Kháng thể đơn dòng là liệu pháp trị liệu thần kinh Phần 4
Sep 03, 2024
6.6. Bệnh lý thần kinh ngoại biên qua trung gian miễn dịch
Rituximab đã được thử nghiệm trên một số bệnh lý thần kinh ngoại biên, được cho là qua trung gian kháng thể và không đáp ứng với việc tiêm globulin miễn dịch qua đường tĩnh mạch hoặc cần truyền rất thường xuyên.
Rituximab là một loại thuốc kháng thể đơn dòng có thể điều trị nhiều loại bệnh ung thư. Với sự phát triển không ngừng của công nghệ y tế trong những năm gần đây, rituximab đã được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng và trở thành một trong những loại thuốc thông thường để điều trị nhiều loại bệnh ung thư.
Chức năng chính của rituximab là ức chế sự phát triển và lan rộng của khối u bằng cách ngăn chặn yếu tố tăng trưởng trong cơ thể con người. Tương tự, rituximab cũng có thể giúp người bệnh tăng cường khả năng miễn dịch và nâng cao sức đề kháng của cơ thể, chống lại sự xâm lấn và lây lan của ung thư tốt hơn.
Ngoài tác dụng điều trị ung thư, rituximab còn được chứng minh là giúp bảo vệ và cải thiện trí thông minh và trí nhớ của cơ thể con người. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng rituximab có thể thúc đẩy sự phát triển và tái tạo tế bào não, từ đó cải thiện trí nhớ và trí thông minh của cơ thể con người ở một mức độ nhất định.
Hơn nữa, rituximab cũng có thể làm giảm phản ứng viêm của não và hệ thần kinh, đồng thời giảm bớt áp lực và tải trọng của hệ thần kinh ở một mức độ nhất định, từ đó bảo vệ và cải thiện trí thông minh và trí nhớ của cơ thể con người.
Trong cuộc sống hàng ngày, chúng ta nên duy trì thói quen ăn uống tốt và lối sống lành mạnh. Đồng thời, chúng ta cũng có thể cân nhắc một số phương pháp điều trị phụ trợ như sử dụng các loại thuốc như rituximab để bảo vệ và cải thiện tốt hơn trí nhớ, mức độ thông minh, giúp cuộc sống của chúng ta tốt đẹp và tích cực hơn. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche còn có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng rất quan trọng đối với trí nhớ và học tập. Ngoài ra, Cistanche còn có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo não có đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.
Bấm vào biết cách cải thiện trí nhớ của bạn
Trong bệnh lý thần kinh vận động đa ổ (MMN), một bệnh lý thần kinh vận động thuần túy, mất myelin, hiếm gặp, rituximab đã có những kết quả trái ngược nhau: một báo cáo trường hợp cho thấy việc truyền rituximab hàng năm dẫn đến giảm liều IVIG từ 7 ngày một lần xuống 12 ngày một lần trong vòng 5 năm, [100 ] nhưng một nghiên cứu khác cho thấy rằng ở hai bệnh nhân mắc MMN, một người đã giảm tổng liều IVIG trong khi người kia cần tăng liều, trong khi không có cải thiện lâm sàng đáng kể hoặc thay đổi về điểm khuyết tật Rankin [101].
Ngoài ra, bệnh lý thần kinh glycoprotein liên quan đến kháng myelin (anti-MAG), bệnh đa dây thần kinh mất myelin cảm giác vận động mạn tính là một bệnh lý khác mà rituximab đã được thử nghiệm.
Các nghiên cứu nhãn mở chỉ ra rằng 30–50% bệnh nhân đáp ứng với rituximab [205] và hai thử nghiệm mù đôi có đối chứng với giả dược đã xác nhận những phát hiện này [102,103].
