Kháng thể đơn dòng là liệu pháp trị liệu thần kinh Phần 3

Inebilizumab là một mAb được nhân bản hóa nhắm vào CD19, được biểu hiện trên nhiều dòng tế bào B hơn, bao gồm cả các tế bào tiền B giai đoạn đầu và tồn tại qua quá trình trưởng thành thành một số nguyên bào plasma và tế bào plasma tồn tại trong thời gian ngắn được bảo tồn bởi các tác nhân kháng CD20 [49,188,189].

Trí nhớ là một yếu tố quan trọng để đảm bảo cuộc sống của chúng ta hoạt động tốt. Nó giúp chúng ta rút ra sự khôn ngoan từ những kinh nghiệm trong quá khứ và đưa ra những quyết định đúng đắn, đồng thời bảo vệ chúng ta khỏi nguy hiểm. Tuy nhiên, mọi người thường cảm thấy không thể nhớ hoặc quên những sự kiện, thông tin, dữ liệu quan trọng, điều này có thể ảnh hưởng đến cuộc sống và công việc của họ.

Nhắm mục tiêu là một cách thực hiện công việc tập trung vào hiệu quả và sự sang trọng. Nó tập trung năng lượng vào những việc quan trọng nhất, từ đó nâng cao hiệu quả công việc. Bản chất của phương pháp này là làm việc tập trung và không bị ảnh hưởng bởi những phiền nhiễu để mọi người có thể dễ dàng tập trung hơn và hoàn thành nhiệm vụ công việc tốt hơn. Nếu kết hợp mục tiêu và trí nhớ, chúng ta có thể đương đầu với nhiều thử thách khác nhau trong cuộc sống và đạt được mục tiêu tốt hơn.

Có hai cách để cải thiện trí nhớ và đạt được mục tiêu. Cách đầu tiên là rèn luyện trí não. Giống như cơ thể cần tập thể dục, bộ não cũng cần được tập thể dục và rèn luyện liên tục. Ví dụ, chúng ta có thể cải thiện trí nhớ bằng cách đọc, học các kỹ năng mới, chơi các trò chơi trí tuệ, v.v. Những hoạt động này có thể giúp chúng ta cải thiện tính linh hoạt và tốc độ phản ứng của não, đồng thời cải thiện khả năng ghi nhớ và hiểu các thông tin khác nhau.

Cách thứ hai là loại bỏ phiền nhiễu. Nếu muốn tập trung vào một điều quan trọng, chúng ta nên cố gắng tránh bị xao lãng. Ví dụ, tắt điện thoại di động và mạng xã hội, tránh xem TV hay nói chuyện với người khác tại nơi làm việc, v.v., có thể giúp chúng ta tập trung vào công việc hiện tại, từ đó cải thiện hiệu quả công việc và trí nhớ.

Tóm lại, việc nhắm mục tiêu và bộ nhớ có liên quan với nhau và chúng có thể phát triển cùng nhau. Bằng cách rèn luyện trí não và loại bỏ những phiền nhiễu, chúng ta có thể cải thiện trí nhớ và khả năng nhắm mục tiêu. Điều này không chỉ giúp chúng ta hoàn thành nhiệm vụ công việc tốt hơn mà còn cải thiện chất lượng cuộc sống, khiến chúng ta tràn đầy năng lượng hơn, tràn đầy năng lượng sống và làm việc xuất sắc. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm, chống lão hóa, có thể giúp giảm quá trình oxy hóa và viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe hệ thần kinh. hệ thống. Ngoài ra, Cistanche có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm vào biết thực phẩm bổ sung để tăng cường trí nhớ

Inebilizumab đang ở giai đoạn phát triển ban đầu để điều trị MS tái phát, nhưng trong thử nghiệm giai đoạn I, nó đã cho thấy xu hướng giảm các tổn thương mới/mới mở rộng và tăng cường gadolinium trên MRI não [49]. Daclizumab, một kháng thể được nhân bản hóa hướng vào IL2R- (CD25) ban đầu đã được phê duyệt để ngăn ngừa thải ghép thận cùng loại. Daclizumab chặn các thụ thể IL{6}} có ái lực cao chứa tiểu đơn vị (CD25).

