein, liên kết yếu tố phiên mã và hoạt động đồng nhất protein. Đầu20các điều khoản từ mỗi danh mục được trình bày dưới dạng ví dụ trongHình 5.

Phân tích làm giàu KEGG được xác định193Đường dẫn tín hiệu, bao gồmCon đường liên quan đến ung thư, con đường liên quan đến ung thư, đường dẫn tín hiệu NF-kappa B và con đường truyền tín hiệu canxi, với đầu20các con đường được trình bày như các ví dụ trongHình 6.

2.6 Kết quả lắp ghép phân tử

Trong nghiên cứu này,quercetin, một hợp chất hoạt động phổ biến được tìm thấy trong nhiều loại thuốc truyền thống Trung Quốc trong QTC, đã được chọn để phân tích lắp ghép phân tử. Các giá trị năng lượng liên kết giữa các protein mục tiêu lõi và lõi được thể hiện trongBảng 3. Ngoại trừAkt1 và TNF, các giá trị năng lượng liên kết cho các protein còn lại là tất cảnhỏ hơn -5, chỉ ra một tương tác lắp ghép tương đối ổn định. Kết quả lắp ghép với các giá trị năng lượng ràng buộcnhỏ hơn -5được trình bày trongTrực quan hóa 3Dnhư các ví dụ trongHình 7.

5 GO GO Phân tích làm giàu chức năng BP, CC, MF Biểu đồ ba trong một

3 Thảo luận

Cả haiTăng sản tuyến tiền liệt lành tính (BPH)VàRối loạn cương dương (ED)là những điều kiện tiết niệu phổ biến ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của những người đàn ông trung niên và người cao tuổi. Các triệu chứng đường tiết niệu thấp hơn (LUTS) do BPH có thể ảnh hưởng đáng kể đến cuộc sống hàng ngày, trong khi comorbid ed gây hại cho cả sức khỏe thể chất và tinh thần. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các quá trình sinh lý bệnh khác nhau, bao gồm cảGiảm tín hiệu NO-CGMP, kích hoạt đường dẫn tín hiệu RhoA/Rock, tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm và xơ vữa động mạch, đóng góp cho sự xuất hiện của BPH và ED[19].

Trong y học phương Tây, các phương pháp điều trị cho BPH và ED actility chủ yếu liên quan đếnViệc sử dụng các chất ức chế phosphodiesterase loại 5 (như sildenafil và tadalafil) hoặc kết hợp với các chất chặn -receptor (như tamsulosin) [20-21]]. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị này thường nhắm mục tiêu một con đường truyền tín hiệu hoặc mục tiêu phân tử, trong khi sự phát triển của các bệnh này liên quan đếnNhiều cơ chế, nhiều mục tiêu và đường dẫn tín hiệu phức tạp. Do đó, các phương pháp điều trị y tế hiện đại có những hạn chế nhất định.

Y học cổ truyền Trung Quốc (TCM) mang lại những lợi thế độc đáo vì nó có tác dụng điều trị thông quacơ chế đa mục tiêu và đa đường dẫn. Quan sát và xác nhận lâm sàng cho thấy phương pháp TCM của"Tunfify Qi và thúc đẩy lưu thông máu, nuôi dưỡng thận và kinh tuyến bỏ chặn"có thể đạt được"Điều trị các bệnh khác nhau bằng cùng một phương pháp"Đối với một số bệnh nhân mắc bệnh BPH và ED. Các nghiên cứu đã báo cáo[22-23]Các loại thảo mộc TCM được phân loại là "QI-TI chiếu và kích hoạt máu" có thể điều chỉnh sự biểu hiện của các protein pro-apoptotic và chống apoptotic, do đó thúc đẩy apoptosis và ức chế BPH. Ngoài ra, các loại thảo mộc này có thể gây ra hiệu ứng điều trị bằng cách điều chỉnhĐường dẫn tín hiệu TFF/Wntvà điều chỉnh lại biểu hiện củaTff2, wnt4 và wnt6.

Nhóm nghiên cứu của chúng tôi trước đây đã đề xuất rằng"Hài hòa Qi và máu"là điều cần thiết cho chức năng cương dương bình thường, trong khi"Qi và máu không phù hợp"là một cơ chế bệnh lý quan trọng của ED. Do đó,làm săn chắc Qi và thúc đẩy lưu thông máulà một chiến lược cơ bản để điều trị ED[24]. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng việc kết hợp các loại thảo mộc TCM vớiTadalafilĐối với việc điều trị ED nhẹ đến trung bình có thể có hiệu quảGiảm liều cần thiết của tadalafil, giảm tỷ lệ tác dụng phụ và tăng cường hiệu quả điều trị lâu dài [25].