Trong một nghiên cứu RCT mù đôi, đối chứng giả dược về rituximab trong bệnh lý thần kinh kháng MAG, 4 trong số 13 bệnh nhân được điều trị bằng rituximab cho thấy sự cải thiện về điểm số khuyết tật ở chân trong khi không có bệnh nhân nào trong số 13 bệnh nhân dùng giả dược cho thấy sự cải thiện. Ngoài ra, thời gian đi bộ 10 mét cũng giảm đáng kể ở nhóm rituximab [102].
Gazzola và cộng sự. hồi cứu cũng cho thấy rằngrituximab có hiệu quả ở 10/33 bệnh nhân và phản ứng có lợi kéo dài 42 ± 23 tháng sau thời gian theo dõi trung bình 5-năm [104].
Với tất cả các phương pháp điều trị hiện có đối với bệnh đa dây thần kinh mất myelin do viêm mãn tính (CIDP), cứ ba trường hợp thì có một trường hợp kháng trị, cho thấy cần có các biện pháp thay thế hiệu quả [206].
Rituximab đã được thử nghiệm trong CIDP với một số báo cáo trường hợp cho thấy phản ứng thuận lợi [85,101]. Muley và cộng sự. Một nghiên cứu hồi cứu nhỏ trên 11 bệnh nhân mắc CIDP kháng trị đã mô tả phản ứng nhanh chóng và trong nhiều trường hợp rất ấn tượng, chỉ ra rằng rituximab có thể là một lựa chọn thay thế hữu ích cho các phương pháp điều trị đã được thiết lập [105].
Một nghiên cứu tiêm dưới daefgartigimod giai đoạn II ở người lớn mắc CIDP (thử nghiệm ADHERE) gần đây đã bắt đầu tuyển dụng [127].
Điều thú vị là, eculizumab đã được kiểm tra trong giai đoạn II, một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, đeo mặt nạ ở 34 đối tượng mắc hội chứng Guillain–Barré, cho thấy eculizumab an toàn nhưng không đạt được hiệu quả lâm sàng [207].
6.7. Ung thư thần kinh
Những tiến bộ trong hiểu biết của chúng ta về những thay đổi di truyền và tế bào dẫn đến quá trình gây ung thư trong não đã được chuyển thành các mục tiêu điều trị mới. Nhắm mục tiêu các con đường truyền tín hiệu tế bào bằng mAbs là một chiến lược đầy hứa hẹn trong ung thư học.
Tuy nhiên, trong trường hợp khối u não, BBB là mối quan tâm đặc biệt vì nó có thể ngăn chặn sự xâm nhập của kháng thể điều trị vào nhu mô [208].
Bevacizumab, một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp được nhân bản hóa nhắm vào yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), được dung nạp tốt và có hiệu quả trong việc trì hoãn sự tiến triển của khối u trong điều trị u thần kinh đệm ác tính tái phát và được FDA chấp thuận cho u nguyên bào thần kinh đệm tái phát [14–16,209].
Rilotumumab, một yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF) IgG2 hoàn toàn của con người, ngăn chặn sự kích hoạt của c-Metreceptor và sự phát triển của tế bào khối u không liên quan đến hoạt động chống ung thư đáng kể ở bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh đệm tái phát trong một nghiên cứu giai đoạn II [138].
Một thử nghiệm giai đoạn II gần đây hơn của rilotumumab kết hợp với bevacizumab đã không cải thiện đáng kể phản ứng khách quan so với chỉ sử dụng bevacizumab [17].
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng của kháng thể đặc hiệu kép liên kết với CD3- hoàn toàn ở người (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) để điều trị miễn dịch cho bệnh u thần kinh đệm ác tính đã được báo cáo [210].
ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb bao gồm hai đoạn kháng thể chuỗi đơn (bi-scFvs) liên kết biến thể thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì đột biến III (EGFRvIII), một đột biến thường thấy trong u thần kinh đệm ác tính và CD3ε ở người trên tế bào T và nhằm mục đích thúc đẩy tế bào T sự phá hủy qua trung gian của các tế bào u thần kinh đệm [211].
