Microbiome: hệ chuyển hóa tiết lộ sự đóng góp của trục ruột-thận đối với bệnh thận

Yuan ‑ Yuan Chen^1†, Dan ‑ Qian Chen^1†et al

trừu tượng

Dysbiosis thể hiện những thay đổi về thành phần và cấu trúc của quần xã vi sinh vật đường ruột (microbiome), có thể quy định kiểu hình sinh lý (sức khỏe hoặc bệnh tật). Những tiến bộ công nghệ gần đây và những nỗ lực trong phân tích đo lường và chuyển hóa đã dẫn đến sự phát triển đáng kể trong hiểu biết của chúng ta về hệ vi sinh vật, nhưng vẫn còn, các cơ chế cơ bản tương tác giữa vi sinh vật đường ruột và vật chủ ở trạng thái khỏe mạnh hay bị bệnh vẫn còn khó nắm bắt và việc làm sáng tỏ chúng ở giai đoạn sơ khai. Sự phá vỡ hệ vi sinh vật đường ruột bình thường có thể dẫn đến rối loạn vi khuẩn đường ruột, rối loạn chức năng hàng rào ruột và chuyển vị của vi khuẩn. Các độc tố urê quá mức được tạo ra do sự thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột, bao gồm indoxyl sulfate, p ‑ cresyl sulfate và trimethylamine ‑ N ‑ oxide, tất cả đều liên quan đến các quá trình biến thể củaquả thậnbệnh tậtsự phát triển. Tổng quan này tập trung vào mối liên hệ gây bệnh giữa hệ vi sinh vật đường ruột và các bệnh về thận (trục ruột - thận), bao gồmSuy thận, Bệnh thận IgA, sỏi thận, tăng huyết áp, cấp tínhquả thậnvết thương, chạy thận nhân tạo và thẩm phân phúc mạc tại phòng khám. Các biện pháp can thiệp có mục tiêu bao gồm probiotic, prebiotic và cộng sinh được thảo luận về tiềm năng tái thiết lập hệ cộng sinh và các chiến lược hiệu quả hơn để điều trịquả thận bệnh tậtbệnh nhân được gợi ý. Những hiểu biết mới về sự rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột trong các bệnh thận rất hữu ích để phát triển các chiến lược điều trị mới nhằm ngăn ngừa hoặc làm giảm các bệnh và biến chứng về thận.

Từ khóa:Hệ vi sinh vật, Hệ vi sinh vật đường ruột, Hệ trao đổi chất,Quả thậnbệnh tật, Probiotics

Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tiểu sử

Hệ vi sinh vật trong đường ruột của con người khỏe mạnh là một cộng đồng phức tạp gồm hơn 100 nghìn tỷ tế bào vi sinh vật, trong đó có hơn 1000 loài khác nhau [1]. Ở trạng thái khỏe mạnh, những vi khuẩn này sống trong mối quan hệ hòa hợp với vật chủ của chúng, điều chỉnh hệ thống miễn dịch, bảo vệ chống lại các tác nhân gây bệnh, và điều chỉnh chuyển hóa nội sinh của carbohydrate và lipid, do đó góp phần vào sự cân bằng dinh dưỡng [2]. Những thay đổi trong hệ vi sinh vật ngày càng có liên quan đến sự phát triển của các bệnh khác nhau như béo phì, ung thư, tiểu đường, bệnh viêm ruột, bệnh tim mạch vàquả thậndịch bệnh[3]. Hình 1 trình bày sự rối loạn của hệ vi sinh vật đường ruột do ảnh hưởng của các bệnh khác nhau. Dysbiosis trong hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến sự tiến triển của nhiều loạiquả thậnbệnh tật[4–10]. Trên thực tế, rối loạn sinh học thường được quan sát thấy ở các trạng thái tăng urê, đặc trưng là lưu giữ các độc tố urê, hầu hết trong số đó xuất phát từ quá trình lên men mất cân bằng của các chất chuyển hóa nitơ. Các độc tố urê này góp phần vào sự tiến triển và các biến chứng của bệnh thận mạn [11–15].

Đánh giá này tập trung vào mối liên hệ gây bệnh giữa hệ vi sinh vật đường ruột vàquả thậnbệnh (ruột–quả thậntrục), chạm vào CKD, chạy thận nhân tạo, thẩm phân phúc mạc, bệnh thận immunoglobulin A (IgAN), sỏi thận, tăng huyết áp và cấp tínhquả thậnvết thương(AKI) bệnh nhân. Khi chúng tôi phản ánh các nghiên cứu liên quan và tóm tắt những phát hiện tích lũy được, chúng tôi nhận ra rằng prebiotics và probiotics cũng như sự kết hợp của chúng là những liệu pháp bổ trợ quan trọng để điều trị CKD. Hệ vi sinh vật đường ruột Dysbiotic cung cấp một mục tiêu điều trị tiềm năng để ngăn ngừa hoặc xử lý các biến chứng.