Mặt khác, các thụ thể có ái lực trung bình bao gồm hai tiểu đơn vị (CD122) và không bị ảnh hưởng bởi daclizumab. Tác dụng thực sự của nó được cho là ngăn chặn các phản ứng của tế bào T và mở rộng các tế bào diệt tự nhiên sáng CD56 [18].

Nó đã được thử nghiệm khi tiêm dưới da với giả dược và interferon- -1 và đã chứng minh hiệu quả trong RRMS [19–21]. Tuy nhiên, thụ thể IL-2 có ái lực cao cũng hiện diện trên các tế bào T điều hòa tự nhiên (CD4CD25Foxp3 Tregs), chúng giảm 60% khi điều trị bằng daclizumab [22].

Tác dụng này có thể giải thích sự phát triển của các phản ứng bất lợi nghiêm trọng, bao gồm viêm gan tự miễn dịch bùng phát, dẫn đến hạn chế sử dụng chỉ đối với những bệnh nhân không đáp ứng với hai liệu pháp điều trị bệnh khác. Các báo cáo sau đây về phản ứng tự miễn dịch thứ phát, bao gồm cả các trường hợp viêm não, nó đã được tự nguyện rút lui từ thị trường (thông cáo báo chí của EMA) [23].

Cuối cùng, opicinumab là kháng thể đơn dòng ở người nhắm vào LINGO-1, một loại protein được biết là có tác dụng ngăn chặn quá trình tái tổ hợp myelin và tái phát triển của các sợi trục được chuyển tiếp. Bằng cách chặn LINGO1, opicinumab đã được chứng minh là có tác dụng thúc đẩy quá trình tái tổ hợp in vivo [133].

Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, ở những bệnh nhân bị viêm dây thần kinh thị giác không đạt được mục tiêu quan trọng trong việc phục hồi độ trễ trong điện thế kích thích thị giác, sử dụng mắt đối diện làm cơ sở, so với giả dược [134].

RCT giai đoạn II của ipilimumab như một liệu pháp bổ sung cho IFN tiêm bắp- 1a cho thấy phản ứng liều hình chữ U ngược liên quan đến điểm cuối chính (tỷ lệ phần trăm người tham gia đã xác nhận cải thiện sau 72 tuần điều trị), nhưng hiệu quả điều trị không có ý nghĩa thống kê [135]. Tuy nhiên, một số nhóm nhỏ của nghiên cứu dường như được hưởng lợi từ việc điều trị. Do đó, cần nghiên cứu thêm để đánh giá tốt hơn lợi ích tiềm năng của opicinumab [135].

6.2. chứng đau nửa đầu

Bốn mAbs gần đây đã được FDA chấp thuận làm phương pháp điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu. Tất cả chúng đều nhắm đến peptide liên quan đến gen calcitonin (CGRP), một chất trung gian chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.

Mabs là phương pháp dự phòng dựa trên cơ chế và đặc hiệu bệnh duy nhất đối với chứng đau nửa đầu từng đợt và mãn tính. Erenumab là mAband duy nhất hoàn toàn của con người nhắm mục tiêu vào thụ thể CGRP trong khi eptinezumab, fremanezumab và galcanezumab nhắm mục tiêu phối tử CGRP [34,35,40,42–45].

Tỷ lệ phần trăm tổng hợp của bệnh nhân có biểu hiện giảm ít nhất 50% số ngày đau nửa đầu trung bình mỗi tháng trong một phân tích tổng hợp các thử nghiệm giai đoạn III của mAbs kháng CGRP trong chứng đau nửa đầu từng đợt là 50,8% (KTC 95% 44,9%–56,6%) và 41,8% (95% CI 24,6%–60,1%) trong các thử nghiệm giai đoạn III về chứng đau nửa đầu mãn tính [190]. Galcanezumab cũng đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị chứng đau đầu từng cơn. [46].

Đặc tính rủi ro-lợi ích thuận lợi và khả năng dung nạp cao của chúng phản ánh tỷ lệ bỏ thuốc thấp được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng đã mở đường cho một kỷ nguyên mới trong điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu [190,191].