6.8. Bệnh Alzheimer (AD)
Trong ba thập kỷ qua, những nỗ lực của chúng tôi nhằm khám phá các phương pháp điều trị bệnh bảo vệ thần kinh đối với bệnh Alzheimer (AD) đã bị chi phối bởi giả thuyết amyloid [212].
Trong số các phương pháp điều trị khác nhằm giảm tải A trong nhu mô não, Abs đã được sử dụng để nhắm mục tiêu và thúc đẩy quá trình thanh thải A. Ponezumab, một loại mAb được nhân bản hóa chống lại A đã không thể hiện được lợi ích lâm sàng trong thử nghiệm giai đoạn II và việc phát triển nó đã bị ngừng lại [213].
Ba mAbs kháng A không cho thấy lợi ích trong các thử nghiệm pha III và bị chấm dứt sớm; bapineuzumab và solanezumab ở bệnh AD nhẹ đến trung bình [214,215] và crenezumab ở bệnh AD tiền triệu và bệnh AD nhẹ [216].
Điều thú vị là, trong các thử nghiệm bapineuzumab, người ta đã quan sát thấy một loạt các thay đổi hình ảnh trên MRI, được gọi là: các bất thường về hình ảnh liên quan đến amyloid (ARIA). Chúng bao gồm các bất thường về tín hiệu FLAIR được cho là biểu hiện của phù mạch nhu mô và tràn dịch rãnh (ARIA-E), và sự thay đổi tín hiệu trên các chuỗi GRE/T2* được cho là biểu hiện của xuất huyết vi thể và nhiễm hemosiderosis (ARIA-H).
ARIA thường không có triệu chứng và bằng chứng cho thấy chúng có liên quan đến sự gia tăng thoáng qua tính thấm của mạch máu và độ thanh thải amyloid. Tỷ lệ mắc ARIA với bapineuzumab cao hơn so với solanezumab hoặc crenezumab có lẽ là do nó liên kết với cả dạng A hòa tan và không hòa tan [217].
Gantenerumab hiện đang được thử nghiệm trong hai thử nghiệm pha III về bệnh AD tiền triệu và AD nhẹ với liều cao hơn liều dùng trong thử nghiệm pha III trước đó đã bị chấm dứt sớm vì vô ích [128,129].
Aducanumab, một mAb ở người nhắm vào các dạng tổng hợp của A đã có một số kết quả đầy hứa hẹn ban đầu cho thấy A giảm đáng kể và có khả năng làm chậm quá trình suy giảm nhận thức trong các thử nghiệm giai đoạn I [112], nhưng hai thử nghiệm giai đoạn III ở giai đoạn tiền triệu đến AD nhẹ đã ngừng sớm vì vô ích vào tháng 3 năm 2019 [113].
Tuy nhiên, phân tích dữ liệu dưới nhóm từ các bệnh nhân được điều trị bằng aducanumab liều cao ở một trong hai thử nghiệm pha III (thử nghiệm EMERGE) cho thấy mức độ suy giảm nhận thức giảm 23% trên thang điểm đánh giá bệnh sa sút trí tuệ lâm sàng – tổng điểm (CDR-SB), cùng với đó với mức giảm 27% đối với Thang đánh giá AD–Thang phụ nhận thức 13 hạng mục (ADAS-Cog-13) và giảm 40% đối với Nghiên cứu hợp tác AD–Hoạt động sinh hoạt hàng ngàyKiểm kê dành cho người suy giảm nhận thức nhẹ (ADCS-ADL-MCI ) [114,115], duy trì aducanumab, đang được xem xét phê duyệt bởi FDA [116].