Hiện tại, nhóm nghiên cứu của chúng tôi cólâm sàng và thực nghiệmđã chứng minh rằngQTCcó thể cải thiện đáng kểĐiểm số triệu chứng tuyến tiền liệt quốc tế (IPSS), điểm chất lượng cuộc sống (QOL) và tỷ lệ dòng nước tiểu tối đa (QMAX) ở bệnh nhân BPH [12]. Hơn nữa, QTC ức chế đáng kểtăng sản tuyến tiền liệt do testosterone ngoại sinh ở chuột, cải thiện những thay đổi mô bệnh học tuyến tiền liệt, và ức chế sự dày lên biểu mô tuyến tiền liệt. Các cơ chế cơ bản có thể liên quan đến việc ức chếBcl -2, PCNA, HIF -1 và biểu hiện protein VEGF, cũng như mộtTăng tỷ lệ BAX/BCL -2 [26].

Tóm lại, bằng chứng lý thuyết, lâm sàng và thử nghiệm cho thấy rằngQTC có khả năng điều trị cả BPH và ED đồng thời. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụngDược lý mạng và phương pháp lắp ghép phân tửđể khám phá sơ bộcơ sở vật chất và các cơ chế tiềm năngcủaTác dụng "Một liệu pháp cho các bệnh khác nhau" của QTC đối với BPH và ED, nhằm mục đích khám phá một phần của cơ sở khoa học của nó.

Bằng cách áp dụng các tiêu chí lựa chọn cụ thể, chúng tôi đã xác địnhCác hợp chất hoạt động lõi trong QTC để điều trị BPH và ED, bao gồmcrocin, lycium cồn, 3, 9- di-o-methyl-nissolin, quercetin và kaempferol, trong số đóquercetinlà một thành phần phổ biến trong nhiều loại thảo mộc TCM.Fu et al. [27]thấy rằngquercetinCó thểức chế BPH bằng cách ngăn chặn stress oxy hóa và kích hoạt đường dẫn tín hiệu NRF2. Ngoài ra,Olabiyi et al. [28]đã điều tra cơ chế mà theo đóQuercetin cải thiện chức năng cương dương ở chuột mô hình EDvà thấy rằngQuercetin tăng cường chức năng cương dương bằng cách tăng nồng độ oxit nitric (NO).

Phân tích làm giàu KEGG củaMục tiêu chồng chéo giữa các hợp chất hoạt động và bệnhtiết lộ rằngCác cơ chế điều trị của QTC cho BPH và ED liên quan đến nhiều quá trình sinh học (BP) và các đường dẫn tín hiệu, cho thấy một quá trình điều tiết phức tạp.

(1) Đường dẫn tín hiệu NF-κB (đường dẫn 16)

NF-κB là aYếu tố phiên mã pleiotropicĐiều đó điều chỉnh hoạt động phiên mã của các chất xúc tiến liên quan đến các cytokine gây viêm.Ko et al. [29]nhận thấy rằng kích hoạt NF-κB có liên quan chặt chẽ đến sự tiến triển củaBPH, với những bệnh nhân biểu hiện NF-κB được kích hoạt cho thấy khối lượng stromal tuyến tiền liệt lớn hơn đáng kể so với những người không kích hoạt. Tương tự,Li et al. [30]phát hiện ra điều đóPseudomonas aeruginosa lipopolysacarit (LPS)có thể kích hoạt con đường NF-κB, dẫn đếnViêm, tăng sinh và chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT)trong khi ức chế apoptosis của các tế bào tuyến tiền liệt, do đó thúc đẩyBPH tiến triển.

Ngoài ra,Akintunde et al. [31]nghiên cứuChiết xuất trứng bọ ngựatrong một viêmMô hình chuột EDvà thấy rằng nóNF-B. Sun et al. [32]Điều trị bệnh tiểu đườngChuột EDvớiPaeonol, cho thấy rằng nó có thể cải thiệnEdBằng cách ức chếHMGB1/RAGE/NF-κB con đườngvà điều chỉnhviêm, rối loạn chức năng nội mô, xơ hóa và apoptosis. Những phát hiện này chỉ ra rằngCon đường truyền tín hiệu NF-κB đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của cả BPH và ED.