Các nghiên cứu nhãn mở dài hạn trên 1 năm đối với fremanezumab và galcanezumab và 5 năm đối với erenumab cho thấy khả năng dung nạp tốt và chứng minh sự cải thiện bền vững trong nhiều thước đo hiệu quả, cho thấy nhược điểm chính của các mAbs này là giá thành cao [36,41,47].

6.3. Viêm dây thần kinh Rối loạn quang phổ thị giác (NMOSD)

Rối loạn phổ viêm tủy thị thần kinh (NMOSD), hay bệnh Devic, là một tình trạng tự miễn dịch mãn tính, trong đó phản ứng thể dịch nhắm vào tế bào hình sao dẫn đến các tổn thương viêm mất myelin ảnh hưởng chủ yếu đến dây thần kinh thị giác, tủy sống và thân não.

Trong hầu hết các trường hợp, NMOSD có liên quan đến sự hiện diện của kháng thể kháng AQP4 gây bệnh [192]. Các phương pháp điều trị cải thiện bệnh được sử dụng phổ biến nhất đối với NMOSDare azathioprine và rituximab [193].

Rituximab, một tế bào B làm suy giảm kháng CD20 mAb đã cho thấy hiệu quả trong việc ngăn ngừa tái phát trong một số loạt trường hợp và phân tích hồi cứu [78–83]. Inebilizumab, một mAb nhân bản nhắm mục tiêu CD19, đã nhận được sự chấp thuận của FDA để điều trị rối loạn phổ viêm tủy thị thần kinh (NMOSD) ở bệnh nhân trưởng thành có huyết thanh dương tính với kháng thể tự kháng thể globulin miễn dịch G chống lại aquaporin-4 (AQP4-IgG) vào tháng 6 năm 2020 [50 ].

Tocilizumab là một kháng thể kháng thụ thể interleukin 6 (IL-6R) chặn tín hiệu IL-6R [194]. Sản xuất Interleukin 6 (IL-6) đã được báo cáo là làm tăng NMOSD và để tăng cường bài tiết IgG AQP4-.

Các nghiên cứu đã cho thấy tác dụng thuận lợi của bệnh nhân dùng tocilizumabin NMOSD không đáp ứng với các liệu pháp khác [109,110,195]. Tương tự như tocilizumab, natalizumab là một thụ thể kháng IL-6 khác được nhân bản hóa là IgG2 mAb được cấp phép làm phương pháp điều trị thay đổi bệnh đối với NMOSD huyết thanh kháng AQP4 dựa trên hai thử nghiệm giai đoạn III thành công [107,108].

Một mAb khác được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị NMOSD là eculizumab, một kháng thể được nhân bản hóa giúp giảm tỷ lệ tái phát từ 43% xuống 3% ở những bệnh nhân thuộc nhóm được điều trị mắc NMOSD huyết thanh dương tính với AQP4-IgG [28]. Các tự kháng thể chống lại AQP4 được biết là có tác dụng gây độc tế bào thông qua kích hoạt bổ thể [51,52].

Eculizumab ức chế sự kích hoạt con đường protein bổ sung cuối cùng (C5) bằng cách liên kết đặc hiệu và có ái lực cao với C5 [29].

Ravulizumab, một mAb được nhân bản hóa mới hơn chống lại C5 với chế độ tiêm truyền ít thường xuyên hơn so với eculizumab đang được đánh giá về hiệu quả và độ an toàn trong một nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở, giai đoạn 3, đối chứng với giả dược ở bệnh nhân trưởng thành có kháng thể kháng AQP-4 ( +) Rối loạn phổ viêm thần kinh tủy thị (NMOSD) [136].

Một phân tích tổng hợp gần đây về các thử nghiệm lâm sàng về eculizumab, ibalizumab, rituximab và natalizumab cho thấy những mAbs này làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát hàng năm (giảm trung bình −0,27, KTC 95%: −0,36 xuống −0.18, p < 0.{{10}}001) và tình trạng khuyết tật (có nghĩa là mức giảm điểm thang đo tình trạng khuyết tật mở rộng (EDSS) −0,51, KTC 95%: −0,92 đến −0,11, p=0,01).

