Cơ chế phân tử bên dưới IL-33-Viêm qua trung gian trong bệnh viêm ruột Phần 1

Trừu tượng:

Interleukin-33 (IL-33) là một cytokine được xác định bởi chức năng đa hướng của nó, hoạt động như một cytokine ngoại bào điển hình hoặc như một yếu tố phiên mã nhân. IL-33 và thụ thể của nó, ức chế độc tính khối u 2 (ST2), tương tác với cả khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi và được coi là cơ quan điều chỉnh quan trọng của các rối loạn viêm nhiễm. Trục IL-33/ST2 tham gia vào việc duy trì cân bằng nội môi đường ruột; dựa trên vai trò là chất trung gian hỗ trợ hoặc chống viêm của khả năng miễn dịch bẩm sinh tuyến đầu, biểu hiện của chúng có tầm quan trọng lớn đối với khả năng phòng vệ của niêm mạc. Miễn dịch niêm mạc thường biểu hiện sự mất cân bằng trong bệnh viêm ruột (IBD).

Đánh giá này tóm tắt các khía cạnh tế bào và phân tử chính của IL-33 và ST2, chủ yếu tập trung vào bằng chứng hiện tại về tác dụng chống viêm và hỗ trợ của trục IL-33/ST2 trong quá trình điều trị loét viêm đại tràng và bệnh Crohn, cũng như các cơ chế phân tử làm cơ sở cho sự liên kết của tín hiệu IL-33/ST2 trong sinh bệnh học IBD. Mặc dù IL-33 điều chỉnh và tác động đến sự phát triển, tiến trình và tái phát của phản ứng viêm, nhưng vai trò chính xác của phân tử này là khó nắm bắt và dường như nó có liên quan đến loại bệnh phụ hoặc giai đoạn bệnh. Việc làm sáng tỏ các cơ chế qua trung gian IL-33/ST2-liên quan đến bệnh lý IBD cho thấy tiềm năng lớn cho ứng dụng lâm sàng làm mục tiêu điều trị trong điều trị IBD.

Các yếu tố phiên mã hạt nhân là một loại protein quan trọng đóng vai trò quan trọng trong sự biểu hiện và điều hòa gen. Trong hệ thống miễn dịch, các yếu tố phiên mã hạt nhân tham gia điều hòa nhiều phản ứng miễn dịch, do đó ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch của cơ thể.

Cụ thể, các yếu tố sao chép hạt nhân có thể kiểm soát sự tăng sinh, biệt hóa và chức năng của các tế bào miễn dịch, điều chỉnh sự tương tác giữa các tế bào miễn dịch và thúc đẩy hoặc ức chế sự xuất hiện và phát triển của các phản ứng miễn dịch. Ví dụ, các yếu tố phiên mã như NF-κB, AP-1 và STAT tham gia vào quá trình kích hoạt và biệt hóa nhiều tế bào miễn dịch, ảnh hưởng đến sự sống sót và chức năng của các tế bào miễn dịch; trong khi các yếu tố phiên mã như FOXP3, T-bet và GATA3 điều chỉnh các phản ứng miễn dịch. Sự biệt hóa và chức năng của các loại tế bào miễn dịch khác nhau trong cơ thể con người ảnh hưởng đến loại và mức độ của phản ứng miễn dịch.

Do đó, các yếu tố phiên mã hạt nhân có liên quan chặt chẽ đến khả năng miễn dịch. Đối với cơ thể, duy trì sự cân bằng của các nhân tố phiên mã nhân và điều hòa hợp lý hoạt động của chúng có thể thúc đẩy tăng cường khả năng miễn dịch và ngăn ngừa sự xuất hiện của nhiều bệnh liên quan đến miễn dịch. Vì vậy, chúng ta cần chú ý nâng cao khả năng miễn dịch của mình. Cistanche có tác dụng đáng kể trong việc cải thiện khả năng miễn dịch. Tro thịt chứa nhiều thành phần hoạt tính sinh học khác nhau, chẳng hạn như polysacarit, hai loại nấm, Huang Li, v.v. Những thành phần này có thể kích thích hệ thống miễn dịch của các loại tế bào, tăng hoạt động miễn dịch của chúng.

Nhấp vào lợi ích sức khỏe của cistanche

từ khóa:

intereukin-33; thụ thể ST2; bệnh Crohn; viêm loét đại tràng; bệnh viêm ruột; sinh bệnh học.