Donanemab (LY3002813), thuốc kháng A được nhân bản hóa hiện đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 để đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả của donanemab ở bệnh AD nhẹ. Mặc dù theo thiết kế ban đầu, thử nghiệm này bao gồm một nhánh được điều trị bằng donanemab kết hợp với chất ức chế aBACE 1 (LY3202626), để ức chế sản xuất beta-amyloid, nhánh điều trị này đã bị loại bỏ do kết quả kém của chất ức chế BACE trong các thử nghiệm khác. Dự kiến hoàn thành nghiên cứu này vào tháng 11 năm 2021.
BAN2401 đã được chứng minh là an toàn và có thể có hiệu quả trong tải A và làm chậm sự suy giảm nhận thức trong thử nghiệm giai đoạn I và II [122,123]. Kể từ tháng 3 năm 2019, BAN2401 đã tuyển dụng thử nghiệm giai đoạn III trên các bệnh nhân AD giai đoạn III ghi danh bệnh nhân AD nhẹ [124].
Việc thiếu bằng chứng rõ ràng về hiệu quả của các liệu pháp nhắm mục tiêu A cho đến nay đã làm dấy lên sự hoài nghi về tính xác thực của giả thuyết amyloid, thúc đẩy các nhà nghiên cứu khám phá bệnh lý tau như một mục tiêu điều trị hợp lý, đặc biệt là khi sự suy giảm nhận thức ở AD cho thấy mối tương quan tốt hơn với sự tích lũy tau hơn là với sự lắng đọng A [218–221].
Các kháng thể đơn dòng nhắm vào các dạng protein tau bất thường và đặc biệt là các oligome hòa tan dường như là dạng p-tau gây độc thần kinh nhất [222] đang được khám phá về hiệu quả trong điều trị AD.
Cho đến nay, gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab và semorinemabare trong các thử nghiệm Giai đoạn II từ tiền triệu đến AD nhẹ [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657, vàBIIB076 là các mAbs kháng tau khác ở các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I với RG7345 đã bị ngừng sử dụng [223].
Gosuranemab cũng đã được thử nghiệm trong thử nghiệm pha II trên bệnh bại liệt siêu nhân tiến triển (PSP), một bệnh lý tau khác biểu hiện với liệt nhìn thẳng, dáng đi không ổn định, các dấu hiệu ngoại tháp khác và chứng sa sút trí tuệ, nhưng không đạt được điểm cuối về hiệu quả chính, dẫn đến việc ngừng dùng thuốc (HỘ CHIẾU) xét xử) [131].
6.9. Bệnh Parkinson (PD)
Không có phương pháp điều trị nào được phê duyệt có thể thay đổi quá trình tiến triển của bệnh Parkinson (PD). -Synuclein là thành phần cốt lõi của cơ thể và tế bào thần kinh Lewy, một đặc điểm thiết yếu của bệnh PD. Đột biến a-Synuclein là nguyên nhân gây ra một số trường hợp PD gia đình và các dòng bằng chứng khác ủng hộ vai trò chính của -synuclein trong sinh bệnh học PD [224].
Sự tích lũy và tổng hợp protein -synuclein được quan sát thấy trên toàn hệ thống thần kinh ở bệnh PD. Dữ liệu thực nghiệm gần đây cho thấy sự tiến triển của bệnh PD có thể phát sinh do sự lan rộng của các dạng bệnh lý của -synuclein ngoại bào khắp não thông qua cơ chế giải phóng, hấp thu và gieo mầm của tế bào.
Cinpanemab, một loại anti-synuclein IgG1 mAb tái tổ hợp nhắm mục tiêu -synuclein tổng hợp hiện đang trong thử nghiệm Giai đoạn 2 (BIIB054) [120], sau một nghiên cứu giai đoạn 1 liều tăng dần duy nhất [121].
Một loại -synuclein mAb có ái lực cao khác, (MEDI1341), liên kết cả dạng đơn phân và dạng tổng hợp đã được chứng minh là có khả năng cô lập -synuclein ngoại bào và làm suy giảm sự lan truyền của nó trong cơ thể.