Quercetin, một trong nhữngCác hợp chất hoạt động cốt lõi trong QTC, được tìm thấy rộng rãi trong nhiều loại thuốc truyền thống của Trung Quốc. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằngQuercetin có thể điều chỉnh con đường NOx2/ROS/NF-κB trong các tế bào biểu mô phổi, do đóức chế stress oxy hóa do LPS và phản ứng viêm [33]. Xem xét các nghiên cứu trước đây về tác động củaQuercetin trong BPH và ED, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằngTín hiệu NF-κB đóng vai trò chính trong cơ chế trị liệu của QTCcho những điều kiện này.

(2) Con đường liên quan đến bệnh tiểu đường (Con đường 2, 13 và 20)

Nhiều đường dẫn tín hiệu được xác định trong phân tích có liên quan đếnbệnh tiểu đường, làm nổi bậtTầm quan trọng của các con đường liên quan đến bệnh tiểu đường trong sinh bệnh học của BPH và ED. Bệnh tiểu đường (DM)là aRối loạn trao đổi chất đặc trưng bởi tăng đường huyếtvà với thời gian lão hóa và bệnh kéo dài, nó có thể dẫn đến mộtmột loạt các biến chứng.

ED là một trong những biến chứng phổ biến nhất của bệnh tiểu đường, với aTỷ lệ lưu hành toàn cầu 65,8% ở bệnh nhân tiểu đường, ảnh hưởng đáng kể đếnsức khỏe thể chất và tinh thần [34]. Sinh bệnh học củaBệnh tiểu đường edlà phức tạp, liên quanstress oxy hóa, xơ vữa động mạch, apoptosis, xơ hóa corpus cavernosum và các yếu tố tâm lý [35].

A Phân tích tổng hợpthấy rằngBệnh nhân BPH mắc bệnh tiểu đường có giá trị điểm số triệu chứng tuyến tiền liệt quốc tế (IPSS) cao hơn đáng kể và khối lượng tuyến tiền liệtso với những người không mắc bệnh tiểu đường, cho thấy rằngBệnh tiểu đường có thể làm trầm trọng thêm LUTS do BPH [36]. Ngoài ra,Wei et al. [37]thấy rằngMức độ glucose cao thúc đẩy BPH bằng cách điều hòa pyruvate dehydrogenase kinase 4 (pdk4) biểu hiện. Mối quan hệ chặt chẽ giữaBPH, ED và Bệnh tiểu đườnggợi ý rằng sự phát triển của các tình trạng này có thể được liên kết với chính bệnh tiểu đường và các biến chứng liên quan của nó.

Dhanya et al. [38]thấy rằngQuercetin có thể hành động trên nhiều mục tiêu liên quan đến bệnh tiểu đường, điều chỉnh các đường dẫn tín hiệu chính và cải thiện các triệu chứng và biến chứng của bệnh tiểu đường loại 2. Vì thế,QTC và các hợp chất hoạt động của nó có thể phát huy tác dụng điều trị của chúng đối với BPH và ED thông qua các con đường liên quan đến bệnh tiểu đường, hỗ trợ khái niệm về"Một liệu pháp cho các bệnh khác nhau."

(3) Ca²⁺ đường dẫn tín hiệu (Đường dẫn 5)

CácCa²⁺ đường dẫn tín hiệulà athành phần quan trọng của sự tải nạp tín hiệu hệ thống [39]. Các quá trình củaLắp thấy dương vật và phát triển dương vậtcũng được quy định bởiCa²⁺ đường dẫn tín hiệu. Trong lúckích thích tình dục, Các tế bào thần kinh và tế bào nội mô mạch máu trong Corpus cavernosum giải phóng oxit nitric (NO), kích hoạtguanylate cyclase trong các tế bào cơ trơn, chuyển đổiguanosine triphosphate (GTP) thành guanosine monophosphate tuần hoàn (CGMP). CGMP sau đó kích hoạtProtein kinase G (PKG), giảm mức CA²⁺ nội bào, dẫn đếnThư giãn cơ trơn trong Corpus cavernosum, tănglưu lượng máu, Vàcương cứng. Ngược lại,Phosphodiesterase loại 5 (PDE5) làm suy giảm CGMP thành GMP không hoạt động, tăng dầnmức Ca²⁺ nội bào, gây raco thắt cơ trơnvà dương vậtsự phát quang [40].

Wu et al. [41]họcSinh lý bệnh của BPHvà thấy rằngQuy định CA²⁺ nội bào có liên quan đến tiến triển BPH. Những phát hiện này chỉ ra rằngCa²⁺ con đường truyền tín hiệu đóng một vai trò quan trọng trong cả BPH và ED.

