Kháng thể đơn dòng là liệu pháp trị liệu thần kinh Phần 5

7.2. Phản ứng phản vệ

Phản ứng phản vệ thực sự đòi hỏi sự phát triển của kháng thể kháng mAb thuộc IgEisotype.

Chúng ta đều biết rằng phản ứng dị ứng có thể gây ra các triệu chứng khó chịu, chẳng hạn như đau đầu, nghẹt mũi và ngứa. Nhưng bạn có biết rằng phản ứng dị ứng cũng có thể ảnh hưởng đến trí nhớ của chúng ta? Khi cơ thể bị ảnh hưởng bởi phản ứng dị ứng, các phản ứng hóa học mà nó tạo ra sẽ ảnh hưởng đến não, có thể gây ra một loạt tác động tiêu cực, bao gồm cả các vấn đề về trí nhớ.

Tuy nhiên, có một số bước chúng ta có thể thực hiện để giảm tác động của phản ứng dị ứng lên trí nhớ. Đầu tiên, chúng ta có thể giảm tác động của phản ứng dị ứng bằng cách áp dụng một số lối sống lành mạnh, chẳng hạn như tập thể dục thường xuyên, duy trì chế độ ăn uống lành mạnh và ngủ đủ giấc. Những biện pháp này có thể cải thiện hệ thống miễn dịch của chúng ta, do đó làm giảm mức độ phản ứng dị ứng và do đó làm giảm tác động của chúng lên trí nhớ của chúng ta.

Thứ hai, chúng ta cũng có thể nhờ bác sĩ giúp đỡ để giảm bớt các triệu chứng của phản ứng dị ứng. Bác sĩ có thể đề nghị một số loại thuốc để giảm triệu chứng, chẳng hạn như thuốc chống ngứa, thuốc kháng histamine và steroid. Những loại thuốc này có thể làm giảm phản ứng của cơ thể với các chất gây dị ứng, từ đó làm giảm phản ứng của não đối với các phản ứng hóa học, từ đó cải thiện trí nhớ của chúng ta.

Tóm lại, mặc dù phản ứng dị ứng có thể làm tổn thương trí nhớ của chúng ta nhưng chúng ta có thể thực hiện một số bước tích cực để giảm tác động của chúng. Bằng cách áp dụng lối sống lành mạnh và tìm kiếm sự giúp đỡ từ bác sĩ, chúng ta có thể cải thiện sức khỏe của cơ thể và não bộ, từ đó cải thiện trí nhớ. Chúng ta hãy gác lại những lo lắng, đối mặt với chúng một cách tích cực, duy trì tâm trạng vui vẻ và sống một cuộc sống khỏe mạnh và hạnh phúc. Có thể thấy, chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ của chúng ta một cách đáng kể vì Cistanche là một loại thuốc cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Tác dụng của Cistanche đến từ các hoạt chất khác nhau có trong nó, bao gồm axit tannic, polysacarit, flavonoid glycoside, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ theo nhiều cách.

Bấm biết 10 cách cải thiện trí nhớ

Theo Lực lượng đặc nhiệm chung về các thông số thực hành, sốc phản vệ được định nghĩa là "một phản ứng toàn thân ngay lập tức xảy ra khi một cá nhân nhạy cảm trước đó tiếp xúc lại với chất gây dị ứng (2010) [232].

Do việc tiếp xúc ban đầu với một kháng nguyên là cần thiết để sản xuất IgE nên phản ứng phản vệ không xảy ra trong lần truyền mAbs đầu tiên ngoại trừ trường hợp hiếm gặp là các IgE tồn tại trước đó phản ứng chéo với mAb được truyền [233].

IgE kháng mAb thường gây khó thở, tức ngực, hạ huyết áp, co thắt phế quản và nổi mề đay. Ngay cả mAbs hoàn toàn của con người cũng có thể gây ra phản ứng dị ứng do sự hiện diện của các gốc carbohydrate trên chuỗi nặng của chúng [233].

