Doanh thu vi mô trong quá trình thoái hóa thần kinh liên quan đến lão hóa: Con đường trị liệu để can thiệp vào sự tiến triển của bệnh Phần 2

Microglia và bệnh thoái hóa thần kinh: Mối quan hệ chức năng

Bệnh Alzheimer

Bệnh Alzheimer (AD) là chứng rối loạn thoái hóa thần kinh phổ biến nhất, có đặc điểm đặc trưng là hình thành các mảng chứa A và đám rối sợi thần kinh (NFT) chứa protein tau tăng phosphoryl hóa nội bào và dẫn đến mất tế bào thần kinh [61] (Hình 1 và 3). Microglia đóng một vai trò quan trọng trong sự tiến triển và phóng đại của AD, nghĩa là sự tích lũy A kích hoạt microglia để thúc đẩy quá trình tăng phospho tau mà cuối cùng hình thành NFT, dẫn đến suy giảm nhận thức. Microglia tích tụ xung quanh các mảng lão hóa trong nhu mô não AD gấp hai đến năm lần so với não hoạt động bình thường [62].

Microglia có cả quan hệ trực tiếp và gián tiếp với AD. Bằng chứng từ các nghiên cứu về mối liên hệ trên toàn bộ bộ gen (GAWS) đã cho thấy một biến thể của đột biến Trem2 có nguy cơ tăng gấp 3–4,5 lần đối với việc phát triển AD khởi phát muộn [63], cao bằng mức độ liên kết được tìm thấy với ApoE-ε4 trong AD [64]. Đột biến ở các gen vi mô thần kinh đệm khác, chẳng hạn như CR1, HLA-DRB1, CD33, MS4A6A và BIN1, cũng có vai trò vừa phải trong quá trình tiến triển của AD [64]. Mặc dù không phải tất cả bệnh nhân AD đều có (các) gen vi mô đột biến tương tự nhau, nhưng vì đây là những gen điều hòa cốt lõi của các chức năng vi mô, nên việc nghiên cứu vai trò của chúng trong sinh bệnh học AD sẽ ảnh hưởng đến tất cả bệnh nhân AD.

Một yếu tố chính của cơ chế bệnh sinh AD là sự lắng đọng A, là trạng thái cân bằng giữa sản xuất A và giải phóng mặt bằng. Những thay đổi nhỏ trong tỷ lệ giải phóng mặt bằng sản xuất này dẫn đến sự tích tụ bất thường của A peptide. Do đó, các thụ thể nhặt rác vi mô (SR) có vai trò tích cực trong việc thanh thải A [65] bằng quá trình thực bào và nội tiết [66,67]. Microglia cũng có thể phân hủy A ngoại bào bằng cách sử dụng các enzyme phân hủy A [34,65]. Ngoài ra, microglia từ mô hình chuột được ký gửi A cho thấy giảm biểu hiện của cả A - thụ thể thực bào và enzyme phân hủy A [34]. Điều này cho thấy vai trò tích cực của microglia trong sinh bệnh học AD và tích lũy A khởi phát muộn.

Tuy nhiên, tương tác microglia–A có thể dẫn đến mất khớp thần kinh [68], tăng sản xuất các loại oxy và nitơ phản ứng gây độc thần kinh (ROS và RNS), kích hoạt các dòng siêu nhỏ NLRP3 và tăng giải phóng các cytokine tiền viêm bao gồm TNF [33,69,70 ]. Bằng cách này, A tương tác với các thụ thể nhận dạng mô hình vi mô (PRR), bao gồm các thụ thể giống như Toll (TLR), SR và thụ thể bổ sung 3 (CR3) [24,71]. Do đó, vai trò microglial trong AD là con dao hai lưỡi. Ví dụ, microglia cảm nhận A peptide và loại bỏ các tác nhân gây hại này trước khi hình thành mảng, trong khi sự tương tác lâu dài của A với microglia làm giảm khả năng cảm nhận này, dẫn đến sự lắng đọng amyloid hơn nữa. Việc giảm khả năng làm sạch vi mô thần kinh đệm này là một phần của quá trình sản xuất cytokine tiền viêm do A gây ra, đồng thời kích hoạt NLRP3 và giải phóng ASC, chất này liên kết với A và thúc đẩy sự tổng hợp và lan rộng hơn nữa của bệnh lý amyloid [70]. Do đó, trong khi microglia trong giai đoạn đầu của AD có vai trò có lợi, thì sự cố của chúng sẽ gây bất lợi cho các tế bào khi bệnh lây lan. Hơn nữa, một nghiên cứu đã phân tích bản phiên mã của microglia bình thường và A -populated và xác định microglia liên quan đến bệnh (DAM) [30,72]. Mặc dù sự khác biệt giữa DAM và microglia tối là không rõ ràng, nhưng cả hai đều có mối liên hệ trực tiếp với sự lắng đọng A và thể hiện các biểu hiện cao của CD11b và Trem2 [54]. Những phát hiện này chỉ ra mối quan hệ trực tiếp giữa quá trình chuyển đổi vi mô từ cân bằng nội môi sang DAM trong AD.

Nhấn vào đây để có đượcLợi ích của Cistanche

Bệnh Parkinson

Bệnh Parkinson (PD) là bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai, được đặc trưng bởi cả các triệu chứng vận động và không vận động. Các sự kiện tiến triển của bệnh Parkinson bao gồm việc sắp xếp sai protein -synuclein và lắp ráp thành thể Lewy và tế bào thần kinh Lewy, dẫn đến mất các tế bào thần kinh dopamine trong vùng chất đen của não PD [73]. Rõ ràng là từ substantia nigra của bệnh nhân PD rằng microglia phản ứng biểu hiện HLA-DR rất phong phú [74]. Ngoài ra, oligomeric -synuclein kích hoạt microglia thông qua heterodimer TLR1/2 và tăng giải phóng cytokine tiền viêm [75]. Tuy nhiên, vai trò bất lợi của -synuclein có thể được nhận ra thông qua thụ thể thực bào Axl. Để hỗ trợ cho giả thuyết này, một nghiên cứu trên chuột đột biến -synuclein (SNCAA53T) đã được tiến hành, cho thấy mức độ biểu hiện thụ thể Axl cao trong phân tích tủy sống [26], trong khi việc loại bỏ Axl làm chậm quá trình khởi phát bệnh. Hơn nữa, các nghiên cứu di truyền của bệnh PD lẻ tẻ và có tính chất gia đình đã xác định kinase 2 lặp lại giàu leucine (LRRK2) là gen đột biến phổ biến nhất trong bệnh PD [76]. Hơn nữa, những con chuột bị thiếu LRRK2-không biểu hiện mất tế bào thần kinh dopaminergic đáng kể và giảm kích hoạt tế bào myeloid ở vùng chất đen; điều này đã được thể hiện ở những con chuột được tiêm các hạt virus rAAV2 -synuclein [77].