Ứng dụng các phương pháp tiếp cận hệ vi sinh vật đường ruột-chuyển hóa để nghiên cứu hệ vi sinh vật đường ruột

Sự ra đời của công nghệ giải trình tự thế hệ tiếp theo tiên tiến, bao gồm metagenomics và phân tích trình tự RNA ribosome (rRNA) 16S, đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc phân tích một số lượng lớn hơn nhiều vi sinh vật đường ruột. Cả hai cách tiếp cận đều có những ưu điểm riêng biệt. Giải trình tự gen nhằm xác định "những gì họ có thể làm" bằng cách giải trình tự ngẫu nhiên tất cả DNA được chiết xuất trong mẫu [16], trong khi phân tích rRNA 16S hữu ích hơn trong việc tìm "ai ở đó?" bằng cách giải trình tự gen 16S rRNA được bảo tồn có trong tất cả các vi khuẩn [17]. Phân tích chức năng bằng đo lường shotgun phụ thuộc nhiều vào kiến ​​thức cơ bản của chúng ta về cách trình tự gen mã hóa các chức năng của enzym hoặc các chức năng khác, và cơ sở dữ liệu chuyển hóa như KEGG và MetaCyc là những nguồn tài nguyên tuyệt vời về mặt này. Hình 2 tóm tắt một số phương pháp được sử dụng trong nghiên cứu hệ vi sinh vật. Bất chấp một số tiến bộ trong quy trình giải trình tự vi sinh vật, nghiên cứu vi sinh vật đường ruột đang phải đối mặt với nhiều thách thức. Sự hiểu biết hạn chế về chức năng của vi sinh vật trong mối quan hệ nhân quả của bệnh đã cản trở nghiêm trọng việc tạo ra các giả thuyết liên quan đến các liên kết cơ học phức tạp giữa hệ vi sinh vật đường ruột và bệnh tật. Tế bào chuyển hóa có thể cung cấp một số thông tin quan trọng trong hệ vi sinh vật đường ruột.

Metabolomics được định nghĩa là "phép đo định lượng của phản ứng trao đổi chất đa tham số động của cơ thể sống đối với kích thích sinh lý bệnh hoặc các biến đổi di truyền" [18–21]. Là một công cụ quan trọng để hiểu chức năng của hệ vi sinh vật đường ruột, chuyển hóa học đã nổi lên như một phương pháp tiếp cận có hệ thống đối với các chất chuyển hóa nội sinh trọng lượng phân tử thấp và có thể kiểm tra những thay đổi của chúng sau khi mắc bệnh, tiếp xúc với chất độc hoặc biến thể di truyền [22–24]. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton và các phương pháp tiếp cận dựa trên khối phổ là những công cụ phân tích chính cho nghiên cứu chuyển hóa [24, 25]. Là một nền tảng phân tích mạnh mẽ, gần đây, các chất chuyển hóa đã được áp dụng rộng rãi để tạo điều kiện thuận lợi cho việc chẩn đoán và tiên lượng các bệnh khác nhau, phát hiện dấu ấn sinh học, phát triển dược phẩm và đánh giá hiệu quả / độc tính của thuốc [26-31]. Metabolomics đã được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu về các bệnh thận khác nhau [18–20]. Tuy nhiên, việc áp dụng các chất chuyển hóa trên các mẫu có hệ vi sinh vật đường ruột bị ảnh hưởng bởi các bệnh thận là rất hiếm. Nghiên cứu như vậy là cần thiết để hiểu mối liên hệ giữa hệ vi sinh vật đường ruột và các bệnh về thận.

Nhìn chung, giai đoạn sơ khai trong cả dữ liệu hệ vi sinh vật đường ruột và cơ thể chuyển hóa đòi hỏi sự cần thiết phải tiếp tục phát triển các cơ chế và kiểu hình còn tồn tại của chúng ta trong mối liên hệ giữa hệ vi sinh vật đường ruột và các bệnh về thận thông qua nghiên cứu đa khoa học.

Trục xuyên âm bên dưới ruột-thận

Hệ vi sinh vật đường ruột như một nguồn tiềm năng của độc tố urê huyết

Các chất độc trong máu được phân loại theo truyền thống dựa trên các đặc điểm lý hóa ảnh hưởng đến sự thanh thải của chúng trong quá trình lọc máu. Tese chứa các phân tử hòa tan trong nước thấp (trọng lượng phân tử <500 da),="" các="" phân="" tử="" ở="" giữa="" lớn="" hơn="" (trọng="" lượng="" phân="" tử=""> 500 Da), và các phân tử liên kết với protein. Độc tố urê cũng có thể được phân loại dựa trên nguồn gốc của chúng: nội sinh (chuyển hóa ở động vật có vú), ngoại sinh (chế độ ăn uống), hoặc vi sinh vật. Hiện nay, các chất độc urê huyết có nguồn gốc từ ruột đã biết bao gồm indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, indole -3 axit acetic, TMAO và phenylacetylglutamine; chúng được phát hiện có liên quan đến các bệnh tim mạch, tỷ lệ tử vong ở bệnh thận mạn và nhiễm độc cơ quan nội tạng khác.

Indoxyl sulfate và indole -3 axit axetic được tạo ra bởi quá trình chuyển hóa tryptophan trong chế độ ăn uống [32, 33]. Tryptophan được chuyển hóa thành indole nhờ tryptophanase của vi khuẩn đường ruột như Escherichia coli; Sau khi hấp thu ở ruột, indole bị sulfat hóa thành indoxyl sulfat ở gan. Indoxyl sulfat thường được bài tiết qua nước tiểu; nó không thể được làm sạch hiệu quả bằng thẩm tách máu thông thường vì ái lực liên kết cao với albumin [34].

p-Cresol / p-cresyl sulfate được sản xuất từ ​​quá trình dị hóa phenylalanin và tyrosine bởi vi khuẩn đường ruột kỵ khí. p-Cresol được vi sinh đường ruột liên hợp thành p-cresyl sulfat và p-cresyl glucuronid. p-Cresyl sulfate là một chất độc do nồng độ lưu hành cao và tác động hóa học sinh học lên cơ thể [35]. p-Cresol cũng được liên hợp trong gan và nó có thể cạnh tranh với xenobiotics có cấu trúc hoặc gốc tương tự trong cấu trúc xương của chúng, do đó có thể ảnh hưởng đến cấu hình dược động học / dược lực học tương ứng của chúng (bao gồm độc tính / tác dụng phụ) [25] .