Trong phân tích phân nhóm, eculizumabwas cho thấy hiệu quả hơn trong việc giảm nguy cơ tái phát trong thử nghiệm ở những bệnh nhân kháng AQP-4+ [30].

Cuối cùng, aquaporumab là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp có ái lực cao ở người, không gây bệnh, có khả năng thải trừ chậm cạnh tranh với tự kháng thể AQP4 gây bệnh.

Aquaporumab, chưa được đưa vào thử nghiệm lâm sàng, là sản phẩm của các nguyên bào plasma được nhân bản vô tính từ CSF của bệnh nhân NMOSD có vùng Fc bị đột biến để loại bỏ các chức năng tác động của độc tế bào qua trung gian bổ thể và độc tế bào qua trung gian kháng thể [117,118].

6.4. Bệnh viêm cơ vô căn (IIM)

Bệnh cơ viêm vô căn (IIM) là một nhóm không đồng nhất của bệnh cơ qua trung gian miễn dịch bao gồm: viêm da cơ (DM), viêm đa cơ (PM), viêm cơ thể vùi, bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch, hội chứng antisynthetase [196].

Có bằng chứng về hiệu quả của mAbs trong bệnh viêm cơ. Rituximab được sử dụng trong một nghiên cứu nhãn mở trên 6 bệnh nhân bị viêm da cơ kháng trị với các phương pháp điều trị trước đó và đã mang lại sự cải thiện lâm sàng về sức mạnh cơ, phát ban, rụng tóc và đo dung tích sống cưỡng bức, tương quan với thời gian suy giảm tế bào B do rituximab. [84]. Kết quả tương tự đã được tìm thấy trong các thử nghiệm lâm sàng nhãn mở nhỏ liên quan đến viêm đa cơ [85].

Thử nghiệm Rituximab trong bệnh viêm cơ (RIM) là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược đối với bệnh nhân DM và PM ở tuổi vị thành niên và người lớn chịu lửa. Mặc dù nó không đáp ứng được các tiêu chí chính hoặc phụ về hiệu quả, nhưng 83% bệnh nhân viêm cơ đã đáp ứng định nghĩa về sự cải thiện của nhóm nghiên cứu lâm sàng [86].

Ngoài ra, rituximab có tác dụng ngăn ngừa tiểu hành tinh, làm giảm tỷ lệ phát ban trên da và có lợi hơn ở những bệnh nhân có tự kháng thể viêm cơ [87,88]. Báo cáo về sự gia tăng nồng độ yếu tố hoại tử khối u (TNF) trong bệnh viêm da cơ và viêm đa cơ đã dẫn đến việc thử nghiệm các chất ức chế TNF như etanercept và infliximab trong cả hai tình trạng [197].

Một thử nghiệm nhỏ, ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng với giả dược ở những bệnh nhân mắc bệnh DM và PM hoạt động kháng trị đã hỗ trợ hiệu quả của infliximab [198]. Kết quả của tocilizumab, một mAb, liên kết và ức chế cả thụ thể IL{4}} hòa tan và gắn màng trong thử nghiệm giai đoạn 3 ở DMand PM cũng sẽ sớm được mong đợi [111].

Viêm cơ thể vùi (IBM) là một bệnh lý viêm cơ vô căn ảnh hưởng đến người cao tuổi. Bimagrumab-một kháng thể đơn dòng hoàn toàn của người ngăn chặn thụ thể activin loại II (ActRII-A và ActRII-B) và ngăn chặn sự liên kết với các phối tử tự nhiên của chúng (myostatin, activin và yếu tố tăng trưởng và phát triển 11), đã được thử nghiệm trên các cá nhân bị viêm cơ thể vùi trong một nghiên cứu ngẫu nhiên. , thử nghiệm mù đôi, đối chứng giả dược giai đoạn 2b (RESILIENT) nhưng không đạt được mục tiêu chính (tăng 6-khoảng cách đi bộ tối thiểu) hoặc cải thiện sức mạnh cơ bắp [199].