Mặc dù cơ chế chính xác có thể liên quan đến microglia với sinh bệnh học PD vẫn chưa được biết, nhưng sự tham gia này được đề xuất tương tự như trong AD. Như với độ thanh thải A, microglia tiếp thu và làm suy giảm -synuclein để xóa nó. Do đó, bất kỳ sự bất thường nào trong quá trình này có thể dẫn đến sự kết hợp của -synuclein ngoại bào [78]. Những phát hiện này, mặc dù vẫn cần xác nhận trong các mô hình PD của động vật, cho thấy rằng cả AD và PD đều có chung con đường gây bệnh. Điều này làm tăng khả năng nhắm mục tiêu microglia cũng có thể dẫn đến phép ẩn dụ con dao hai lưỡi từ trước đó, tùy thuộc vào sự tiến triển của bệnh.

chiết xuất hạt dẻ cười

Teo cơ xơ cứng cột bên

Bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) là một bệnh thoái hóa thần kinh gây ra các đặc điểm đặc trưng là tổn thương tiến triển ở các tế bào thần kinh vận động ở vỏ não, thân não và tủy sống, có khả năng dẫn đến tê liệt và tử vong. Mặc dù hầu hết bệnh nhân được báo cáo là mắc ALS lẻ tẻ, nhưng khoảng 10% bệnh nhân ALS có đột biến ở các gen cụ thể, bao gồm SOD1, C9orf72, TDP43 và FUS74 [8]. Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) cho thấy kích hoạt microglia não tăng lên trong não ALS [79] và khám nghiệm tử thi não ALS cho thấy microglia có liên quan đến biểu hiện giải phóng cytokine tiền viêm [80].

Hơn nữa, chuột biến đổi gen biểu hiện quá mức SOD1 đột biến G93A (mSOD1^G93A) đã phát triển các triệu chứng giống như bệnh ALS do mất tế bào thần kinh vận động tiến triển [81–83]. Khi bắt đầu tiến triển bệnh sớm, các chức năng microglia không bị ảnh hưởng bởi mSOD1. Tuy nhiên, cuối cùng, khi bệnh tiến triển, microglia làm trầm trọng thêm tổn thương tế bào thần kinh bằng cách tương tác với các tế bào thần kinh vận động. Trong ALS, microglia kích hoạt chủ yếu thông qua việc gấp sai và tích lũy mSOD1. Ngoài ra, các yếu tố gây căng thẳng khác và cơ chế giải phóng ROS cũng kích hoạt microglia và thúc đẩy giải phóng cytokine tiền viêm do microglia gây ra. Trong một nghiên cứu, việc hạn chế kích hoạt vi mô thần kinh đệm bằng cách ức chế tín hiệu NF-κB làm giảm đáng kể tình trạng mất tế bào thần kinh vận động và kéo dài thời gian sống sót của mSOD1^G93A động vật [84].

Microglia thay đổi kiểu hình của chúng cùng với sự tiến triển của bệnh, đẩy nhanh quá trình khởi phát bệnh [85] và làm trầm trọng thêm tình trạng tử vong nơ-ron vận động [86]. Tuy nhiên, khi khởi phát sớm, microglia cho thấy xu hướng bảo vệ thần kinh ở chuột mSOD1, xu hướng này tăng lên trong giai đoạn cuối của bệnh [87]. Kích hoạt vi mô thần kinh đệm và nhiễm độc thần kinh trong ALS là các quá trình tự trị của tế bào và không chỉ bao gồm tín hiệu phụ thuộc vào NF-κB [84] mà còn liên quan một phần đến IL-1 [88]. Cả mSOD1 trong tế bào thần kinh và ngoại bào đều được cảm nhận bởi microglia, và cuối cùng, microglia thúc đẩy sản xuất superoxide bằng cách bãi bỏ quy định NADPH oxidase [89] và trở thành tiền viêm [90]. Do đó, điều này chỉ ra mối tương quan của các con đường thoái hóa thần kinh giữa ALS, AD và PD, bởi vì trong tất cả các trường hợp khi vi sinh vật thần kinh đệm cảm nhận được các kích thích ngoại sinh, chúng sẽ phản ứng với mối nguy hiểm ở vật chủ và cuối cùng thay đổi kiểu hình của chúng cùng với sự tiến triển của bệnh [8].

Sự mở rộng lặp lại hexanucleotide trong các vùng không mã hóa của gen C9orf72 đã cho thấy các đặc điểm bệnh lý của ALS ở chuột nhưng không cho thấy các bất thường về hành vi hoặc thoái hóa thần kinh [91,92]. Mặt khác, việc thiếu C9orf72 gây ra sự tích tụ lysosomal và làm tăng phản ứng miễn dịch vi mô và hoạt động tiền viêm ở vật chủ [91]. Hơn nữa, C9orf72 là cần thiết để duy trì hoạt động bình thường của các tế bào myeloid. Mặc dù những phát hiện này dường như mâu thuẫn với nhau, nhưng bí ẩn về C9orf72 trong chức năng vi thần kinh đệm bình thường đã được khám phá, ít nhất là một phần. Việc thay đổi C9orf72 cũng làm thay đổi độ thanh thải protein bị sai lệch qua trung gian microglia bằng cách điều chỉnh sự trưởng thành của phagosome-lysosome, cho thấy rằng tập hợp con này có thể có vai trò tiềm năng trong ALS. Do đó, các nghiên cứu chức năng trong tương lai với microglia từ bệnh nhân C9orf72 ALS có thể làm rõ sự phức tạp.

