Điều chỉnh sai đường truyền tín hiệu Wnt ở màng huyết tương trong các bệnh về não và chuyển hóa Phần 2

3. Tín hiệu Wnt ở màng huyết tương trong các rối loạn về lão hóa và não

Độ dẻo và sự truyền dẫn của khớp thần kinh bị giảm ở não lão hóa [46,47]. Mất tiếp xúc khớp thần kinh là một đặc điểm chính của bệnh Alzheimer (AD), đây là nguyên nhân phổ biến nhất của chứng mất trí nhớ [48].

Độ dẻo của khớp thần kinh đề cập đến khả năng điều chỉnh và thay đổi độ bền của các kết nối khớp thần kinh. Độ dẻo của khớp thần kinh là cơ sở truyền tải thông tin giữa các tế bào thần kinh quan trọng trong não và cũng là mắt xích quan trọng trong việc hình thành trí nhớ và tăng cường trí nhớ.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng độ dẻo của khớp thần kinh trong não có thể được tăng cường đáng kể thông qua một số phương tiện, chẳng hạn như học tập, trí nhớ, tập thể dục và biểu diễn nghệ thuật. Sức mạnh truyền thông tin giữa các khớp thần kinh có thể được thay đổi thông qua việc sản xuất và bài tiết các chất dẫn truyền thần kinh mới, cũng như những thay đổi về hình thái và số lượng khớp thần kinh.

Sự tăng cường độ dẻo của khớp thần kinh này là chìa khóa để chúng ta liên tục cải thiện khả năng ghi nhớ. Khi chúng ta cần tìm hiểu và ghi nhớ một thông tin nào đó, chất dẻo synap trong não sẽ được kích hoạt, giúp việc lưu trữ và truy xuất thông tin mới trở nên dễ dàng hơn và nhanh chóng hơn.

Thông qua rèn luyện và thực hành nhiều, chúng ta có thể nâng cao hơn nữa tính dẻo dai của các khớp thần kinh trong não và tăng cường hơn nữa khả năng ghi nhớ. Do đó, học tập và rèn luyện tích cực và tích cực là cách sử dụng tích cực độ dẻo của khớp thần kinh, có thể nâng cao khả năng ghi nhớ và thể hiện nhiều tiềm năng hơn của chúng ta.

Vì vậy, chúng ta nên tích cực học hỏi, khám phá và rèn luyện bản thân để cải thiện độ dẻo của khớp thần kinh và khả năng ghi nhớ. Tôi tin rằng chỉ cần chúng ta kiên trì và không ngừng tiến bộ thì chúng ta sẽ có thể đạt thành tích tốt hơn trong học tập và cuộc sống sau này. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì nó có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp giảm quá trình oxy hóa và các phản ứng viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe của cơ thể. hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm vào biết cách cải thiện chức năng não

Bệnh Alzheimer khởi phát muộn là dạng bệnh phổ biến nhất và sự suy giảm sức mạnh của khớp thần kinh có liên quan chặt chẽ với việc giảm tính nhạy cảm của khớp thần kinh với các phân tử độc hại như Aß [46].

Tín hiệu Wnt được biết là đóng vai trò thiết yếu trong việc hình thành, chức năng và duy trì khớp thần kinh trong não người trưởng thành [49]. Con đường truyền tín hiệu Wnt dường như cũng có liên quan đến sự lão hóa và lão hóa tế bào sao chép [46].

Việc đường truyền tín hiệu Wnt bị xáo trộn trong quá trình lão hóa cho thấy Wntsignaling có thể tăng cường chức năng khớp thần kinh trong quá trình lão hóa và cải thiện bệnh lý khớp thần kinh liên quan đến AD.

Sự biểu hiện của các thành phần màng huyết tương Wnt2b, Wnt6, Wnt7a, Fz2 và Fz3 đã được phát hiện là giảm theo tuổi tác, trong khi đó biểu hiện của Lrp6 và chất đối kháng Wnt tiết ra protein liên kết xoăn 1 (Sfrp1) tăng lên trong quá trình lão hóa. [50].

Hơn nữa, tín hiệu Wnt nói chung giảm theo tuổi tác - đặc biệt là ở phổi và não [51]. Điều thú vị là, việc mất 17 -estradiol (E2 hoặc estrogen) lâu dài sau khi mãn kinh gây ra sự gia tăng Dickkopf thần kinh-1 (Dkk1)-một chất đối kháng Wnt được tiết ra liên kết với Lrp6-và giảm trong hoạt động truyền tín hiệu Wnt/-catenin, cuối cùng gây thoái hóa thần kinh [52].