TMAO là một chất chuyển hóa độc hại có nguồn gốc từ ruột từ quá trình chuyển hóa của vi khuẩn đối với các amin bậc bốn bao gồm betaine, l-carnitine hoặc phosphatidylcholine giải phóng trimethylamine [36]. Trimethylamine được hấp thụ và chuyển đổi thành TMAO bởi các enzym flavin monooxygenase trong gan. Không giống như các chất chuyển hóa độc hại liên kết với protein như indoxyl sulfat và p-cresyl sulfat, TMAO có thể được loại bỏ một cách hiệu quả bằng thẩm phân.

Phenylacetylglutamine là một sản phẩm vi sinh vật đại tràng khác, được sản xuất từ ​​quá trình lên men phenylalanin. Vi sinh vật chuyển hóa phenylalanin thành axit phenylacetic, axit này trải qua quá trình liên hợp với glutamine để tạo thành phenylacetylglutamine. Giống như TMAO, nó có thể lọc được. Trạng thái urê đã được chứng minh là gây ra những thay đổi trong hệ vi sinh vật đường ruột. Mặc dù không có sự khác biệt đáng kể về tổng số lượng vi sinh vật, sự xói mòn của vi khuẩn hiếu khí bởi vi khuẩn kỵ khí (đặc biệt là Lactobacillus và Bifidobacterium) đã được mô tả [37, 38]. Sự gia tăng vi khuẩn kỵ khí đã thúc đẩy sự phân hủy các hợp chất nitơ ở trạng thái urê xấu đi [39].

Rối loạn chức năng hệ vi sinh vật đường ruột và rối loạn chức năngcủa hàng rào biểu mô ruột

Biểu mô ruột là một lớp tế bào biểu mô trụ đơn ngăn cách lòng ruột với lớp đệm bên dưới [40]. Nó đóng một vai trò quan trọng trong việc hấp thụ chất dinh dưỡng và là hàng rào tự nhiên ngăn chặn hoặc ức chế sự chuyển dịch toàn thân của mầm bệnh và kháng nguyên [40]. Các tế bào này liên kết với nhau bằng các điểm nối chặt chẽ, tạo thành một phức hợp đa chức năng như một lớp đệm giữa các tế bào biểu mô liền kề [40]. Vi khuẩn probiotic cải thiện chức năng hàng rào biểu mô ruột ở cả động vật và người [41]. Điều trị đơn lớp tế bào biểu mô của người bằng các chất chuyển hóa từ Bifidobacterium ở trẻ sơ sinh dẫn đến sự gia tăng của các protein tiếp giáp chặt chẽ ZO -1 và tắc nghẽn nhưng làm giảm claudin -2, do đó tính chọn lọc của tiếp giáp chặt chẽ đã được chỉ ra [42]. Hơn nữa, vi khuẩn commensal giúp duy trì hàng rào biểu mô ruột bằng cách ngăn chặn tình trạng viêm ruột [43].

Đầu tiên, urê bị thủy phân bởi urease để tạo ra amoniac và cacbamat bị phân hủy tự phát để tạo ra phân tử amoniac và bicacbonat thứ hai. Amoniac sau đó trải qua phản ứng axit-bazơ với nước để tạo ra amoni hydroxit. Urê máu khuếch tán vào lòng ruột và được chuyển hóa bởi men urease có nguồn gốc từ vi khuẩn, tạo ra NH3 bị thủy phân thành NH4OH, làm xói mòn hàng rào biểu mô [38, 44]. Điều này tiếp tục kích thích dòng chảy của bạch cầu, tạo ra cơ chế thứ hai, theo đó viêm cục bộ và sản xuất cytokine gây ra sự rút lại và nội bào của các protein nối chặt chẽ xuyên tế bào (claudin và tắc mạch) [45]. Như đã đề cập ở trên, SCFA từ vi khuẩn đường ruột là nguồn dinh dưỡng quan trọng cho tế bào ruột, và về mặt lý thuyết, sự thay đổi dân số vi khuẩn gây nguy hiểm cho sức khỏe của hàng rào biểu mô.

Hệ vi sinh vật đường ruột ở bệnh nhân mắc bệnh thận

Các bệnh về thận có liên quan đến tắc nghẽn thành ruột, phù nề thành ruột, vận chuyển đại tràng chậm, nhiễm toan chuyển hóa, sử dụng kháng sinh thường xuyên, giảm tiêu thụ chất xơ và uống nhiều sắt, tác động đến các điểm nối chặt chẽ của ruột, dẫn đến tăng tính thấm và kết dính của ruột. chuyển các sản phẩm chuyển hóa của vi khuẩn qua hàng rào ruột [46–49]. Kết quả là, một phản ứng miễn dịch được tạo ra [46]. Đáp ứng miễn dịch giải thích tình trạng viêm toàn thân góp phần làm xấu đi bệnh thận [3, 50]. Hơn nữa, tăng tiết urê đường tiêu hóa dẫn đến rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột và tăng hình thành amoniac độc hại. Ngoài ra, bổ sung urê trong nước uống góp phần làm thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột [51]. Hình 3 trình bày sự đóng góp của trục ruột-thận vào quá trình xơ hóa thận thông qua sự rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột và rối loạn điều hòa các chất chuyển hóa nội sinh.