Chuột biểu hiện TDP-43 của con người cảm ứng được (hTDP-43) cho thấy sự mất tế bào thần kinh vận động tiến triển, nhưng việc ức chế hTDP-43 đã cho phép microglia loại bỏ hTDP-43 hiện có-43 [93]. Thật thú vị, việc ngăn chặn microgliosis ở giai đoạn phục hồi sớm bằng cách sử dụng chất ức chế CSF1R và c-Kit đã làm giảm khả năng giữ lại hoàn toàn các chức năng vận động của chuột, cho thấy microglia đóng vai trò bảo vệ thần kinh [93]. Ngược lại, việc xóa TDP-43 có điều kiện trong microglia làm tăng chức năng thực bào của chúng và tăng cường mất synap [94]. Do đó, các nghiên cứu trong tương lai nên điều tra thêm về mối liên hệ giữa cơ chế bệnh sinh TDP-43, microglia và ALS, điều này sẽ giúp bệnh nhân ALS bị đột biến TDP-43 bằng cách giảm thiểu sự rối loạn điều hòa của chức năng thực bào vi mô thần kinh đệm. Bài báo này đề xuất rằng nhắm mục tiêu microglia để can thiệp ALS nên nhắm mục tiêu một số đột biến có liên quan đến chức năng bảo vệ vật chủ vi mô bao gồm mSOD1 (sản xuất ROS), C9orf72 (cytokine) và C9orf72 và TDP43 (thực bào). Do đó, nhắm mục tiêu microglia ngẫu nhiên trong ALS để trẻ hóa các chức năng bảo vệ vật chủ liên quan có thể không phải là một chiến lược trị liệu hữu ích nhưng việc điều chỉnh nó theo (các) con đường cụ thể có thể ảnh hưởng đến nó.

thuốc trị rạn da

Bệnh đa xơ cứng

Ở những người trẻ tuổi, bệnh đa xơ cứng (MS) là chứng rối loạn thần kinh tự miễn thường gặp nhất và có liên quan đến khuyết tật nghiêm trọng về thể chất không do chấn thương. Các tổn thương khử myelin do viêm thần kinh được xác định rõ và mất tế bào thần kinh là những dấu hiệu đặc trưng của MS. Bệnh nhân mắc chứng rối loạn này bắt đầu bằng cách phát triển các mảng mất myelin ở cả chất trắng và chất xám, và bệnh tiến triển liên tục dẫn đến teo não và thoái hóa thần kinh. Bởi vì viêm dây thần kinh đã được chứng minh trong tất cả các giai đoạn của MS, người ta đề xuất rằng sự hiện diện hoặc vắng mặt của microglia ít nhất đóng một vai trò trong CNS viêm của bệnh nhân MS [95,96]. Tuy nhiên, thách thức là sự phân biệt chính xác giữa microglia thường trú và các đại thực bào CNS khác, cùng với các đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân xâm nhập trong MS tiến triển vì tất cả đều có chung chức năng và dấu hiệu bề mặt.

Vai trò của Microglia trong MS không rõ ràng; chúng có thể có hại hoặc có lợi. Ở giai đoạn đầu của bệnh này, microglia thúc đẩy quá trình tái tạo sợi trục, loại bỏ các mảnh vụn myelin và giải phóng các yếu tố dinh dưỡng thần kinh, cho thấy vai trò bảo vệ của chúng trong MS [97]. Tuy nhiên, một nghiên cứu trên chuột bị viêm não tự miễn thực nghiệm (EAE), mô hình MS trên động vật, cho thấy sự tăng cường giải phóng protease, cytokine tiền viêm, ROS và RNS từ microglia và tuyển dụng tế bào lympho T phản ứng. Sau đó, điều này dẫn đến nhiễm độc thần kinh, trong khi việc xóa yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF)- -kinase 1 đã kích hoạt trong vi mô thần kinh đệm của mô hình chuột EAE cho thấy tình trạng viêm CNS giảm. Đồng thời, tổn thương sợi trục và myelin đã giảm nhờ sự ức chế tự chủ của tế bào đối với các con đường NF-κB, JNK và ERK1/2 [21], cho thấy rằng microglia có thể làm trầm trọng thêm tổn thương mô ở EAE. Những kết quả này cho thấy microglia tích cực tham gia vào các giai đoạn tiến triển khác nhau của MS và vai trò của chúng cuối cùng thay đổi theo sự tiến triển của bệnh. Hơn nữa, sự thay đổi chức năng vi mô có thể liên quan đến các tổn thương cụ thể trong MS, bao gồm những thay đổi về độ thanh thải mảnh vụn và phản ứng bảo vệ thần kinh.

Bệnh Huntington

Bệnh Huntington (HD) là một bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, có biểu hiện teo dần thể vân và vỏ não [98,99]. Phân tích hóa mô miễn dịch của não người HD cho thấy microglia phản ứng có trong vỏ não, tân sinh và cầu nhạt [100,101]. Microglia hoạt động ở thể vân và vỏ não cũng được phát hiện là có liên quan đến sự bắt đầu mất tế bào thần kinh [101]. Ngoài ra, một phân tích bằng kính hiển vi của một mô hình HD cho thấy các thể vùi bên trong nhân có chứa protein Huntingtin (HTT) và sự thoái hóa thần kinh của các tế bào thần kinh ức chế có gai kích thước trung bình, chứa encephalin [99]. Trong điều kiện này, đột biến ở protein HTT (mHTT) kéo dài trinucleotide CAG và chuyển thành polyglutamine trong trình tự protein HTT, dẫn đến HD [99].