Hơn nữa, E2 đã được chứng minh là có tác dụng ức chế Dkk1 và có tác dụng bảo vệ thần kinh. Do đó, estrogen có vẻ ngăn ngừa thoái hóa thần kinh thông qua kích hoạt tín hiệu Wnt/-catenin.

Những thay đổi năng động trong các miền màng sinh chất được coi là quan trọng đối với việc truyền tín hiệu trong quá trình hình thành thần kinh và do đó góp phần gây ra sự lão hóa và phát triển các bệnh về não.

Một công trình nổi bật đã ủng hộ giả thuyết này bằng cách chỉ ra rằng việc làm phong phú thụ thể (pro)renin ATP6AP2 trong các miền vi mô bè Caveolae/lipid là cần thiết cho sự biệt hóa tế bào thần kinh của tế bào gốc, với sự chuyển đổi đồng thời từ tín hiệu Wnt/-cateninto Wnt/PCP, và những điều này các miền có thể được sử dụng như một mục tiêu tiềm năng để điều trị các rối loạn thoái hóa thần kinh [53].

Trong một nhóm bệnh nhân mắc bệnh thoái hóa thần kinh, ATP6AP2-có liên quan đến các vi miền màng-đã được báo cáo là được điều chỉnh bởi các protein Ca2+ và G q nội bào, đồng thời tạo ra sự biệt hóa tế bào thần kinh [53].

Glycoprotein M6a (GPM6a), được định vị trong các khối lipid và tạo ra sự phân cụm của chúng theo cách phụ thuộc vào quá trình palmitoylation, cũng điều chỉnh sự phân cực của tế bào thần kinh và tăng tốc độ biệt hóa tế bào thần kinh [54].

Các protein màng palmitoylat thường thích tập trung trong các bè lipid [55–57]. Vì GPM6a là một trong những protein palmitoylat chính trong não người trưởng thành nên có khả năng các mảng lipid đóng vai trò quan trọng trong các chức năng của não và có liên quan đến các bệnh về não bao gồm AD, PD, SZ và bệnh Huntington [54,58].

Trong phần này, chúng tôi sẽ xem xét sự rối loạn điều hòa của đường dẫn tín hiệu Wnt ở màng sinh chất và các miền của nó trong các bệnh rối loạn não phổ biến AD, PD và SZ.

3.1. bệnh Alzheimer

Bệnh Alzheimer (AD) là một chứng rối loạn thoái hóa thần kinh chiếm 2/3 số trường hợp sa sút trí tuệ [59–61]; nó được định nghĩa là tình trạng rối loạn chức năng não tiến triển và không thể hồi phục, được đặc trưng bởi sự suy giảm hoặc mất các chức năng nhận thức như trí nhớ và suy nghĩ, và ở giai đoạn nặng nhất là khả năng thực hiện các công việc hàng ngày.

Bệnh lý của bệnh được đặc trưng bởi sự tích tụ của một số protein, thay đổi viêm và chết tế bào thần kinh [48]. Sự tích tụ bên ngoài và nội bào của các mảng amyloid beta (A) và protein Tau tăng phospho có tương quan chặt chẽ với tình trạng suy giảm nhận thức [60,62].

Ngoài ra, sự mất các khớp thần kinh được quan sát thấy trong giai đoạn đầu của quá trình tiến triển AD, trong khi tế bào thần kinh chết được quan sát thấy ở giai đoạn muộn [63,64]. Chất đối kháng Wnt Dkk1 được tiết ra được phát hiện là biểu hiện cao trong não của bệnh nhân Alzheimer và chuột AD mô hình [65,66].

Song song đó, hoạt động Gsk3ß tăng lên, mức ß-catenin trong tế bào chất giảm và hoạt động truyền tín hiệu Wnt thấp đã được phát hiện trong não của bệnh nhân AD [67–71]. Phân tích khối phổ của các mẫu thu được từ não bệnh nhân cũng xác nhận sự suy giảm và suy giảm tín hiệu Wnt chuẩn [72–74].