1. Giới thiệu

Bệnh viêm ruột (IBD) là một thuật ngữ chủ yếu được sử dụng để mô tả hai bệnh đường tiêu hóa tự miễn mãn tính: viêm loét đại tràng (UC) và bệnh Crohn (CD). Những rối loạn này được đặc trưng bởi các phản ứng miễn dịch thích ứng và bẩm sinh không kiểm soát được dẫn đến viêm niêm mạc kéo dài. Các cơ chế sinh bệnh IBD cơ bản là một chủ đề rất được quan tâm [1,2].

Sự tương tác giữa các yếu tố môi trường và khuynh hướng di truyền, khiếm khuyết về tính toàn vẹn của hàng rào ruột, thay đổi trong cộng đồng vi sinh vật đường ruột và suy giảm khả năng điều hòa các phản ứng miễn dịch là những yếu tố góp phần chính liên quan đến sinh bệnh học và phát triển của IBD [3–10]. Sự tương tác phức tạp giữa các phản ứng miễn dịch thích ứng và bẩm sinh được điều hòa bởi các cytokine khác nhau; xáo trộn trong nhiễu xuyên âm này có thể dẫn đến sự xúi giục và lan truyền viêm niêm mạc. Interleukin (IL)-1, một chất trung gian không thể thiếu của các phản ứng miễn dịch bẩm sinh, tạo thành một nhóm gồm 11 cytokine tiền viêm và chống viêm (bảy phối tử có chức năng chủ vận (IL-1 , IL-1 , IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 và IL-36 ) và bốn phối tử đối kháng (chất đối kháng thụ thể IL-1 ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37 và IL-38) [11]. Độ dài protein tiền chất và các phân đoạn đầu cuối N cho mỗi tiền chất, dẫn đến sự phân tách nhóm IL-1 thành ba phân họ: IL-1, IL-18 và IL-36. Phân họ IL-1 bao gồm các cytokine IL-1 , IL-1 và IL-33 và nó mang các phân đoạn lớn nhất [11].

Họ này góp phần quan trọng vào việc điều chỉnh các phản ứng viêm, sửa chữa các mô bị suy yếu và duy trì cân bằng nội môi đường ruột bằng cách kích thích các con đường truyền tín hiệu liên quan đến các phản ứng miễn dịch bẩm sinh [12]. Cụ thể, IL-33 đóng vai trò là chất trung gian chính gây tổn thương mô và là giao diện giữa khả năng miễn dịch bẩm sinh và khả năng thích ứng. Rối loạn điều hòa IL-33 và tín hiệu thụ thể của nó có liên quan mạnh mẽ đến nhiều loại bệnh viêm nhiễm, bao gồm IBD [13–16], làm nổi bật cytokine này như một phân tử quan trọng của miễn dịch niêm mạc.

Đánh giá này cung cấp tổng quan về các đặc điểm tế bào và phân tử của IL-33 và thụ thể của nó, ức chế khả năng sinh khối u 2 (ST2), mô tả bằng chứng hiện tại về tác dụng hỗ trợ và chống viêm của IL-33 /ST2 trong quá trình của UC và CD, đồng thời thảo luận về các cơ chế phân tử làm cơ sở cho mối liên kết phức tạp giữa trục báo hiệu IL-33/ST2 và cơ chế bệnh sinh IBD.

2. IL-33 Chức năng sinh học

IL-33, còn được gọi là IL-F11, ban đầu được phát hiện là chất kích hoạt các tế bào trợ giúp T loại 2 (Th2) [17,18]. IL-33, một loại protein 30 kDa, bao gồm 270 axit amin, đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi và sửa chữa mô, trong các phản ứng miễn dịch loại 2, trong tình trạng viêm do các tác nhân dị ứng và không dị ứng gây ra, và trong nhiễm vi-rút và khối u ác tính [19,20]. Cytokine này thường được giải phóng để đáp ứng với quá trình chết theo chương trình, tổn thương tế bào, căng thẳng cơ học hoặc kích thích đáp ứng miễn dịch dưới dạng phân tử hoạt tính sinh học có chiều dài đầy đủ và nó được coi là một thành viên của họ "báo động" [20] (Hình 1).

Bằng chứng ngày càng tăng đã làm nổi bật IL-33 là một cytokine đa hướng, không chỉ kích hoạt các tế bào Th2 mà còn tạo ra các tế bào Th1, tế bào bạch huyết bẩm sinh nhóm 2 (ILC2) và tế bào điều hòa T (Treg) [17,18]. Ngoài khả năng miễn dịch thích ứng, IL-33 được biểu hiện bởi nhiều loại tế bào bao gồm tế bào có nguồn gốc từ mô, nội mô mạch máu, hàng rào biểu mô, nguyên bào sợi mô đệm và tế bào trình diện kháng nguyên (APC), khi gặp phải nhiễm trùng vi khuẩn, tiếp xúc với chất gây dị ứng, hoặc tổn thương mô [17,18]. Sự giải phóng IL-33 dẫn đến việc kích thích các đường dẫn tín hiệu phụ thuộc vào phản ứng sơ cấp biệt hóa myeloid 88 (MyD88) trong các tế bào biểu hiện thụ thể interleukin 1 giống như 1, còn được gọi là IL1RL1 và ST2 [21] (Hình 2).