Tuy nhiên, microglia biểu hiện HTT mRNA ở mức tương đối cao [24] và sự hiện diện của microglia tiền viêm tương quan với xác suất phát triển HD cao hơn trong vòng 5 năm [102]. Do đó, mức độ nghiêm trọng của HD phụ thuộc vào sự khởi phát vi mô tiền viêm ở bệnh nhân HD [101,103]. Hơn nữa, HD lũy tiến thay đổi chức năng microglia và cấu hình bộ gen. Tăng biểu hiện mHTT có liên quan đến việc tăng các gen tiền viêm ở bệnh nhân HD và mô hình chuột [104], thúc đẩy các yếu tố xác định dòng tủy PU.1 và CCAAT/protein gắn với chất tăng cường (C/EBP)-, . Sự gia tăng các yếu tố phiên mã này tương quan với biểu hiện cao hơn của IL-6 và TNF, và sự thay đổi này chỉ xảy ra ở microglia [104]. Bởi vì microglia có vai trò là đơn vị phòng thủ bẩm sinh trong vật chủ của chúng, mHTT microglia đã tăng một số gen cảm nhận môi trường của chúng, bao gồm Tlr2, Cd14, Fcgr1, Clec4d, Adora3, Tlr9 và Tnfrsf1b [24,104], cho thấy khả năng cảm nhận các kích thích ngoại bào tăng lên . Đáp lại, hệ thống điều chỉnh lại IL-6 và TNF mRNA [104], gợi ý rằng các phản ứng vi mô thần kinh đệm có chức năng bảo vệ vật chủ chống lại sự xâm lấn của mHTT, do đó làm trầm trọng thêm tình trạng thoái hóa thần kinh.

chất bổ sung cistache

Sa sút trí tuệ phía trước thái dương

Sa sút trí tuệ vùng trán thái dương (FTD) là một chứng teo tế bào thần kinh tiến triển được đặc trưng bởi sự mất tế bào thần kinh nhanh chóng ở vỏ não trước và thái dương [105]. Phân tích hóa mô miễn dịch của bệnh nhân FTD đã cho thấy sự hiện diện của TDP tổng hợp-43 trong thể vùi tế bào chất [94]. Tuy nhiên, hình ảnh PET của bệnh nhân FTD đã báo cáo microglia phản ứng tương quan với sự gia tăng biểu hiện của các cytokine tiền viêm TNF và IL-1 trong CSF [94]. Hơn nữa, nghiên cứu gần đây đã ghi nhận rằng các đột biến trong gen Grn, được mã hóa cho progranulin glycoprotein, dẫn đến FTD. Ngoài ra, progranulin chủ yếu được biểu hiện bởi tế bào thần kinh và microglia trong CNS [106]. Trong điều kiện bệnh lý, microglia điều hòa progranulin; tuy nhiên, người ta cho rằng sự thiếu hụt progranulin có thể làm giảm khả năng tự thực và dẫn đến tiến triển FTD [106]. Để hỗ trợ điều này, việc loại bỏ progranulin ở chuột cho thấy vi mô tăng lên [107]. Dựa trên những kết quả này, nghiên cứu này đề xuất rằng microglia có vai trò tiềm năng trong FTD, và cũng như trong các bệnh thoái hóa thần kinh khác, chúng nên được đánh giá bằng nghiên cứu bộ gen trong tương lai.

Bệnh Prion

Các bệnh prion bao gồm bệnh não xốp và là do sự tổng hợp dần dần của protein prion PrPSc [7]. Theo hướng này, PrPSc có thể tự truyền vào vật chủ mới dưới dạng hạt giống ngoại sinh có thể gây ra sự kết hợp và kết hợp sai protein, cũng như làm trầm trọng thêm bệnh khi không có tác nhân vi khuẩn, vi rút hoặc viêm nhiễm. Tính năng này được gọi là mô hình prion và đã được chứng minh trong các trường hợp mắc các bệnh thoái hóa thần kinh khác, bao gồm AD, PD, ALS và FTD [7,108]. Thoái hóa thần kinh liên quan đến prion bao gồm tăng mất tế bào thần kinh và microglia tiền viêm. Microglia và các đại thực bào CNS khác thực bào PrPSc sớm hơn khoảng 60 ngày sau khi cảm nhận được nhiễm trùng [109], nhưng sự cạn kiệt của chúng làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng prion [110], cho thấy rằng microglia đóng vai trò chính trong việc kiểm soát bệnh prion. Phép ẩn dụ con dao hai lưỡi cũng áp dụng ở đây cho microglia vì chúng tạo ra ROS để đáp ứng với đoạn PrP106-126 và thúc đẩy nhiễm độc thần kinh do PrP gây ra. Ức chế các enzym sản xuất superoxide tạo ra kết quả bảo vệ khỏi độc tính do PrP gây ra ở chuột, điều này cho thấy thêm rằng microglia làm trung gian cho sự thoái hóa thần kinh prion [111].

Mặc dù không rõ liệu sự giải phóng tiền viêm vi mô thần kinh đệm có ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh prion hay không, một số cytokine tiền viêm—IL-1 , IL-6, nitric oxide synthase (iNOS), NF-κB, cyclophilin A, matrix metallicoproteinase và các thành phần gây sốt NLRP3—đã được điều chỉnh lại trong vi thần kinh đệm của bệnh prion [112,113]. Người ta cũng chứng minh rằng nhiễm prion ảnh hưởng đến khả năng cảm nhận vi mô thần kinh đệm và khả năng giữ nhà thông qua sự gián đoạn của con đường Cx3cr1–fractalkine [114]. Protein Prion PrPSc làm suy yếu khả năng thực bào của vi thần kinh đệm đối với các protein bất thường, bao gồm PrPSc và các mảnh vụn hoặc tế bào apoptotic. Ngoài ra, sự suy yếu này thúc đẩy quá trình sản xuất chất trung gian tiền viêm thần kinh đệm, làm rối loạn khả năng phòng vệ của vật chủ [115]. Chức năng vi mô liên quan đến PrPSc được điều hòa bởi SR- và TLR theo cách phụ thuộc vào Src-kinase [116,117], điều này gợi ý rằng ban đầu vi mô đệm có thể tham gia vào quá trình thanh thải PrPSc, nhưng sự cố và kích hoạt nhất quán của chúng trong một ví dụ khác làm suy yếu phản ứng phòng thủ của vật chủ. Do đó, các chức năng vi mô bình thường dẫn đến hành động gây độc thần kinh và sau đó hỗ trợ tiến triển bệnh.