Sự tích lũy Aß trong các tế bào thần kinh vùng đồi thị được biết là làm giảm hoạt động Wnt chính tắc và tăng cường mất khớp thần kinh bằng cách tăng biểu hiện Dkk1 [75]. Sự ức chế Dkk1 bằng kháng thể trung hòa đã được chứng minh là có thể loại bỏ hoàn toàn các khớp thần kinh tác động Aß và ngăn ngừa mất khớp thần kinh [76].

Trong mô hình chuột biến đổi gen biểu hiện Dkk1 trong não theo cách có thể cảm ứng được, Dkk1 được phát hiện là gây ra tình trạng suy giảm khớp thần kinh và trí nhớ ở vùng thể vân và vùng đồi thị, giảm điện thế dài hạn (LTP) và tăng trầm cảm dài hạn (LTD), mà không cần ảnh hưởng đến khả năng sống của tế bào [77,78].

Hơn nữa, việc xóa Lrp6 sau khi sinh khỏi các tế bào thần kinh não trước trong mô hình AD ở chuột đã kích hoạt quá trình hình thành amyloid của APP, dẫn đến mất khớp thần kinh và làm trầm trọng thêm bệnh lý AD [79].

Dkk1 cũng hoạt động như một chất kích hoạt tín hiệu Wnt–PCP không chính tắc và do đó, thúc đẩy quá trình rút khớp thần kinh và sản xuất A tiếp theo [73]. Các biến thể di truyền của Lrp6 đã được nghiên cứu vì là yếu tố rủi ro đối với AD khởi phát muộn. Ví dụ: Biến thể Ile{5}}Val (exon 14) của Lrp6, làm giảm hoạt động truyền tín hiệu Wnt/catenin, dường như là một yếu tố nguy cơ di truyền đối với AD [68].

Hơn nữa, việc làm im lặng RNA không mã hóa dài (lncRNA) SOX21-AS1, nhắm vào các gen FZD3/5, gây ra sự kích hoạt con đường Wnt/-catenin, làm giảm căng thẳng oxy hóa tế bào thần kinh và ức chế quá trình tế bào thần kinh ở chuột mắc AD [80] .

Kích hoạt tín hiệu Wnt chuẩn được biết là có tác dụng bảo vệ các tế bào thần kinh vùng đồi thị chống lại độc tính thần kinh của peptide A [46]. Phối tử con đường chính tắc Wnt3a và thụ thể Fzd-1 ức chế độc tính A bằng cách kích hoạt con đường Wnt/catenin [81,82].

Tóm lại, việc kích hoạt con đường Wnt/-catenin làm giảm sự hình thành A và độc tính thần kinh, dẫn đến kích hoạt khớp thần kinh. Ngoài các thành phần protein của con đường Wnt, vi môi trường màng lipid cũng đóng một vai trò quan trọng trong AD.

Ví dụ, hàm lượng và phân phối cholesterol có liên quan đến rối loạn chức năng sản xuất và tế bào A trong AD [20]. A dường như tích lũy trong các bè lipid, đóng vai trò là chất trung gian chính của stress oxy hóa có liên quan ở màng sinh chất [83].

Các peptide amyloid có xu hướng liên kết với các màng đặc biệt trong các miền được sắp xếp giàu cholesterol [84–87]. Hơn nữa, A được phát hiện có liên kết với các gangliosides sphingolipid GM1 (GM1/A) trong não của những bệnh nhân biểu hiện các đặc điểm bệnh lý sớm của AD, cho thấy rằng GM1/A có thể thúc đẩy độc tính amyloid [88].

Sự gắn kết này của A với màng sinh chất cũng được phát hiện là được tạo điều kiện thuận lợi nhờ hàm lượng cholesterol trong màng, bằng cách thay đổi khả năng liên kết [89].

Sự phân cụm của GM1 dường như được tăng cường mạnh mẽ bởi một loại spakenolipid khác, sphingomyelin - đặc biệt là ở các đầu dây thần kinh [90]. Những phát hiện này tương quan với mức SM tăng lên đáng kể trong các microdomain màng và khớp thần kinh được phân lập từ não chuột già [91].

Ngược lại, nghiên cứu gần đây hơn đã chứng minh rằng trong khi sphingomyelin kích hoạt quá trình oligome hóa các monome A, thì mức độ sinh lý của GM1 lại không [92].

Do đó, việc giảm mức GM1 trong não có thể làm giảm khả năng bảo vệ chống lại quá trình oligome hóa A và góp phần khởi phát AD. Trong trường hợp này, hoạt động thúc đẩy quá trình oligome hóa của GM1 có thể được giải thích bằng các điều kiện thí nghiệm cực đoan và phi sinh lý [92].