Phản ứng phản vệ hoặc sốc phản vệ không gây dị ứng được định nghĩa là những phản ứng giống với hình ảnh lâm sàng của sốc phản vệ nhưng không qua trung gian IgE. Chúng xảy ra thông qua enzyme trung gian không miễn dịch trực tiếp của các chất trung gian từ tế bào mast và/hoặc bạch cầu ái kiềm hoặc là kết quả của sự kích hoạt bổ thể trực tiếp [234,235].

Giả dị ứng liên quan đến kích hoạt bổ thể (CARPA) là một dạng phản ứng phản vệ, do kích hoạt hệ thống bổ thể và giải phóng các chất phản vệ C3a, C5a và C5b-9, gây ra sự thoái hóa hạt của tế bào mast và bạch cầu ái kiềm. Rituximab và Infliximab nằm trong số các mAbs có thể gây ra CARPA [236,237].

7.3. Hội chứng giải phóng Cytokine (CRS)

Hội chứng giải phóng Cytokine (CRS) là một phản ứng viêm toàn thân liên quan đến một số bệnh nhiễm trùng và thuốc. Không giống như các phản ứng quá mẫn qua trung gian miễn dịch, sự phát triển của hội chứng giải phóng cytokine (CRS), phần lớn phụ thuộc vào tải trọng tế bào và loại tế bào được nhắm mục tiêu bởi mAb hơn là đặc tính gây dị ứng của nó [238].

MAbs kích hoạt tế bào T có nhiều khả năng gây ra CRS nhất, xảy ra khi một lượng lớn cytokine gây viêm được giải phóng bởi các tế bào bạch cầu đã hoạt hóa, bao gồm tế bào B, tế bào T, tế bào giết người tự nhiên, đại thực bào, tế bào đuôi gai và bạch cầu đơn nhân [239].

Nó có thể có nhiều biểu hiện khác nhau, từ các triệu chứng nhẹ, giống cúm đến phản ứng viêm quá mức đe dọa tính mạng với sốc tuần hoàn, rò rỉ mạch máu, đông máu nội mạch lan tỏa, hội chứng rò rỉ mao mạch, hội chứng giống bạch cầu lympho thực bào và suy hệ thống đa cơ quan [239 ].

CRS nặng có thể liên quan đến giảm tế bào chất, tăng creatinine và men gan, rối loạn đông máu và các thông số viêm như tốc độ lắng của hồng cầu tăng cao (SRE) và protein phản ứng C (CRP) [240].

Ở nhiều khía cạnh, CRS có thể được coi là một dạng cực đoan của phản ứng tiêm truyền mặc dù CRS có thể bị trì hoãn vài ngày hoặc thậm chí vài tuần sau khi truyền. CRS nghiêm trọng đe dọa tính mạng đã được mô tả đối với mAbs được sử dụng để điều trị các khối u ác tính về huyết học như rituximab và alemtuzumab, cũng được chỉ định là DMT cho bệnh đa xơ cứng [241].

Các phác đồ tiêm truyền dự phòng như trong trường hợp của rituximab, ocrelizumab và alemtuzumab bao gồm corticosteroid nhằm mục đích ngăn ngừa hoặc giảm thiểu CRS.

7.4. Tính sinh miễn dịch và trung hòa MAb

Mab đôi khi được coi là kháng thể dị sinh và kháng thể kháng thuốc (ADA) được hình thành để chống lại chúng. Sự hình thành ADA có thể dẫn đến trung hòa mAb, loại bỏ nhanh chóng và mất hiệu quả, phản ứng dị ứng và tăng chi phí điều trị.

mAbs càng có khả năng miễn dịch cao thì khả năng hình thành ADA càng cao, điều này giải thích tại sao ADA có nhiều khả năng hình thành chống lại khảm hơn so với mAbs của con người, bao gồm cả Infliximab và adalimumab [242].

Mặc dù mAbs được nhân bản hóa có sự giống nhau lớn hơn so với mAbs tương đồng, những protein này vẫn có khả năng gây miễn dịch tiềm năng, đặc biệt khi được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu.