Sau khi tiêm tĩnh mạch vào chuột và khỉ cynomolgus, MEDI1341 nhanh chóng xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương và làm giảm nồng độ synuclein ngoại bào tự do trong dịch kẽ (ISF) và khoang CSF.
Trong mô hình chuột in vivo dựa trên lentivirus của -synuclein lan truyền trong não, việc điều trị bằng MEDI1341 làm giảm đáng kể sự tích lũy -synuclein [225].
MEDI1341 hiện đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 1 để phát triển nó thành phương pháp điều trị điều chỉnh tiến triển cho bệnh PD và có lẽ cả các bệnh lý khớp thần kinh khác.
6.10. Bệnh loạn dưỡng cơ Duchene (DMD)
Sự phong tỏa myostatin qua trung gian kháng thể đơn dòng, một thành viên của họ phối tử biến đổi yếu tố tăng trưởng (TGF-), đã được chứng minh là làm tăng khối lượng và thể tích cơ ở chuột hoang dã và các loài linh trưởng không phải người, đồng thời tăng khối lượng cơ và cải thiện chức năng ở chuột. mô hình bệnh DMD [226]. Tuy nhiên, thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược giai đoạn 2 đối với domagrozumab, một mAb kháng myostatin được nhân bản hóa ở trẻ từ 6 đến 16-tuổi mắc bệnh DMD không cho thấy hiệu quả điều trị đáng kể trong thước đo hiệu quả ban đầu của nó (thời gian leo lên 4 bậc thang ) [227].
7. Những cân nhắc về an toàn của mAbs
Mặc dù mAbs đã thay đổi bối cảnh điều trị ở nhiều bệnh thần kinh, việc sử dụng chúng ngày càng tăng có liên quan đến một số phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch và các phản ứng bất lợi khác [228].
Sự phát triển của mAbs hoàn toàn ở người đã làm giảm đáng kể khả năng tạo miễn dịch của chúng và nó đã cải thiện khả năng dung nạp của chúng, so với các mAbs được nhân bản hóa bằng chimericor trước đó [229].
Tuy nhiên, ngay cả mAbs ở người vẫn có khả năng gây ra các phản ứng bất lợi, chẳng hạn như phản ứng phản vệ và phản ứng liên quan đến truyền dịch (IRR) [230]. Do có sự trùng lặp đáng kể trong các biểu hiện của phản ứng qua trung gian miễn dịch, nên thường khó phân biệt chúng trên cơ sở lâm sàng [231] .
7.1. Phản ứng liên quan đến tiêm truyền (IRR)
Phản ứng truyền dịch là một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất khi sử dụng mAb. IRR được định nghĩa là "bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào mà bệnh nhân gặp phải trong quá trình truyền các tác nhân dược lý hoặc sinh học hoặc bất kỳ sự kiện nào xảy ra vào ngày đầu tiên dùng thuốc [231].
Các biểu hiện thường liên quan đến thời gian sử dụng thuốc và có thể bao gồm từ sốt, ngứa và phát ban đến khó thở, phù nề toàn thân và ngừng tim [230].
IRR nhẹ được coi là phổ biến và hầu hết các phác đồ tiêm truyền đều bao gồm các chiến lược ngăn ngừa hoặc giảm thiểu mức độ nghiêm trọng của IRR bằng cách dự phòng bằng thuốc hạ sốt, thuốc kháng histamine và corticosteroid.
IRR biểu hiện trong vòng 24 giờ, nhưng chúng xảy ra thường xuyên nhất từ 10 phút đến 4 giờ kể từ khi bắt đầu dùng thuốc [229]. Khi những phản ứng này xuất hiện và tùy thuộc vào cường độ cũng như mức độ nghiêm trọng của chúng, việc truyền thuốc có thể phải chậm lại hoặc dừng lại và các biểu hiện có thể phải được quản lý cụ thể.
For more information:1950477648nn@gmail.com