Cho đến nay, hai chủ đề phổ biến về sự tham gia của microglia trong các bệnh thoái hóa thần kinh khác nhau đã xuất hiện. Đầu tiên, microglia thực hiện chức năng canh gác thông thường của chúng sau khi cảm nhận được các protein bất thường hoặc bị gấp sai như A , -synuclein tổng hợp, SOD1 bị oxy hóa hoặc đột biến hoặc PrPSc (Hình 1). Tiếp theo, chúng cố gắng loại bỏ các kích thích độc hại đó thông qua SR và/hoặc các PRR khác như chức năng bảo vệ vật chủ của chúng. Tuy nhiên, việc sản xuất liên tục các protein bất thường làm giảm các chức năng điều tiết bảo vệ vật chủ của vi mô và làm rối loạn các điểm kiểm tra miễn dịch của vi mô giúp kiểm soát tình trạng viêm do microglia gây ra, chẳng hạn như con đường Cx3cr1 hoặc progranulin. Do đó, microglia bình thường được đưa vào trạng thái tiền viêm và phản ứng tiếp theo trong việc bảo vệ vật chủ thông qua quá trình viêm thần kinh và thoái hóa thần kinh quá mức. Thứ hai, một số bệnh thoái hóa thần kinh gây ra hành động tự chủ; đột biến ở các gen cụ thể, chẳng hạn như Trem2, HTT và TDP43, đồng thời làm rối loạn khả năng cảm nhận, quản lý và phòng thủ của vật chủ. Theo cách này, các hành động vi mô bắt đầu hoặc phóng đại quá trình nhiễm độc thần kinh và thoái hóa thần kinh.

Cistache Tubulosa

kết luận

Sinh học vi mô đã thu hút được sự chú ý đáng kể trong những thập kỷ gần đây. Một số tiến bộ đã được giới thiệu, bao gồm kiểm tra biểu hiện gen vi mô, phân tích tuổi thọ trong một tế bào duy nhất trong mô hình bệnh thoái hóa thần kinh, các con đường điều chỉnh phản ứng của chúng đối với tổn thương tế bào thần kinh, các con đường kiểm tra phản ứng viêm vi mô và các con đường thúc đẩy giải phóng các kích thích có hại. Ngoài ra, nghiên cứu nâng cao đã chỉ ra cách ảnh hưởng ngoại vi từ hệ vi sinh vật đường ruột có thể thay đổi những vết thương như vậy. Tuy nhiên, tồn tại những lỗ hổng kiến ​​thức đáng kể làm chậm quá trình tìm kiếm liệu pháp thông qua con đường được điều chỉnh bằng vi mô. Một hạn chế lớn trong quá trình này là một mô hình bệnh tật đáng tin cậy. Các mô hình bệnh trong ống nghiệm tế bào đáng tin cậy hơn và việc bổ sung các công nghệ mới cho mô hình in vivo để chụp ảnh và phân tích tốt hơn có thể củng cố sự hiểu biết về sự tham gia của vi mô trong quá trình thoái hóa thần kinh. Hơn nữa, phân tích các cấu hình phiên mã và biểu sinh trong các bệnh khác nhau cho thấy điều cần thiết là phải hiểu mối liên quan của quá trình lão hóa và tiến triển bệnh về sự thay đổi trong các cấu hình này ở cấp độ đơn bào và sau đó tương quan với những thay đổi đó với hành vi vi mô. Cuối cùng, những bước này có thể mang lại một bước đột phá quan trọng trong can thiệp trị liệu qua trung gian microglia đối với các bệnh thoái hóa thần kinh.

Người giới thiệu

61. Selkoe, DJ; Hardy, J. Giả thuyết amyloid về bệnh Alzheimer sau 25 năm. Embo Mol. y tế. 2016, 8, 595–608.

62. Gian lận, SA; Dương, F.; Irizary, M.; Hyman, B.; Saido, TC; Hsiao, K.; Cole, GM Microglial phản ứng với các mảng amyloid ở chuột biến đổi gen APPsw. Là. J. Pathol. 1998, 152, 307–317.

63. Jonsson, T.; Stefansson, H.; Steinberg, S.; Jonsdottir, tôi.; Jonsson, PV; Snaedal, J.; Bjornsson, S.; Huttenlocher, J.; Levey, trí tuệ nhân tạo; Ồ, JJ; et al. Một biến thể của TREM2 liên quan đến nguy cơ mắc bệnh Alzheimer. Tiếng Anh mới J. Med. 2013, 368, 107–116.

64. Lambert, JC; Ibrahim-Verbaas, CA; Harold, D.; Naj, AC; Sims, R.; Bellenguez, C.; DeStafano, AL; Bis, JC; Beecham, GW; Grenier-Boley, B.; et al. Phân tích tổng hợp 74.046 cá nhân xác định 11 cơ địa nhạy cảm mới đối với bệnh Alzheimer. tự nhiên gien. 2013, 45, 1452–1458.

65. Yoon, SS; Jo, SA Các cơ chế thanh thải amyloid-peptide: Các mục tiêu điều trị tiềm năng cho bệnh Alzheimer. sinh khối. Có. 2012, 20, 245–255.

66. Frenkel, D.; Wilkinson, K.; Zhao, L.; Hickman, Đông Nam; Phương tiện, TK; Puckett, L.; Farfara, D.; Vua, ND; Weiner, HL; Sự thiếu hụt El Khoury, J. Scara1 làm suy yếu quá trình thanh thải amyloid- hòa tan bởi các thực bào đơn nhân và đẩy nhanh tiến trình bệnh giống như bệnh Alzheimer. tự nhiên cộng đồng. 2013, 4, 2030.