Trong trường hợp thuốc kháng CD49d mAb natalizumab, ADA đã được xác định ở 9% bệnh nhân MS trong đó 6% sự hiện diện của ADA là vĩnh viễn [58].

Bệnh nhân mắc ADA thường bị tái phát đột ngột, natalizumab tự do không còn được phát hiện và kháng nguyên mục tiêu của nó (CD49d) trở nên được điều chỉnh tăng [59,60].

Bằng chứng cho thấy rằng hiệu giá cao của ADA so với natalizumab là biểu hiện cao cho khả năng miễn dịch kháng natalizumab vĩnh viễn trong khi mức độ thấp chỉ là thoáng qua [37,38,61,62].

Mặt khác, trong trường hợp sử dụng alemtuzumab, 29% bệnh nhân tham gia CARE-MS I/II đã phát triển kháng thể kháng alemtuzumabserum sau 1 năm mà không có bằng chứng về việc mất hiệu quả [11,12].

Tương tự, trong các thử nghiệm lâm sàng về erenumab, mAb thụ thể kháng CGRP ở người, 2–8% bệnh nhân đã phát triển ADA nhưng chỉ một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân được báo cáo là có kháng thể trung hòa kháng erenumab và sự hiện diện của chúng không liên quan đến việc giảm hiệu quả hoặc tăng tỷ lệ mắc bệnh. về các tác dụng phụ [35,37–39].

Tương tự như vậy, trong các thử nghiệm lâm sàng về kháng CGRP peptide mAb galcanezumab ADA đã được phát hiện ở 2,6–12,4% bệnh nhân và hiệu giá của chúng không ảnh hưởng đến nồng độ galcanezumab, nồng độ peptide liên quan đến gen calcitonin hoặc hiệu quả của galcanezumab [48].

Các nhà thần kinh học cần lưu ý đến khả năng phát triển ADA, trong một số trường hợp có thể giải thích cho sự thất bại trong điều trị hoặc bệnh bùng phát.

7.5. Nhiễm trùng cơ hội

MAbs ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch bằng cách làm suy giảm quần thể tế bào (ví dụ alemtuzumab,rituximab, ocrelizumab) hoặc bằng cách ngăn chặn sự di chuyển của tế bào miễn dịch qua các hàng rào nội mô (ví dụ: natalizumab) có liên quan đến sự xuất hiện của nhiễm trùng cơ hội.

Sự phát triển của bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML) do nhiễm JCV ở 3 bệnh nhân MS trong thử nghiệm natalizumab giai đoạn III đã dẫn đến việc thuốc này bị rút khỏi thị trường, được tái khởi động vào tháng 6 năm 2006 với lời cảnh báo rằng nó sẽ được sử dụng làm đơn trị liệu cho bệnh nhân nội trú bị tái phát. của MS [56,243].

Nguy cơ phát triển PML tổng thể dường như tăng lên khi có sự hiện diện của kháng thể kháng JCV, thời gian điều trị (đặc biệt là trên 2 năm) và việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trước đó và dao động từ 0.07 trên 1000 trường hợp ở JCV (-) bệnh nhân lên tới 10 trên 1000 ở bệnh nhân JCV (+) đã tiếp xúc với natalizumab trong hơn 61 tháng [244].

Việc kéo dài khoảng thời gian dùng thuốc natalizumab lên khoảng 6 tuần một lần thay vì được phê duyệt cứ sau 4 tuần có thể là một chiến lược giảm rủi ro cho thấy làm giảm nguy cơ mắc PML, với bằng chứng về việc duy trì hiệu quả lâm sàng [63].

PML cũng đã được báo cáo với các mAbs khác, bao gồm rituximab và ocrelizumab [70,245]. Điều trị bằng Natalizumab cũng có liên quan đến viêm màng não do cryptococcus và sự tái hoạt động của bệnh lao tiềm ẩn [64,65].

Các trường hợp tái phát bệnh lao tiềm ẩn cũng đã được báo cáo khi điều trị bằng alemtuzumab ở bệnh nhân MS và do đó nên sàng lọc bệnh lao trước khi điều trị [48].