Do đó, ảnh hưởng của GM1 cùng với các spakenolipids khác trong sự tích lũy A đáng được khám phá thêm. Vì sự điều hòa của con đường Wnt đã được liên kết rộng rãi với các miền trật tự của màng sinh chất, nên điều cần thiết là phải nghiên cứu ảnh hưởng của những thay đổi trong môi trường lipid màng đến quá trình hình thành amyloid thông qua ảnh hưởng đến hoạt động truyền tín hiệu Wnt.

Điều này sẽ làm sáng tỏ các cơ chế chưa được biết đến của tín hiệu Wnt trong quá trình phát triển AD và đề xuất các phương pháp điều trị mới tiềm năng. Mặc dù sự tích lũy và tích lũy protein Tau bất thường là các cơ chế được chấp nhận rộng rãi nhất đối với AD, nhưng chúng không đủ để giải thích cơ chế bệnh và nhắm mục tiêu điều trị AD [60 ,61].

Ví dụ, trong các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện ngày nay, việc chỉ giảm A không mang lại kết quả đầy hứa hẹn. Sự dẫn truyền thần kinh cholinergic ở vỏ não và não trước đã được chứng minh là đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của AD, đề xuất hệ thống cholinergic là trọng tâm chính trong điều trị bệnh [93].

Các thụ thể acetylcholine nicotinic (nAChRs) - các kênh ion bị phối tử phản ứng với chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine - cư trú và tập trung trong các bè lipid và tương tác với lipid xung quanh miền xuyên màng [20,94].

Những thay đổi về mức độ cholesterol và sphingomyelin ở màng huyết tương có thể làm thay đổi vị trí và chức năng của nAChRs. Sự phá vỡ các bè lipid trong tế bào thần kinh hồi hải mã nguyên phát của chuột bằng cách nhắm mục tiêu vào mức cholesterol và sphingomyelin dẫn đến những thay đổi đáng kể về innAChRs [95].

Hơn nữa, một lần nữa, một proteoglycan hoạt động tại điểm nối thần kinh cơ làm trung gian phân cụm AChR trong các bè lipid, gây ra sự phân chia thêm tyrosine kinase thụ thể đặc hiệu cơ (MuSK) thành các bè lipid [94].

Bè lipid là cần thiết để kích hoạt MuSK và truyền tín hiệu xuôi dòng. Điều thú vị là, việc phân cụm AChR được trung gian bởi rapsyn - một loại protein nội bào về cơ bản trở thành cục bộ trong các bè lipid và phụ thuộc vào các bè để tương tác với AChR [94].

Các nghiên cứu này tiết lộ rằng bè lipid ảnh hưởng đáng kể đến chức năng của nAChR, được chứng minh là đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển AD và chỉ ra thêm tầm quan trọng của bè lipid trong việc phát triển các phương pháp điều trị cho AD.

3.2. bệnh Parkinson

Bệnh Parkinson (PD) là bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai, sau AD, với tỷ lệ lưu hành phụ thuộc vào độ tuổi là 1-4% [96–98]. PD là một bệnh di truyền lẻ tẻ hoặc có tính chất gia đình với các triệu chứng phức tạp bao gồm run khi nghỉ, vận động chậm, tăng căng cơ và mất ổn định tư thế [96,97].

PD được đặc trưng ở cấp độ phân tử do mất các tế bào thần kinh dopaminergic ở vùng chất nigra-a trong não giữa và sự tích tụ các thể vùi tế bào chất dương tính ubiquitin- và -synuclein (aSYN) được gọi là thể Lewy (LB) [99,100].

Rối loạn chức năng ty thể, sai lệch và tập hợp protein, stress oxy hóa, viêm miễn dịch, bệnh tự thực và apoptosis đã được chứng minh là góp phần gây thoái hóa thần kinh ở PD [101].

Độc tính kích thích glutamate cũng đóng một vai trò trong sinh bệnh học của PD và các chất vận chuyển axit amin kích thích (EAAT) rất quan trọng trong việc loại bỏ glutamate [102].