67. El Khoury, J.; Hickman, Đông Nam; Thomas, CA; Cao, L.; Silverstein, SC; Loike, JD Scavenger kết dính qua trung gian thụ thể của microglia với sợi cơ beta-amyloid. Thiên nhiên 1996, 382, ​​716–719.

68. Hồng, S.; Beja-Glasser, VF; Nfonoyim, BM; Frouin, A.; Lý, S.; Ramakrishnan, S.; Vui vẻ, KM; Shi, Q.; Rosenthal, A.; Thanh, BA; et al. Bổ sung và microglia làm trung gian mất khớp thần kinh sớm trong các mô hình chuột của bệnh Alzheimer. Khoa học 2016, 352, 712–716.

69. Mishra, VK; Shih, HH; Parveen, F.; Lenzen, D.; Ito, E.; Chân, TF; Ke, LY Xác định ý nghĩa điều trị của tế bào gốc trung mô. Tế bào 2020, 9, 1145.

70. Venegas, C.; Kumar, S.; Franklin, BS; Dierkes, T.; Brinkschulte, R.; Tejera, D.; Vieira-Saecker, A.; Schwartz, S.; Ông già Noel, F.; Kummer, nghị sĩ; et al. Các đốm ASC có nguồn gốc từ Microglia trong bệnh Alzheimer. Thiên nhiên 2017, 552, 355–361.

71. Hickman, Đông Nam Bộ; El Khoury, J. Hệ thống miễn dịch thần kinh trong bệnh Alzheimer: Chiếc cốc đầy một nửa. J. Bệnh Alzheimer. Jad 2013, 33 (Bổ sung S1), S295–S302.

72. Keren-Shaul, H.; Spinrad, A.; Weiner, A.; Matcovitch-Natan, O.; Dvir-Szternfeld, R.; Ulland, TK; David, E.; Baruch, K.; Lara-Astaiso, D.; Toth, B.; et al. Một loại Microglia độc đáo có liên quan đến việc hạn chế sự phát triển của bệnh Alzheimer. Di động 2017, 169, 1276–1290.e1217.

73. Dickson, DW Bệnh học thần kinh của bệnh Parkinson. Bệnh Parkinson liên quan. Bất hòa. 2018, 46 (Bổ sung S1), S30–S33.

74. McGeer, PL; Itagaki, S.; Bạn trai, BE; McGeer, EG Microglia phản ứng dương tính với HLA-DR trong vùng chất đen của não bệnh nhân Parkinson và Alzheimer. Thần kinh học 1988, 38, 1285–1291.

75. Daniele, SG; Béraud, D.; Davenport, C.; Cheng, K.; Âm, H.; Maguire-Zeiss, KA Kích hoạt tín hiệu TLR1/2 phụ thuộc vào MyD88-bởi -synuclein bị gấp sai, một loại protein liên quan đến rối loạn thoái hóa thần kinh. Khoa học. Tín hiệu. 2015, 8, ra45.

76. Kumaran, R.; Cookson, MR Pathways to Parkinsonism Redux: Hội tụ các cơ chế bệnh lý trong di truyền của bệnh Parkinson. Hừm. mol. gien. 2015, 24, R32–R44.

77. Daher, JP; Volpicelli-Daley, LA; Blackburn, JP; Moehle, MS; West, AB Hủy bỏ quá trình thoái hóa thần kinh dopaminergic qua trung gian -synuclein ở chuột bị thiếu 2-LRRK. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2014, 111, 9289–9294.

78. Halliday, GM; Stevens, CH Glia: Những người khởi xướng và tiến triển bệnh lý trong bệnh Parkinson. Thứ hai. Bất hòa. Tắt. J. Mov. Bất hòa. Sóc. 2011, 26, 6–17.

79. Turner, MR; Cagnin, A.; Turkheimer, FE; Miller, CC; Shaw, CE; Brooks, DJ; Leigh, PN; Banati, RB Bằng chứng về sự kích hoạt vi mô não lan rộng trong bệnh xơ cứng teo cơ bên: Nghiên cứu chụp cắt lớp phát xạ positron [11C](R)-PK11195. thần kinh. Dis. 2004, 15, 601–609.

80. Henkel, JS; Engelhardt, JI; Siklós, L.; Simpson, EP; Kim, SH; Chảo, T.; Người tốt, JC; Siddique, T.; Bia, DR; Appel, SH Sự hiện diện của các tế bào đuôi gai, MCP-1 và vi tế bào thần kinh đệm/đại thực bào được kích hoạt trong mô tủy sống bị xơ cứng teo cơ bên. Ann. thần kinh. 2004, 55, 221–235.

81. Bia, DR; Henkel, JS; Xiao, Q.; Zhao, W.; Vương, J.; Yên, AA; Siklos, L.; McKercher, SR; Appel, SH Microglia loại hoang dã kéo dài khả năng sống sót ở chuột bị loại bỏ PU.1 mắc bệnh xơ cứng teo cơ bên gia đình. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2006, 103, 16021–16026.

82. Đun sôi, S.; Yamanaka, K.; Lobsiger, CS; Copeland, NG; Jenkins, Bắc Mỹ; Kassiotis, G.; Kollias, G.; Cleveland, DW Khởi phát và tiến triển trong ALS di truyền được xác định bởi các tế bào thần kinh vận động và microglia. Khoa học 2006, 312, 1389–1392.

83. Gurney, TÔI; Pu, H.; Chiu, AY; Dal Canto, MC; Polchow, CY; Alexander, ĐD; Caliendo, J.; Truyện tranh, A.; Kwon, YW; Đặng, HX; et al. Thoái hóa tế bào thần kinh vận động ở chuột biểu hiện đột biến Cu, Zn superoxide dismutase ở người. Khoa học 1994, 264, 1772–1775.