Alemtuzumab đã được nghiên cứu như một liệu pháp tiềm năng trong điều trị bệnh viêm cơ thể vùi trong một thử nghiệm nhãn mở nhỏ với kết quả đầy hứa hẹn [200].

6.5. Bệnh nhược cơ (MG)

Rituximab thường được sử dụng trong các trường hợp bệnh nhược cơ (MG) kháng trị trong đó các liệu pháp điều hòa miễn dịch thông thường đã thất bại, mặc dù có bằng chứng cho thấy rằng rituximab hoạt động tốt hơn ở bệnh nhược cơ toàn thân mới khởi phát so với các trường hợp đã trở nên kháng trị với các thuốc ức chế miễn dịch thông thường [89].

Các nghiên cứu không được kiểm soát đã cung cấp bằng chứng về hiệu quả trong một số thước đo về hiệu quả như cải thiện lâm sàng, thời gian tái phát, giảm sử dụng steroid [90], giảm hiệu giá kháng thể [91] và giảm chi phí nội viện ở một tỷ lệ bệnh nhân MG [92– 97].

Hiệu quả của rituximab có thể rõ rệt hơn ở thuốc kháng Musk Ab MG, trong đó cải thiện lâm sàng có liên quan đến việc giảm đáng kể hiệu giá kháng Musk Ab, thậm chí đến mức dưới mức phát hiện [94,95,97,98].

Một số chế độ dùng thuốc rituximab theo kinh nghiệm đã được sử dụng; truyền lặp lại cố định cứ sau 3 hoặc 6 tháng, truyền lặp lại khi có đợt trầm trọng trên lâm sàng và những người khác đề xuất sử dụng tế bào B bộ nhớ CD{2}} trong máu ngoại vi làm dấu ấn sinh học cho thấy sự tái kích hoạt MG sắp xảy ra [99]. Các mAbs chống CD20 khác đã được cấp phép cho MS như vậy vì ocrelizumab hoặc ofatumumab thậm chí còn có thể mang lại nhiều lợi ích hơn ở MG do chúng có thành phần 100% là con người.

Tuy nhiên, chúng chưa được kiểm tra MG và vẫn chưa khắc phục được hạn chế của tất cả CD20mAbs, đó là chúng không nhắm mục tiêu vào các nguyên bào plasma và tế bào plasma không biểu hiện CD20.

Sự sống sót của các nguyên bào plasma tồn tại lâu dài có thể giải thích tại sao một số bệnh nhân MG không đáp ứng với rituximab. Abs đơn dòng nhắm mục tiêu CD19 (ví dụ, ibalizumab) hoặc CD38 (TAK079) cũng được biểu hiện trên một số tế bào plasma về mặt lý thuyết có thể tốt hơn rituximab nhưng vẫn chưa có dữ liệu về tác động của chiến lược này [201].

Mặt khác, eculizumab, một loại mAb được nhân bản hóa chống lại protein bổ sung C5, ban đầu được sử dụng để điều trị bệnh tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH) là một lựa chọn điều trị đã được phê duyệt đối với bệnh MG dương tính với kháng thể AChR tổng quát. Eculizumab ức chế enzyme chuyển đổi C5 và do đó hạn chế sự hình thành phức hợp tiêu bổ thể cuối cùng [29,31]. Nó an toàn và hiệu quả đối với MG chịu lửa.

REGAIN, một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng giả dược giai đoạn 3 về eculizumab đã đăng ký trên 125 bệnh nhân AChR+ kháng trị với bệnh nhược cơ toàn thân ở mức độ từ trung bình đến nặng tại 72 trung tâm ở Châu Á, Châu Âu, Latinh và Bắc Mỹ.

Tiêu chí chính, sự khác biệt được xếp hạng trung bình về sự thay đổi điểm số trong hoạt động sinh hoạt hàng ngày (MG-ADL) giữa đường cơ sở và giả dược ở tuần 26 không được đáp ứng mặc dù có sự thay đổi đáng kể ở 18 trên 21 thước đo hiệu quả thứ cấp.