Hệ vi sinh vật đường ruột ở CKD

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng hệ vi sinh vật đường ruột đã bị thay đổi ở bệnh nhân CKD. Khoảng 190 đơn vị phân loại hoạt động của vi sinh vật (OTU) có sự khác biệt đáng kể về mức độ phong phú khi hệ vi sinh vật đường ruột của bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) được so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh [52]. Số lượng thấp hơn của các họ Lactobacillaceae và Prevotellaceae (cả hai đều được coi là hệ vi sinh vật đại tràng bình thường) và các loài Enterobacteria và Enterococci cao hơn 100 lần (thường hiện diện với tỷ lệ thấp hơn) được xác định ở bệnh nhân CKD [52]. Số lượng vi khuẩn hiếu khí, bao gồm cả các loài Enterococci và Enterobacteria, ở bệnh nhân bị ESRD cao hơn ở nhóm chứng khỏe mạnh [53]. Rối loạn vi khuẩn đường ruột ở bệnh nhân CKD góp phần làm tăng nồng độ độc tố urê huyết, từ đó thúc đẩy tiến triển CKD [54, 55]. Mất cân bằng hệ vi sinh vật đường ruột ở CKD xảy ra cả về số lượng và chất lượng, thường đi kèm với sự gia tăng các loài Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae, và một số họ Ruminococcaceae, và giảm ở một số họ Prevotellaceae, Bacteroidaceae, và các loài Lactobacillus và Bifidobacterium cụ thể [56]. Số lượng tuyệt đối của tổng số vi khuẩn đã giảm đáng kể ở bệnh nhân ESRD. Prevotella phổ biến ở nhóm chứng khỏe mạnh trong khi Bacteroides được làm giàu ở bệnh nhân ESRD. Các vi khuẩn sản xuất te butyrate, bao gồm Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus và Prevotella, đã giảm ở bệnh nhân ESRD [57].

Các nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng rối loạn điều hòa stress oxy hóa và viêm có liên quan đến sự xáo trộn của chuyển hóa axit amin, lipid, purine và lipid huyết thanh trong CKD [58, 59], có liên quan đến chuyển hóa của hệ vi sinh vật đường ruột. Ngoài ra, các nghiên cứu lâm sàng gần đây đã chỉ ra rằng chất béo trung tính trong máu và mức HDL-cholesterol và dự đoán phản ứng chuyển hóa với chế độ ăn uống và thuốc có liên quan đến thành phần hệ vi sinh vật đường ruột [60]. Khiếm khuyết

chức năng thận và rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột góp phần làm tăng TMAO ở bệnh nhân CKD [61]. Mẫu phân của bệnh nhân CKD và đối chứng khỏe mạnh được sử dụng cho chuột C57BL / 6 được điều trị bằng kháng sinh, và những con chuột nhận hệ vi sinh vật đường ruột từ bệnh nhân CKD có TMAO trong huyết tương cao hơn đáng kể và thành phần hệ vi sinh vật đường ruột khác với chuột so sánh [61]. Bên cạnh đó, amoniac được chuyển hóa từ urê bởi men urease của vi sinh vật. Amoniac có thể gây ra sự phá vỡ lớn cấu trúc và chức năng của hàng rào biểu mô ruột, dẫn đến việc chuyển các độc tố urê huyết có nguồn gốc từ ruột, kháng nguyên, nội độc tố và các sinh vật / sản phẩm vi sinh đường ruột vào tuần hoàn [44, 62, 63]. Indoxyl sulfate và p-cresyl sulfate có liên quan đến việc tăng các dấu ấn sinh học gây viêm ở bệnh nhân CKD giai đoạn 3–4, chẳng hạn như glutathione peroxidase và interleukin -6 [64]. Một nghiên cứu khác cho thấy 19 họ vi sinh vật chiếm ưu thế ở bệnh nhân ESRD, 12 họ sở hữu urease (Alteromona-disease, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae, và Paceae) uricase (các họ Cellulomonadaceae, Mic- rococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae và Polyangiaceae), và 3 sở hữu các enzym hình thành indole và p-cresyl (tức là các họ sở hữu tryptophanase: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae, và Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae và Lactobacillaceae, hai họ sở hữu SCFA(butyrate) hình thành các enzym, nằm trong số bốn họ vi sinh vật bị cạn kiệt ở bệnh nhân ESRD [65].

Dựa trên các chất chuyển hóa, các nghiên cứu trước đây của chúng tôi đã chứng minh rằng sự xáo trộn của chuyển hóa axit amin, lipid, purine trong huyết thanh [66–70] cũng như chuyển hóa axit mật và phospholipid trong phân có liên quan đến chuột bị CKD [71, 72]. Sự phá vỡ hàng rào ruột trong bệnh thận mạn dẫn đến sự chuyển vị của các chất độc urê huyết có nguồn gốc từ vi khuẩn vào hệ tuần hoàn, do đó gây viêm và kích thích bạch cầu. Sử dụng phương pháp chuyển hóa, các nghiên cứu trước đây của chúng tôi đã chứng minh rằng sự rối loạn điều hòa của stress oxy hóa và viêm có liên quan đến sự xáo trộn của chuyển hóa axit amin, methylamine, purine và lipid huyết thanh ở bệnh nhân CKD [31, 73–75].

Hệ vi sinh vật đường ruột ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo và thẩm phân phúc mạc

Bằng cách thay thế chức năng bài tiết của thận, lọc máu nhằm loại bỏ phức hợp triệu chứng được gọi là hội chứng tăng urê máu. Chạy thận nhân tạo đã giúp cho hơn một triệu người trên khắp thế giới có thể sống sót sau ESRD với chức năng thận hạn chế hoặc không có [76, 77]. Thông qua phương pháp chuyển hóa, các nghiên cứu trước đây của chúng tôi chỉ ra rằng các chất độc và chất thải urê trong quá trình chạy thận nhân tạo đã loại bỏ một số lượng lớn các chất chuyển hóa đã được xác định và chưa được xác định [78]. Phân tích vi sinh vật di truyền thực vật đã chứng minh hệ vi sinh vật đường ruột của bệnh nhân ESRD được chạy thận nhân tạo và so sánh chúng với những người khỏe mạnh, cho thấy sự gia tăng Proteobacteria (chủ yếu là Gammaproteobacteria), Actinobacteria và Firmicutes (đặc biệt là phân nhánh Clostridia) [52]. Tuy nhiên, bệnh nhân thẩm tách máu cho thấy dấu ấn sinh học gây viêm và độc tố urê cao hơn so với bệnh nhân không thẩm tách [79]. Interleukin -6 và MCP -1, hai dấu ấn sinh học gây viêm, có tương quan thuận với indoxyl sulfate và p-cresyl sulfate [79]. Mức độ giảm của độc tố urê dẫn đến giảm biểu hiện của các dấu ấn sinh học gây viêm [80]. Hệ vi sinh vật đường ruột ở bệnh nhân nhi đang chạy thận nhân tạo được so sánh với hệ vi sinh vật ở người khỏe mạnh [81]. Bacteroidetes tăng lên đáng kể trong khi Proteobacteria giảm đáng kể ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo so với những người khỏe mạnh [81]. Ngoài ra, phân tích phân đã chứng minh rằng những bệnh nhân lọc máu cho thấy số lượng vi khuẩn mà chúng ta có thể tạo ra SCFA butyrate giảm xuống [65].