84. Frakes, AE; Ferraiuolo, L.; Haidet-Phillips, AM; Schmelzer, L.; Braun, L.; Miranda, CJ; Thang máy, KJ; Bévan, AK; Foust, KD; Cơn sốt, JP; et al. Microglia gây chết tế bào thần kinh vận động thông qua con đường NF-κB cổ điển trong bệnh xơ cứng teo cơ bên. Thần kinh 2014, 81, 1009–1023.

85. Yamanaka, K.; Đun sôi, S.; Roberts, EA; Garcia, ML; McAlonis-Downes, M.; Mikse, HOẶC; Cleveland, DW; Goldstein, LS Mutant SOD1 trong các loại tế bào khác ngoài tế bào thần kinh vận động và tế bào ít nhánh làm tăng tốc độ khởi phát bệnh ở chuột ALS. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2008, 105, 7594–7599.

86. Apolloni, S.; Amadio, S.; Montilli, C.; Volonté, C.; D'Ambrosi, N. Cắt bỏ thụ thể P2 × 7 làm trầm trọng thêm bệnh gliosis và cái chết của tế bào thần kinh vận động trong mô hình chuột SOD1-G93A của bệnh xơ cứng teo cơ bên. Hừm. mol. gien. 2013, 22, 4102–4116.

87. Liêu, B.; Zhao, W.; Bia, DR; Henkel, JS; Appel, SH Chuyển đổi từ một chất bảo vệ thần kinh thành một kiểu hình vi mô gây độc thần kinh trong một mô hình chuột của ALS. hết hạn thần kinh. 2012, 237, 147–152.

88. Meissner, F.; Molawi, K.; Zychlinsky, A. Superoxide dismutase đột biến 1-gây ra IL-1beta tăng tốc quá trình sinh bệnh ALS. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2010, 107, 13046–13050.

89. Harraz, MM; Marden, JJ; Chu, W.; Trương, Y.; Williams, A.; Sharov, VS; Nelson, K.; La, M.; Paulson, H.; Schöneich, C.; et al. Các đột biến SOD1 phá vỡ quy định Rac nhạy cảm với oxi hóa khử của NADPH oxidase trong mô hình ALS gia đình. J. Lâm sàng. điều tra. 2008, 118, 659–670. [Tham khảo chéo]

90. Zhao, W.; Bia, DR; Henkel, JS; Trương, W.; Urushitani, M.; Julien, JP; Appel, SH SOD1 đột biến ngoại bào gây ra tổn thương tế bào thần kinh vận động qua trung gian vi mô. Glia 2010, 58, 231–243.

91. O'Rourke, JG; Bogdanik, L.; Yáñez, A.; Lall, D.; Sói, AJ; Muhammad, AK; Hồ, R.; Carmona, S.; Vit, JP; Zarrow, J.; et al. C9orf72 là cần thiết cho chức năng đại thực bào và vi mô thích hợp ở chuột. Khoa học 2016, 351, 1324–1329.

92. O'Rourke, JG; Bogdanik, L.; Muhammad, A.; Gendron, TF; Kim, KJ; Austin, A.; Cady, J.; Lưu, EY; Zarrow, J.; Cấp, S.; et al. Chuột biến đổi gen C9orf72 BAC hiển thị các đặc điểm bệnh lý điển hình của ALS/FTD. Thần kinh 2015, 88, 892–901.

93. Người đổ, KJ; Restrepo, CR; Khẩn, T.; Dominique, Thạc sĩ; Phương, TC; Canter, RG; Roberts, CJ; Miller, KR; Ransohoff, RM; Trojanowski, JQ; et al. Phục hồi qua trung gian microglia từ thoái hóa tế bào thần kinh vận động liên quan đến ALS trong mô hình chuột mắc bệnh protein TDP-43. tự nhiên Thần kinh học. 2018, 21, 329–340.

94. Paolicelli, RC; Jawaid, A.; Henstridge, CM; Valeri, A.; Merlini, M.; Robinson, JL; Lee, EB; Hoa hồng, J.; Ứng dụng, S.; Lee, VM; et al. Sự suy giảm TDP-43 trong Microglia thúc đẩy quá trình thanh thải amyloid nhưng cũng gây ra mất khớp thần kinh. Thần kinh 2017, 95, 297–308.

95. Voet, S.; Prinz, M.; van Loo, G. Microglia trong bệnh viêm hệ thống thần kinh trung ương và bệnh lý đa xơ cứng. Xu hướng Mol. y tế. 2019, 25, 112–123.

96. Kuhlmann, T.; Ludwin, S.; Prat, A.; Antel, J.; Bruck, W.; Lassmann, H. Một hệ thống phân loại mô học được cập nhật cho các tổn thương đa xơ cứng. Acta bệnh thần kinh. 2017, 133, 13–24.

97. Yamasaki, R.; Lu, H.; Butovsky, O.; Ôi, N.; Rietsch, sáng; Cialic, R.; Ngô, Thủ tướng; Doykan, CE; Lin, J.; Cotleur, AC; et al. Vai trò khác nhau của microglia và bạch cầu đơn nhân trong hệ thống thần kinh trung ương bị viêm. J. Exp. y tế. 2014, 211, 1533–1549.

98. Palpagama, TH; Waldvogel, HJ; Thất bại, RLM; Kwakowsky, A. Vai trò của Microglia và tế bào hình sao trong bệnh Huntington. Đằng trước. mol. Thần kinh học. 2019, 12, 258.

99. Ghosh, R.; Tabrizi, bệnh SJ Huntington. tayb. lâm sàng. thần kinh. 2018, 147, 255–278.

100. Vonsattel, JP; Keller, C.; Cortes Ramirez, bệnh EP Huntington—bệnh học thần kinh. tayb. lâm sàng. thần kinh. 2011, 100, 83–100.

101. Sapp, E.; Kegel, KB; Aronin, N.; Hashikawa, T.; Uchiyama, Y.; Tohyama, K.; Bhide, PG; Vonsattel, JP; DiFiglia, M. Tích lũy sớm và dần dần của microglia phản ứng trong não bệnh Huntington. J. Bệnh thần kinh. hết hạn thần kinh. 2001, 60, 161–172.