Con đường truyền tín hiệu Wnt đã được báo cáo là có tác dụng bảo vệ chống lại PD bằng cách tạo ra sự biểu hiện của EAAT [103].6-Việc điều trị bằng hydroxydopamine đã thúc đẩy quá trình chết tế bào ở tế bào hình sao và tế bào dopaminergic, đồng thời ức chế sự biểu hiện của Wnt1, -catenin và EAAT2 ; mặt khác, sự biểu hiện quá mức của Wnt1 làm giảm mức glutamate và điều chỉnh tăng mức -catenin, EAAT2, và yếu tố hạt nhân kappa-B (NF-κB) [103].

Do đó, bằng cách thúc đẩy biểu hiện EAAT2, Wnt1 có thể ức chế sự mất tế bào thần kinh dopaminergic và đóng vai trò bảo vệ tế bào trong PD.

Thuốc trừ sâu paraquat và maneb, gây cản trở chức năng của ty thể và gây độc tính thông qua stress oxy hóa, đã được chứng minh là gây nhiễm độc thần kinh trong hệ thống thedopaminergic và do đó, làm tăng nguy cơ mắc bệnh PD [104,105].

Cả hai chất độc đều làm giảm sự biểu hiện của Wnt1 ở mức độ protein và mRNA ở chuột, đồng thời làm tăng sự biểu hiện của Wnt5a, gây ra sự biệt hóa của tế bào thần kinh thành tiền chất dopaminergic và làm tăng sự tăng sinh của tế bào tiền thân [106].

Hơn nữa, miR-34-b/c, được phát hiện là được điều hòa quá mức ở vùng não của bệnh nhân PD trước khi xuất hiện rối loạn chức năng vận động, làm im lặng biểu hiện của Wnt1 bằng cách nhắm mục tiêu nó vào 3'UTR và tăng cường sự biệt hóa của tế bào gốc phôi chuột hoặc quá trình chuyển hóa nguyên bào sợi thành tế bào thần kinh dopaminergic [107,108].

Ngược lại, sự biểu hiện quá mức của Wnt4 trong mô hình PD của Drosophila đã được phát hiện là làm giảm đáng kể các bất thường liên quan đến bệnh tật, chẳng hạn như khả năng bay bị suy giảm, bằng cách ức chế quá trình tự thực bào và chết theo chương trình cũng như khôi phục chức năng của ty thể [109]. Những dữ liệu này, được kết hợp với nhau, gợi ý rằng các phối tử Wnt khác nhau có thể đóng các vai trò đối lập - tức là tấn công hoặc bảo vệ - trong quá trình PD [109].

Đặc tính của môi trường lipid màng có thể ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh PD. Các protein liên kết với PD có tính chất gia đình -synuclein, LRRK2, parkin và DJ-1 đã được chứng minh là có liên quan đến các bè lipid, gợi ý mạnh mẽ rằng các bè lipid có liên quan đến sinh bệnh học của PD [110,111].

Yếu tố liên quan đến thụ thể hoại tử khối u E3 ubiquitin ligase 6 (TRAF6) - liên kết và phổ biến các DJ-1 đột biến và aSYNprotein đột biến, kích thích sự kết hợp của các dạng không hòa tan và đa bào này dưới dạng LBsin PD [112].

Sự tập trung của TRAF6 với aSYN trong LB trong não sau khi chết của bệnh nhân PD làm nổi bật tầm quan trọng của sự phổ biến không điển hình trong cơ chế bệnh sinh của PD. Điều đáng chú ý là phần lớn các protein TRAF nội sinh được phát hiện trong các phần bè lipid và điều này được kiểm soát bởi phối tử RANK - chất kích hoạt thụ thể của phối tử NF-κB [113].

Hơn nữa, mức GM1 đã được phát hiện là tăng lên ở một số quần thể tế bào thần kinh trong PD, và mức GM1 tăng cao có liên quan đến việc tăng độc tính của các proteinoligomers không được gấp cuộn [114].

aSYN liên kết trực tiếp với ganglioside GM1, chất có rất nhiều trong các bè lipid và dẫn đến việc loại bỏ tình trạng rung tâm aSYN bằng cách hỗ trợ quá trình nội hóa của nó [115].

Do đó, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy cả hai miền tín hiệu Wnt và màng plasma đều có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của PD. Tuy nhiên, mối liên kết tiềm năng giữa tín hiệu Wnt và PD thông qua các miền màng vẫn đang được nghiên cứu.

Sẽ rất thú vị khi kiểm tra tiềm năng của các mục tiêu điều trị của microdomains màng trong PD.

For more information:1950477648nn@gmail.com