Một nghiên cứu đã mô tả sự sụt giảm các vi khuẩn đường ruột và vi khuẩn Actinobacteria, đặc biệt là Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum và Lactobacillus paracasei ở bệnh nhân thẩm phân phúc mạc [82]. Nói chung, bệnh nhân CKD biểu hiện sự xâm nhập của các loài Bifidobacterium và Lactobacillus ở ruột thấp hơn [56]. Do đó, giảm quần thể và sự đa dạng của vi khuẩn Lactobacillus và Bifdo- ở bệnh nhân thẩm phân phúc mạc có liên quan đến một số tác dụng phụ. Các bệnh nhi lọc màng bụng cho thấy lượng vi khuẩn đường ruột trong vi khuẩn Firmicutes và Actinobacteria ít hơn, trong khi vi khuẩn Proteobacteria tăng lên đáng kể [81]. Sự gia tăng Proteobacteria (vi khuẩn oxy hóa sắt) có liên quan đến việc bổ sung sắt bằng đường uống ở bệnh nhân thẩm phân phúc mạc. Ngoài ra, bệnh nhân thẩm phân phúc mạc tăng cường hấp thu glucose ở ruột từ dịch thẩm phân phúc mạc thúc đẩy vi khuẩn lên men glucose Enterobacteriaceae [81]. Xem xét sự di chuyển của hệ vi sinh vật đường ruột đến khoang phúc mạc, người ta cho rằng sự gia tăng của Enterobacteriaceae là nguyên nhân gây ra viêm phúc mạc ở những bệnh nhân thẩm phân phúc mạc vì họ Enterobacteriaceae chiếm tới 12% tổng số đợt viêm phúc mạc ở những bệnh nhân này [83].

Hệ vi sinh vật đường ruột ở IgAN

Vì immunoglobulin A (IgA) được tìm thấy rộng rãi trong hệ thống miễn dịch niêm mạc ruột, rối loạn sinh học của hệ vi sinh vật đường ruột đóng một vai trò trong cơ chế bệnh sinh của IgAN [55]. Nhiễm trùng mãn tính do vi khuẩn và rối loạn vi khuẩn đường ruột tăng cường tế bào biểu mô tiết ra các yếu tố kích hoạt tế bào B và phối tử gây tăng sinh làm tăng tốc độ sản xuất quá mức IgA. Ngoài ra, rối loạn vi khuẩn đường ruột được tìm thấy trong IgAN [55]. Sự khác biệt độc quyền về hệ vi sinh vật đường ruột và thành phần chất chuyển hóa đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân có IgAN và nhóm chứng khỏe mạnh [84, 85], và hệ vi sinh vật đường ruột và các chất chuyển hóa trong nước tiểu (bao gồm các axit amin tự do và các chất chuyển hóa hữu cơ dễ bay hơi) đã thay đổi đáng kể giữa những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển và không người tiến hành IgAN [86]. Người ta suy đoán rằng các axit amin tự do trong huyết thanh tăng cao góp phần vào bệnh lý IgAN có thể liên quan đến việc giảm hấp thu các protein đường tiêu hóa, có lẽ đã tăng cường sự phân giải protein của vi sinh vật, thay đổi hệ vi sinh vật và góp phần làm tăng mức p-cresol trong phân. Mối liên hệ tiềm tàng giữa lipopolysaccharid của vi khuẩn và sự giảm galactosyl hóa của IgA tồn tại. Lipopolysaccharide của vi khuẩn có thể kích thích phản ứng viêm toàn thân và lipopolysaccharide tham gia vào quá trình sản xuất và hạ đường huyết của IgA1, cơ chế bệnh sinh quan trọng liên quan đến IgAN [87].

Hệ vi sinh vật đường ruột trong bệnh sỏi thận

Bệnh sỏi thận là một bệnh phức tạp có thể do di truyền và các yếu tố môi trường khác nhau. Sỏi thận là những chất cặn nhỏ tích tụ trong thận, được tạo thành từ canxi, phốt phát và các thành phần khác của thực phẩm. Hyperoxal niệu là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với sự xuất hiện của sỏi thận vì 75 phần trăm sỏi thận chứa canxi oxalat [88]. Vì cơ thể con người chủ yếu dựa vào hệ vi sinh vật đường ruột để cân bằng nội môi oxalat, vi khuẩn Oxalo- người nước ngoài đã thu hút sự chú ý trong y học [89]. Te Oxalobacterformigenes, như một vi khuẩn phân giải oxalat trong đường ruột, cho thấy lợi ích sức khỏe thông qua việc cân bằng nội môi của axit oxalic [90]. Một mối quan hệ nghịch đảo đã được chứng minh giữa sỏi thận tái phát và sự xâm nhập của ruột bằng Oxalobacterformigenes, làm giảm nồng độ oxalat có sẵn để hấp thu ở tốc độ không đổi trong ruột. Oxalobacterformigenes có thể làm giảm bài tiết oxalat trong nước tiểu và bảo vệ chống lại sự hình thành sỏi thận canxi oxalat [91, 92]. Bên cạnh đó, hệ vi sinh vật đường ruột tham gia vào quá trình sinh lý bệnh của quá trình hình thành sỏi thận [92]. Bệnh nhân mắc bệnh sỏi thận có hệ vi sinh vật đường ruột độc nhất so với nhóm chứng khỏe mạnh [93]. Bacteroides spp. có nhiều hơn trong các viên sỏi thận trong khi Prevotella spp. nhiều hơn trong các đối chứng khỏe mạnh [93].