Hình 2. Kích hoạt báo hiệu IL-33/ST2. IL-33 có độ dài đầy đủ bao gồm một miền hạt nhân đầu cuối N và một miền IL-1-giống như đầu cuối C IL-1-, được phân chia bởi một miền trung tâm. IL-33 truyền tín hiệu thông qua rất nhiều loại tế bào miễn dịch thúc đẩy chức năng của chúng. Sự gắn IL-33 với thụ thể giải mã sST2 ngăn tín hiệu ST2/IL-33, trong khi sự gắn IL-33 với ST2 dẫn đến việc kích hoạt yếu tố phiên mã NF-κB và MAP kinase, dẫn đến phiên mã gen liên quan. Hình này được tạo bằng BioRender (https://biorender.com (truy cập ngày 29 tháng 11 năm 2022)). IL-33, interleukin-33; ST2, ức chế khối u 2; sST2, ST2 hòa tan; protein phụ kiện thụ thể IL-1RAcP, IL-1; MyD88, phản ứng sơ cấp biệt hóa tủy 88; TRAF6, yếu tố liên quan đến yếu tố hoại tử khối u 6; IRAK 1, kinase liên quan đến thụ thể interleukin; NF-κB, yếu tố hạt nhân κB; MAPK, kinase protein được kích hoạt bằng mitogen; AP-1, protein hoạt hóa 1; Th1 tế bào, T helper 1 tế bào; Tế bào Treg, tế bào điều hòa T; Tế bào DC, tế bào đuôi gai; Tế bào CD8, tế bào T gây độc tế bào; Tế bào NK, tế bào giết người tự nhiên; tế bào iNKT, tế bào T sát thủ tự nhiên bất biến; Tế bào ILC2, tế bào bạch huyết bẩm sinh nhóm 2.

2.1. Báo hiệu IL-33/ST2

ST2 là một thụ thể kéo dài toàn màng, tồn tại ở hai dạng khác nhau dưới dạng các biến thể mối nối, dạng hòa tan (sST2) và dạng liên kết màng. Dạng sST2 hoạt động như một thụ thể mồi nhử và chịu trách nhiệm sắp xếp lại IL-33 tự do, trong khi ST2 tạo ra đường truyền tín hiệu MyD88/yếu tố hạt nhân κB (NF-κB) để thúc đẩy chức năng của các tế bào miễn dịch [22]. ST2 được biểu hiện cấu thành trong các tế bào miễn dịch khác nhau, bao gồm tế bào Th1, tế bào Th2, tế bào T gây độc tế bào (CD8), tế bào Tregs, ILC2, tế bào mast, đại thực bào phân cực M2, bạch cầu trung tính, bạch cầu ái kiềm, tế bào giết người tự nhiên (NK) và bất biến tế bào T sát thủ tự nhiên (iNKT) [17,19,23,24]. ST2 cũng được thể hiện trong các loại tế bào khác; tuy nhiên, biểu hiện của nó là không thể cảm nhận được và phụ thuộc vào môi trường vi mô của tế bào. Mặc dù IL-33 được biểu hiện nhiều ở mô niêm mạc và nguyên bào sợi cơ, nhưng ST2 chủ yếu được biểu hiện ở các tế bào miễn dịch, cho phép trục IL-33/ST2 đóng vai trò là cầu nối giữa sự phối hợp của hệ thống miễn dịch và tổn thương mô, mà có lẽ được coi là một thành phần thiết yếu trong phản ứng miễn dịch đường ruột [12]. IL-12 tạo ra biểu hiện ST2 trên các tế bào Th1 và trên các tế bào T gây độc tế bào, trong khi biểu hiện IL-33 rất quan trọng để kích hoạt các quần thể tế bào này [25,26]. IL-33 hoạt động ở cả cấp độ nội bào và ngoại bào. Trong nội bào, IL-33 điều chỉnh sự biểu hiện của nhiều gen khác nhau, hoạt động như một nhân tố hạt nhân [20].