Sự cải thiện về MG-ADL đã được ghi nhận từ tuần đầu tiên sau khi truyền, đạt tối đa khoảng 12 tuần và được duy trì trong suốt thời gian quan sát 130-tuần [32].

Tuy nhiên, điều này chỉ liên quan đến kháng thể AchR + MG vì trong hầu hết các trường hợp tổn thương MuSK+ không qua trung gian kích hoạt con đường bổ thể và hiệu quả của nó trong MG huyết thanh kép vẫn chưa được biết [91].

Ngoài ra, các biến thể di truyền của C5 đã được chứng minh là làm ảnh hưởng đến phản ứng với eculizumab [33]. Nhiễm trùng não mô cầu đe dọa tính mạng là tác dụng phụ đáng kể nhất của eculizumab, cần phải chủng ngừa Neisseriameningitidis trước khi bắt đầu điều trị [32].

Ravulizumab, một mAb nhân bản mới hơn chống lại C5 đang được thử nghiệm trên MG tổng quát [138], với ưu điểm là chế độ tiêm truyền ít thường xuyên hơn (8 tuần một lần thay vì cứ sau 2 tuần trong trường hợp eculizumab). Một mục tiêu đầy hứa hẹn khác của MG là tương tác CD40-CD40L. Iscalimab, một mAb hoàn toàn không làm suy giảm tế bào ở người chống lại CD40 ngăn chặn các phản ứng kháng thể phụ thuộc tế bào T đối với cả kháng nguyên neo và kháng nguyên thu hồi [202].

Tuy nhiên, một thử nghiệm MG tổng quát giai đoạn II, mù đôi, đối chứng giả dược không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về điểm QMG giữa nhóm iscalimab và giả dược [203].

Chặn thụ thể FcRn ở trẻ sơ sinh là một chiến lược mới khác để điều trị MG. FcRn liên kết với các IgG, bao gồm các kháng thể kháng AchR và kháng Musk, do đó ngăn chặn sự thoái hóa của chúng và dẫn đến tăng hiệu giá của chúng. Rozanolixizumab, nipocalimab và batoclimab đều là các mAbs của con người liên kết với FcRn, dẫn đến giảm hiệu giá kháng thể tự động.

Trong giai đoạn 2a, một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, dùng giả dược, truyền SC rozanolixizumab mỗi tuần một lần đã không chứng minh được sự thay đổi đáng kể về QMG từ mức cơ bản đến ngày 29 mặc dù nồng độ kháng AchR đã giảm.

Tuy nhiên, xem xét một loạt các biện pháp hiệu quả lâm sàng được chỉ định trước (QMG, MG-ADL và MGC), dữ liệu cho thấy rozanolixizumab có khả năng mang lại lợi ích lâm sàng ở những bệnh nhân mắc bệnh nhược cơ toàn thân từ trung bình đến nặng và được dung nạp tốt [140] .

Nipocalimab (M281) cũng đã hoàn thành nghiên cứu giai đoạn II về MG tổng quát với kết quả khả quan và thử nghiệm giai đoạn II thebatoclimab (HBM9161) hiện đang tuyển dụng [119,132,204].

Efgartigimodis một đoạn kháng thể nghiên cứu nhắm vào thụ thể Fc ở trẻ sơ sinh (FcRn) với kết quả dương tính trong các thử nghiệm pha II và III đã hoàn thành của MG tổng quát [125,126].

Trong thử nghiệm giai đoạn II, tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng efgartigimod đều cho thấy nồng độ kháng thể kháng AChRautoantibody giảm nhanh chóng và 9 trong số 12 bệnh nhân được điều trị bằng efgartigimod đều cho thấy sự cải thiện nhanh chóng và lâu dài ở cả 4 thước đo hiệu quả (Myasthenia Gravis Companies ofDaily Living, Quantitative Myasthenia). Gravis và Myasthenia Gravis Điểm số mức độ nghiêm trọng của các bệnh tổng hợp và 15-mục Thang đo chất lượng cuộc sống của bệnh nhược cơ đã được sửa đổi) [125].

For more information:1950477648nn@gmail.com