Ngoài ra, axit cyanuric được tạo ra từ melamine trong ruột bằng quá trình biến đổi của vi sinh vật và nó đóng vai trò là thành phần không thể thiếu của sỏi thận gây ra ngộ độc thận do melamine ở chuột [94]. Klebsiella sau đó đã được xác định trong phân và có thể chuyển đổi trực tiếp melamine thành axit cyanuric. Những con chuột thuộc địa của Klebsiella thể hiện nguyên sinh có độc tính trên thận do melamine gây ra trầm trọng hơn [94]. Dữ liệu hiện có hỗ trợ rằng việc điều khiển vi khuẩn đường ruột có thể cung cấp một liệu pháp mới cho bệnh nhân sỏi thận trong tương lai.

Hệ vi sinh vật đường ruột trong bệnh tăng huyết áp

Bệnh nhân có huyết áp tâm thu cao và CKD cho thấy thành phần vi khuẩn bị thay đổi và giảm độ phong phú của vi khuẩn [95]. Sự phong phú của các vi khuẩn đường ruột, Firmicutes và Bacteroidetes, có liên quan đến việc tăng huyết áp trong một số mô hình tăng huyết áp [96]. Người ta đã báo cáo rằng một thành phần chính của đường khứu giác trong thận, Olfr78, là một thụ thể khứu giác được biểu hiện trong bộ máy cầu thận, nơi nó làm trung gian bài tiết renin để đáp ứng với SCFAs. SCFAs là sản phẩm cuối cùng của quá trình lên men bởi hệ vi sinh vật đường ruột và được hấp thụ vào hệ tuần hoàn [97]. Một mối liên hệ có thể có khác giữa hệ vi sinh vật đường ruột và tăng huyết áp là sự trao đổi chất của hệ vi sinh vật đường ruột thành choline và phosphatidylcholine, chúng chuyển hóa tri- methylamine thành TMAO. Trimethylamine có nhiều trong thịt đỏ và có thể được chuyển hóa bởi hệ vi sinh vật đường ruột của l-carnitine trong chế độ ăn, và hơn nữa có thể được chuyển hóa thành TMAO và làm nhanh quá trình xơ vữa động mạch ở chuột [98].

Hệ vi sinh vật đường ruột trong chấn thương thận cấp tính

Gần đây, một số nghiên cứu chỉ ra rằng hệ vi sinh vật đường ruột có thể điều chỉnh AKI. Một cơ chế khả thi là hành động bảo vệ của SCFAs chống lại chấn thương do thiếu máu cục bộ tái tưới máu trong các mô hình. SCFAs với các đặc tính chống trẻ sơ sinh được tạo ra bởi hệ vi sinh vật đường ruột [99]. Điều trị bằng ba SCFA chính (acetate, propionate và butyrate) đã cải thiện tình trạng rối loạn chức năng thận và giảm viêm. Hơn nữa, hệ vi sinh vật đường ruột cho thấy tầm ảnh hưởng và vai trò rộng rãi hơn trong các bệnh thận tự miễn thông qua tác dụng điều hòa miễn dịch, được biết đến bởi tác động lên sự phân cực của tập hợp con tế bào T và tế bào tiêu diệt tự nhiên [32].

Các can thiệp probiotic, prebiotic và synbiotic để làm giảm các rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột trong các bệnh thận

Sử dụng men vi sinh và prebiotics là phương pháp điều trị phổ biến. Probiotics là các sinh vật sống được tiêu hóa qua thức ăn hoặc chất bổ sung có thể thúc đẩy sức khỏe của vật chủ. Probiotics bao gồm các vi khuẩn sống, chẳng hạn như Lactobacilli, Streptococci và các loài Bifidobacteria, có thể làm thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột và ảnh hưởng đến tình trạng viêm để tạo ra một hệ vi sinh ít gây bệnh hơn và do đó làm giảm việc tạo ra độc tố urê. Một thử nghiệm đa quốc gia thí điểm ở bệnh nhân CKD giai đoạn 3 và 4 cho thấy urê máu giảm đáng kể và cải thiện chất lượng cuộc sống sau khi điều trị bằng công thức Renadyl của Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophileslus và Bifidobacterium kéo dài hơn 6 tháng [100]. Tuy nhiên, thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng tiếp theo trên 22 bệnh nhân không làm giảm độc tố urê huyết trong huyết tương và không cải thiện chất lượng cuộc sống [101]. Một số lợi ích của probiotic có thể được giải thích là do sự thay đổi liên tục do urê huyết gây ra trong môi trường sinh hóa đường ruột và chế độ ăn uống và thuốc dẫn đến một môi trường bất lợi cho hệ vi sinh vật cộng sinh [102]. Để giải quyết vấn đề này, một thử nghiệm đã nghiên cứu sự kết hợp giữa các liệu pháp probiotic và prebiotic trong thời gian 6 tuần ở bệnh nhân CKD trước lọc máu và cho thấy giảm p-cresyl sulfat huyết thanh và thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột [103]. Vì vậy việc lựa chọn vi sinh probiotic là rất quan trọng. Sự bao gồm các vi khuẩn biểu hiện urease với mục đích chuyển hóa urê trong ruột làm tăng các sản phẩm hạ lưu NH3 và NH4OH và thúc đẩy viêm thành ruột [102, 104].