Ngoài tế bào, IL-33 hoạt động như một cytokine, kích hoạt các tế bào miễn dịch [20]. IL-33 của con người chứa tín hiệu định vị hạt nhân đầu N (NLS) điều khiển quá trình chuyển cytokine đến nhân, miền trung tâm được đặc trưng là miền "cảm biến protease" và đầu C, IL{{5 }}như vùng có hoạt động của cytokine [19,27,28]. Một số protease chịu trách nhiệm cho việc phân tách IL-33 trong miền trung tâm của nó và tạo ra biểu mẫu IL-33 trưởng thành [29]. Ngược lại, sự phân tách IL-33 bằng cách xếp tầng vào miền giống như IL-1-trong quá trình tự hủy dẫn đến sự bất hoạt của phân tử [29,30]. Quá trình này làm giảm hoạt động sinh học của IL-33, dẫn đến giả thuyết rằng sự hiện diện của protease ngoại bào có thể làm bất hoạt IL-33 toàn thời gian, ngăn chặn các tác động bất lợi tiềm tàng do mức IL-33 lưu hành cao gây ra [31].

Tuy nhiên, trong môi trường vi mô của tình trạng viêm, sự phân cắt protein đầu tận cùng N bởi các protease, bạch cầu trung tính elastase và cathepsin G, có thể nâng cao hiệu lực của nó [32], làm cơ sở IL-33 trong việc điều chỉnh phản ứng đối với tổn thương tế bào.

IL-33 liên kết với thụ thể xuyên màng ST2 của nó, sau đó là sự thay đổi về hình dạng dẫn đến sự tương tác của ST2 với protein phụ của thụ thể IL-1 (IL1RAcP), một phân tử quan trọng đối với IL-33 báo hiệu [17,33]. Phức hợp IL-33/ST2/IL1-RAcP chịu trách nhiệm cho việc giảm thiểu thụ thể Toll–interleukin (TIR) ​​[17]. Phức hợp này thúc đẩy tín hiệu nội bào thông qua sự biệt hóa của MyD88, kinase liên quan đến thụ thể interleukin (IRAK) 1 và 4, và yếu tố liên quan đến thụ thể khối u 6 (TRAF6) [17,27]. Thông qua các cơ chế đã nói ở trên, các kinase protein hoạt hóa bằng nguyên phân (MAP) và NF-κB được kích hoạt, thúc đẩy dòng thác viêm. Song song, phức hợp này tạo ra sự biểu hiện của kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) và Jun kinase, từ đó thúc đẩy quá trình điều hòa giảm của các yếu tố phiên mã hộp đầu p3 (Foxp3) và GATA3 [20].

Tầm quan trọng của việc cô lập IL-33 hạt nhân và hiệu lực tuyệt vời của tín hiệu IL-33/ST2 trong việc phát triển tình trạng viêm cấp tính đã được trình bày bởi Carriere et al. Kết quả của nghiên cứu này đã chứng minh rằng sự thay đổi ở phần đầu N của IL-33 đã cản trở sự tương tác của cytokine với chất nhiễm sắc, dẫn đến sự phát triển của phản ứng viêm, với lách to, tăng dòng hạch bạch huyết và viêm đại tràng phát triển [34]. Cắt bỏ gen của ST2 dẫn đến chấm dứt phản ứng viêm [34]. Những phát hiện này cho thấy vai trò của tín hiệu IL-33/ST2 là cầu nối giữa tổn thương mô và sự điều phối của hệ thống miễn dịch, điều này có thể góp phần quan trọng vào việc duy trì khả năng miễn dịch đường ruột.

2.2. Tín hiệu IL-33/ST2 và Miễn dịch niêm mạc

Ngoài vai trò của con đường truyền tín hiệu IL-33/ST2 với tư cách là người báo trước tổn thương mô ruột, IL-33/ST2 còn kết nối khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng với khả năng miễn dịch niêm mạc của vật chủ, bằng cách tạo ra phản ứng loại 2 trong tế bào T, ILC và đại thực bào [35,36]. Một khía cạnh thú vị của IL-33 là vai trò của nó như một chất báo động, hoạt động ở mô rào cản, thúc đẩy quá trình viêm và xơ hóa trong quá trình tổn thương niêm mạc cấp tính [37].

Phân tử có hoạt tính sinh học của IL-33 nằm trong nhân liên kết với chất nhiễm sắc [34]. Ly giải tế bào dẫn đến việc tuyển dụng bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và tế bào NK bởi IL-33, cũng như sự tăng sinh của tế bào loại 2, do đó bắt đầu quá trình xơ hóa và chữa lành vết thương [38,39]. Trong quy trình này, IL-33 cũng hoạt động như một yếu tố phiên mã và thông qua việc liên kết với tiểu đơn vị p65 của NF-κB, thúc đẩy kích hoạt các tế bào nội mô [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com