102. Tài, YF; Pavese, N.; Gerhard, A.; Tabrizi, SJ; Barker, RA; Brooks, DJ; Piccini, P. Kích hoạt microglial ở những người mang gen bệnh Huntington tiền triệu chứng. Não A J. Thần kinh. 2007, 130, 1759–1766.

103. Pavese, N.; Gerhard, A.; Tài, YF; hô, AK; Turkheimer, F.; Barker, RA; Brooks, DJ; Piccini, P. Kích hoạt vi mô tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh Huntington: Một nghiên cứu lâm sàng và PET. Thần kinh học 2006, 66, 1638–1643.

104. Crotti, A.; Benner, C.; Kerman, BE; Gosselin, D.; Lagier-Tourenne, C.; Zuccato, C.; Cattaneo, E.; Máy đo, FH; Cleveland, DW; Glass, CK Mutant Huntingtin thúc đẩy kích hoạt microglia tự động thông qua các yếu tố xác định dòng tủy. tự nhiên Thần kinh học. 2014, 17, 513–521.

105. Mackenzie, IR; Neumann, M.; Bigio, EH; Cairns, NJ; Alafuzoff, tôi.; Kril, J.; Kovacs, GG; Ghetti, B.; Halliday, G.; Holm, IE; et al. Danh pháp và khoa học cho các phân nhóm bệnh lý thần kinh của thoái hóa thùy trán: Một bản cập nhật. Acta bệnh thần kinh. 2010, 119, 1–4.

106. Trương, MC; Srinivasan, K.; Friedman, Cử nhân; Suto, E.; Modrusan, Z.; Lý, WP; Kaminker, JS; Hansen, DV; Sự thiếu hụt Sheng, M. Progranulin gây ra sự suy giảm tích lũy autophagy và TDP-43. J. Exp. y tế. 2017, 214, 2611–2628.

107. Arrant, AE; Onyilo, VC; Unger, DE; Roberson, ED Liệu pháp gen progranulin cải thiện rối loạn chức năng lysosomal và bệnh lý vi mô thần kinh đệm liên quan đến chứng mất trí nhớ vùng trán và thái dương và bệnh lipofuscinosis Ceroid Ceroid. J. Thần kinh học. Tắt. J. Sóc. Thần kinh học. 2018, 38, 2341–2358.

108. Walker, LC; Jucker, M. Các bệnh thoái hóa thần kinh: Mở rộng khái niệm prion. hàng năm. Mục sư Thần kinh học. 2015, 38, 87–103.

109. Yamasaki, T.; Suzuki, A.; Hasebe, R.; Horiuchi, M. Phát hiện tế bào học dòng chảy của PrP (Sc) trong tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm từ não chuột bị nhiễm Prion. J.Virol. 2018, 92.

110. Falsig, J.; Julius, C.; Margalith, tôi.; Schwarz, P.; Heppner, FL; Aguzzi, A. Một thử nghiệm sao chép prion linh hoạt trong các lát não kiểu tổ chức. tự nhiên Thần kinh học. 2008, 11, 109–117.

111. Phù thủy, S.; Nuvolone, M.; Keller, A.; Saig, J.; Varol, A.; Schwarz, P.; Bieri, M.; Budka, H.; Aguzzi, A. Vai trò của NADPH oxidase NOX2 trong sinh bệnh học prion. PLoS Pathog. 2014, 10, e1004531.

112. Aguzzi, A.; Zhu, C. Microglia trong bệnh prion. J. Lâm sàng. điều tra. 2017, 127, 3230–3239.

113. Hafner-Bratkoviˇc, I.; Benˇcina, M.; Fitzgerald, KA; Golenbock, D.; Jerala, R. NLRP3 kích hoạt hồng cầu trong các dòng tế bào đại thực bào bằng các sợi protein prion là nguồn IL-1 và độc tính thần kinh. Tế bào. mol. Khoa học đời sống Cmls 2012, 69, 4215–4228.

114. Xie, WL; Shi, Q.; Trương, J.; Zhang, BY; Công, HS; Quách, Y.; Vương, SB; Xu, Y.; Vương, K.; Trần, C.; et al. Sự kích hoạt bất thường của microglia đi kèm với con đường CX3CR1/CX3CL1 bị gián đoạn trong não của chuột đồng bị nhiễm tác nhân phế liệu 263K. J. Mol. Thần kinh học. Mn 2013, 51, 919–932.

115. Hughes, MM; Lĩnh vực, RH; Perry, VH; Murray, CL; Cunningham, C. Microglia trong não thoái hóa có khả năng thực bào hạt và tế bào apoptotic, nhưng không loại bỏ hiệu quả PrPSc, ngay cả khi kích thích LPS. Glia 2010, 58, 2017–2030.

116. Sakai, K.; Hasebe, R.; Takahashi, Y.; Bài hát, CH; Suzuki, A.; Yamasaki, T.; Horiuchi, M. Sự vắng mặt của CD14 làm chậm sự tiến triển của các bệnh prion kèm theo sự kích hoạt vi mô tăng lên. J.Virol. 2013, 87, 13433–13445.

117. Kouadir, M.; Dương, L.; Tân, R.; Shi, F.; Lu, Y.; Trương, S.; Âm, X.; Chu, X.; Zhao, D. CD36 tham gia vào quá trình kích hoạt microglia do PrP(106-126) gây ra. PLoS MỘT 2012, 7, e30756.

Shofiul Azam 1, Md. Ezazul Haque 1 , In-Su Kim 2 và Dong-Kug Choi 1,2,*

1 Khoa Khoa học Đời sống Ứng dụng & Khoa học Sinh học Tích hợp, Cao học, Chương trình BK21, Đại học Konkuk, Chungju 27478, Hàn Quốc; shofiul_azam@hotmail.com (SA); mdezazulhaque@yahoo.com (MEH)

2 Department of Integrated Bioscience & Biotechnology, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@hanmail.net

* Thư từ: choidk@kku.ac.kr; ĐT.: cộng 82-43-840-3610; Fax: cộng với 82-43-840-3872