Prebiotics là những carbohydrate không tiêu hóa có tác dụng kích thích có chọn lọc sự phát triển và hoạt động của các vi khuẩn đường ruột có lợi trong ruột kết, chẳng hạn như Bifidobacteria [105]. Prebiotics thúc đẩy sự phát triển của các loài Bifidobacteria và Lactobacilli chống lại các nhóm vi khuẩn khác trong đường ruột [105]. P-inulin làm giàu prebiotic oligofructose cũng điều chỉnh giảm cân, ức chế viêm và cải thiện chức năng trao đổi chất [105]. P-cresol và indoxyl sulfat huyết thanh được hạ thấp khi uống p-inulin ở bệnh nhân thẩm tách máu [106]. Tuy nhiên, cho chuột ăn urê được điều trị bằng tinh bột ngô kháng amylose có thể cải thiện độ thanh thải creatinin, giảm viêm và xơ hóa thận [107]. Chế độ ăn ít chất xơ bán tinh khiết hoặc chế độ ăn nhiều chất xơ đã cải thiện đáng kể các thành phần chuyển hóa trong huyết thanh, nước tiểu và dịch ruột kèm theo rối loạn tiêu hóa thấp của hệ vi sinh vật đường ruột [108]. Tinh bột kháng được chuyển đến đại tràng mà không bị tiêu hóa và được vi khuẩn chuyển hóa thành SCFA, là chất dinh dưỡng quan trọng đối với tế bào ruột. Việc bổ sung oligofructose-inulin hoặc tinh bột kháng làm giảm đáng kể indoxyl sulfat và p-cresyl sulfat trong tuần hoàn ở bệnh nhân thẩm tách máu [106, 109].

Synbiotics là sự kết hợp của phương pháp điều trị prebiotic và probiotic. Điều trị bằng Probinul neutro, điều trị cộng sinh, cho thấy p-cresol toàn phần trong huyết tương giảm mà không cải thiện các triệu chứng tiêu hóa ở 30 bệnh nhân CKD giai đoạn 3–4 trong 4 tuần [110]. Thử nghiệm Te SINERGY cho thấy giảm p-cresyl sulfat huyết thanh nhưng không giảm indoxyl sulfat và thay đổi thuận lợi trong hệ vi sinh vật trong phân ở 37 bệnh nhân CKD giai đoạn 4–5 [103]. Điều trị bằng sự kết hợp giữa chủng vi khuẩn Lactobacillus casei Shirota và chủng Bifidobacterium breve Yakult cộng với galactooligosaccharides cho thấy sự giảm đáng kể p-cresol huyết thanh và cải thiện số lượng và chất lượng phân ở chín bệnh nhân chạy thận nhân tạo trong 2 tuần [39]. Gần đây hơn, một nghiên cứu đa trung tâm trên 42 bệnh nhân chạy thận nhân tạo cho thấy sự cải thiện các triệu chứng tiêu hóa và giảm protein phản ứng C sau khi điều trị 2 tháng [111].

Kết luận

Ngày càng có nhiều bằng chứng chứng minh rằng mối quan hệ hai chiều tồn tại giữa vật chủ và hệ vi sinh vật đường ruột ở những bệnh nhân mắc các bệnh thận khác nhau. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định thêm đặc điểm của hệ vi sinh vật đường ruột trong các bệnh thận và khám phá mối quan hệ giữa các bệnh thận khác nhau và hệ vi sinh vật đường ruột. Viêm ruột và phá vỡ hàng rào biểu mô đẩy nhanh quá trình vận chuyển toàn thân của các độc tố urê huyết có nguồn gốc từ vi khuẩn bao gồm indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate và TMAO, đồng thời gây ra tổn thương do stress oxy hóa cho hệ thống thận, tim mạch và nội tiết. Gần đây, nghiên cứu về trục ruột-thận đã mở ra những phương pháp điều trị mới để kiểm soát tình trạng viêm, tổn thương thận và nhiễm độc niệu để ngăn ngừa các kết quả bất lợi ở bệnh nhân CKD. Nhiều biện pháp can thiệp đầy hứa hẹn đã được thực hiện để đảo ngược sự mất cân bằng hệ vi sinh vật đường ruột và làm chậm sự tiến triển của các bệnh thận. Các chế phẩm sinh học hoặc các sản phẩm phụ của chúng đã được sử dụng để phát triển các biện pháp can thiệp nhắm mục tiêu tín hiệu sáng tạo vượt trội hơn các loại thuốc truyền thống với các tác dụng phụ rõ ràng. Lựa chọn các loài probiotic cụ thể với các chức năng trao đổi chất nổi tiếng có thể làm giảm bớt các trạng thái bệnh khác nhau. Ví dụ, Streptococcus ưa nhiệt có thể được sử dụng để giảm urê từ urê huyết. Cần chú ý và kiểm tra những biện pháp can thiệp này trong tương lai để đưa kiến ​​thức về hệ vi sinh vật vào lợi ích thiết thực cho bệnh nhân CKD. Tuy nhiên, các biện pháp can thiệp cần được kiểm tra thêm trong các thử nghiệm lớn trước khi chúng có thể trở thành liệu pháp chính cho bệnh nhân mắc bệnh thận.