Hiện tại, không có nghiên cứu nào báo cáo rằngQTC hoặc các hợp chất hoạt động của nó có tác dụng điều trị bằng cách điều chỉnh đường dẫn tín hiệu CA²⁺, nhưng điều này đảm bảo điều tra thêm.

Những hiểu biết bổ sung: HIF -1 trong phương pháp "Một liệu pháp cho các bệnh khác nhau" của QTC

Dựa trênPhân tích mạng PPI và nhận dạng mục tiêu cốt lõi, chúng tôi thấy rằngYếu tố thiếu oxy-cảm ứng 1- alpha (HIF -1) có thể đóng một vai trò quan trọng trong các hiệu ứng điều trị của QTC trên BPH và ED.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằngHypoxia có thể kích hoạt HIF -1, gây raSự tiết ra yếu tố tăng trưởng trong các tế bào mô tuyến tiền liệt của con người, mà kích hoạtTăng trưởng tuyến tiền liệtvà đóng góp choPhát triển BPH [42]. QTC đã được chứng minh là ức chế biểu hiện HIF -1 trong các mô tuyến tiền liệt chuột Bph, do đóngăn chặn tăng sản tuyến tiền liệt, cải thiện thay đổi mô bệnh học và ngăn ngừa sự dày lên biểu mô [26].

Hạ oxy và tín hiệu HIF cũng đóng một vai trò chính trong sinh bệnh học ED. Nhóm nghiên cứu của chúng tôi đã điều traCorpus cavernosum chuyển đổi kiểu hình cơ trơn ở chuột EDvà thấy rằngTiếp xúc với các tế bào cơ trơn Corpus cavernosum thành tình trạng thiếu oxy trong 24 giờ làm tăng đáng kể biểu hiện HIF -1 [43].

Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý làCác phân tích dược lý mạng cung cấp kết quả dự đoán và phức tạp, chỉ phục vụ như mộtthẩm quyền giải quyết. Hơn nữaXác nhận thử nghiệmlà cần thiết để làm sáng tỏ các cơ chế chính xác mà theo đóQTC phát huy tác dụng "một liệu pháp cho các bệnh khác nhau" trên BPH và ED.

Ngoài ra, nghiên cứu này được sử dụngCông nghệ lắp ghép phân tửĐể xác minh khả năng ràng buộc củaquercetin, một trong những hợp chất hoạt động của QTC, với các protein mục tiêu chính. Kết quả lắp ghép cho thấy rằngQuercetin thể hiện ái lực liên kết tốt với hầu hết các protein mục tiêu, ngoại trừ Akt1 và TNF. Tuy nhiên,Akt1 và TNF vẫn có thể tương tác tốt với các hợp chất hoạt động khác. Do đó,Cơ chế dược lý và tiềm năng điều trị của quercetin trong BPH và ED đảm bảo điều tra và đánh giá thêm.

Kết luận và giới hạn nghiên cứu

Tóm lại, nghiên cứu này được sử dụngDược lý mạng và kỹ thuật lắp ghép phân tửĐẾNDự đoán các cơ chế mà QTC phát huy tác dụng "một liệu pháp cho các bệnh khác nhau" trên BPH và ED. Kết quả nổi bậtSự phức tạp và đa dạng của các cơ chế của QTC, chỉ ra rằng các tác dụng điều trị của nó liên quan đếnnhiều mục tiêu và nhiều con đường.

Tuy nhiên, trong khi những phát hiện cung cấpNhững hiểu biết có giá trị, nghiên cứu có chắc chắngiới hạn:

Sai lệch tiềm năng trong phân tích kết quả- Việc giải thích kết quả dược lý mạng có thể bị ảnh hưởng bởi nhà nghiên cứunền tảng học thuật, dẫn đếnthành kiến ​​có thểTrong phân tích dữ liệu.

Thông tin cơ sở dữ liệu lỗi thời- Vì dữ liệu trong nghiên cứu này có nguồn gốc từCơ sở dữ liệu trực tuyến, cóNguy cơ thông tin lỗi thờiDo cập nhật cơ sở dữ liệu bị trì hoãn.

Do đó, trong khiDược phẩm mạng và lắp ghép phân tử cung cấp các dự đoán hữu ích, hơn nữaPhân tích đa ngànhVàXác nhận thử nghiệmlà cần thiết để làm sáng tỏ toàn diệnCác cơ chế dựa trên các tác dụng điều trị của QTC đối với BPH và ED.