Các phương pháp đo lường và chuyển hóa Te đã được sử dụng để khảo sát chức năng của các chất chuyển hóa nội sinh trọng lượng phân tử thấp quan trọng có nguồn gốc từ hệ vi sinh vật đường ruột trong các bệnh thận. Hiểu được khả năng trao đổi chất của hệ vi sinh vật đường ruột là rất quan trọng trong việc làm sáng tỏ các chức năng của chúng đối với sức khỏe và bệnh tật. Mặc dù phân tích trình tự rRNA 16S được sử dụng để khảo sát thuận tiện thành phần và cấu trúc của hệ vi sinh vật đường ruột, thông tin về tác dụng của chất chuyển hóa của chúng bị hạn chế do kiến ​​thức chưa đầy đủ trong cơ sở dữ liệu bộ gen vi khuẩn. Giải trình tự di truyền khai thác thêm kiến ​​thức về các gen tồn tại, nhưng chức năng của hầu hết các gen này vẫn chưa được biết. KEGG và MetaCyc là cơ sở dữ liệu toàn diện nhất để liên kết các nhóm gen chính thống với các phản ứng và chất chuyển hóa. Để đạt được sự kết hợp hiệu quả hơn giữa hệ vi sinh vật và hệ chuyển hóa nhằm hiểu được các chuyển hóa của hệ vi sinh vật đường ruột trong bối cảnh bệnh thận, các phương pháp tích hợp đa omic tiên tiến cần được phát triển. Để hiểu thêm về tiềm năng chức năng của hệ vi sinh vật đường ruột liên quan đến vật chủ, chúng ta có thể lấp đầy những khoảng trống của cơ sở dữ liệu nói trên thông qua giải trình tự bộ gen, hóa sinh chưa được nhắm mục tiêu và các nghiên cứu chức năng. Do đó, ngay cả với những thách thức to lớn này, các nghiên cứu ngày càng tăng đã phát hiện ra các vi khuẩn quan trọng và các enzym / chất chuyển hóa của chúng là mục tiêu tiềm năng của các can thiệp y tế trong bối cảnh bệnh thận. Với sự hiểu biết được cải thiện về tác động qua lại trao đổi chất giữa hệ vi sinh vật và vật chủ, có thể khám phá prebiotics và probiotics mới, đồng thời điều trị cá nhân hóa CKD sử dụng kiến ​​thức về hệ vi sinh vật đường ruột và tương tác của chúng với vật chủ sẽ trở nên khả thi.

Cistanche Desticola ngăn ngừa bệnh thận, bấm vào đây để lấy mẫu

Người giới thiệu

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Hệ vi sinh vật đường ruột tạo điều kiện thuận lợi cho sự đa dạng di truyền và khả năng lây nhiễm của vi rút vi khuẩn. Vi sinh vật chủ tế bào. 2017; 22 (801–808): e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Hệ vi sinh vật đường ruột, chất chuyển hóa và khả năng miễn dịch của vật chủ. Nat Rev Immunol. 2016; 16: 341–52.

3. Li DY, Tang WHW. Vai trò đóng góp của hệ vi sinh vật đường ruột và các chất chuyển hóa của chúng đối với các biến chứng tim mạch trong bệnh thận mãn tính. Semin Nephrol. 2018; 38: 193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Nội tiết tố đường ruột và hệ vi sinh vật đường ruột: tác động đến chức năng thận và tăng huyết áp. J Am Soc Hypertens. 2016; 10: 954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột và chuyển hóa huyết thanh trong bệnh béo phì và sau can thiệp giảm cân. Nat Med. 2017; 23: 859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners ‑ Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas ‑ Felix M, et al. Metformin làm thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột của những người mắc bệnh tiểu đường loại 2 chưa được điều trị, góp phần vào hiệu quả điều trị của thuốc. Nat Med. 2017; 23: 850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Ảnh hưởng lẫn nhau của di truyền vật chủ và hệ vi sinh vật đường ruột làm khởi phát và biểu hiện lâm sàng của bệnh viêm ruột. Ruột. 2018; 67: 108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Kết quả huyết áp và tim mạch đạt được ở những bệnh nhân có nguy cơ cao: kết quả từ các thử nghiệm ONTARGET và siêu việt. Cây thương. 2017; 389: 2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J ‑ A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Sức khỏe thận toàn cầu

2017 và sau đó: lộ trình thu hẹp khoảng cách trong chăm sóc, nghiên cứu và chính sách. Cây thương. 2017; 390: 1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Hệ vi sinh vật đường ruột và bệnh thận: mối quan hệ hai chiều. Nephrol nhi. 2017; 32: 921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Hệ vi sinh vật đường ruột trong bệnh thận mãn tính: thách thức và cơ hội. Dịch Res. 2017; 179: 24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Vai trò của hệ vi sinh vật đường ruột trong urê huyết: một mục tiêu điều trị tiềm năng. Am J Kidney Dis. 2016; 67: 483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea và sự suy giảm trục ruột-thận trong bệnh thận mãn tính. G Ita Nefrol. 2017; 34: 1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Cơ chế hoạt động và mục tiêu điều trị xơ hóa thận. J Nephrol Adv. 2018; 1: 4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Sản phẩm tự nhiên để phòng ngừa và điều trị bệnh thận. Phytomedicine. 2018; 50: 50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr‑ lich D, Dore J. Một cái nhìn chuyên sâu về hệ vi sinh vật trong ruột của chúng ta. Ruột. 2013; 62: 146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam ‑ Syed ‑ Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Dự án cơ sở dữ liệu ribosome (RDP ‑ II): giới thiệu không gian myRDP và dữ liệu công cộng được kiểm soát chất lượng. Axit nucleic Res. 2007; 35: D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Chuyển hóa trong độc tính trên thận. Adv Clin Chem. 2014; 65: 69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: cái nhìn sâu sắc mới về bệnh thận. Adv Clin Chem. 2015; 68: 153–75.

20. Zhao YY. Chuyển hóa trong bệnh thận mãn tính. Clin Chim Acta. 2013; 422: 59–69.