Ngoài ra, nhiễm trùng Pasteurela, nhiễm trùng xoắn khuẩn, nhiễm nấm candida thực quản, bệnh nocardiosis não, viêm màng não Listeria, viêm phổi do Pneumocystis và tái hoạt động của virus varicella-zoster (VZV) cũng đã được báo cáo với bệnh nhân MS alemtuzumabin [246–250].

Cả alemtuzumab và ocrelizumab đều có liên quan đến sự gia tăng đáng kể về mặt thống kê về nguy cơ nhiễm trùng tổng thể, chủ yếu ở mức độ nhẹ hoặc trung bình trong khi nhiễm trùng không tăng đến mức có ý nghĩa thống kê trong các thử nghiệm lâm sàng natalizumab [56,66].

7.6. bệnh ác tính

Vai trò chính của phản ứng miễn dịch thích ứng là giải quyết sự phát triển của ung thư. Tuy nhiên, tác dụng của mAbs với tác dụng làm suy giảm miễn dịch hoặc ức chế miễn dịch đối với khả năng phát triển các khối u ác tính là chưa rõ ràng.

Trong thử nghiệm giai đoạn III trên MS ocrelizumab tiến triển ban đầu, một mAb chống CD20, làm suy giảm tế bào B đã báo cáo 11 trường hợp ác tính ở nhánh điều trị tích cực, trong đó có 4 trường hợp là ung thư biểu mô tuyến vú [69].

Mặc dù các con số không cho thấy tỷ lệ mắc ung thư vú tăng lên về mặt thống kê, nhưng bản tóm tắt đặc tính sản phẩm (SPC) thừa nhận rằng không thể bỏ qua khả năng này và chúng tôi khuyên phụ nữ sử dụng ocrelizumab nên tuân theo sàng lọc ung thư vú tiêu chuẩn theo hướng dẫn của địa phương [71]. Điều thú vị là, trong một nghiên cứu nhãn mở quan sát về rituximab, một mAbs kháng CD20 khác ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được theo dõi trong 9,5 năm và không thấy tỷ lệ mắc ung thư tăng lên [106].

Bất chấp những điều không chắc chắn về nguy cơ tiềm ẩn gây ung thư liên quan đến mAbs suy giảm miễn dịch được sử dụng trong thần kinh học, điều này cần được đánh giá thêm, sự cân bằng lợi ích-nguy cơ tổng thể trong chỉ định đã được phê duyệt có lẽ không bị ảnh hưởng đáng kể.

7.7. Tự miễn dịch thứ cấp

Mabs nhắm vào các epitop liên quan đến miễn dịch cũng có liên quan đến sự xuất hiện của các rối loạn tự miễn dịch khác nhau. SeconMột bệnh miễn dịch thứ phát chủ yếu nhắm vào hệ thần kinh trung ương, gan và da đã dẫn đến việc ngừng sử dụng daclizumab vào năm 2018.

Chúng chủ yếu ở dạng tổn thương da dạng chàm nhưng cũng có phát ban liên quan đến tăng bạch cầu ái toan và liên quan đến các cơ quan (hội chứng DRESS), viêm gan tối cấp, viêm mạch máu tự miễn và viêm não với các kháng thể tự kháng NMDA và kháng GFAP [24–26].

Người ta đang cố gắng liên kết việc nhắm mục tiêu của thụ thể CD25 cũng có trên các tế bào T điều hòa CD4+CD{2}}FoxP3+ và hậu quả là chúng giảm đi khi xuất hiện các điều kiện tự miễn dịch nêu trên trong điều trị bằng daclizumab [27,251 ].

Tuy nhiên, trong số các mAbs được sử dụng trong thần kinh học, khả năng tự miễn dịch thứ cấp thường gặp nhất với alemtuzumab. Trong thời gian theo dõi lên tới 10 năm, gần một nửa số bệnh nhân MS được điều trị bằng alemtuzumab đã phát triển một số tình trạng tự miễn dịch [252,253].

Cơ quan bị ảnh hưởng thường xuyên nhất là tuyến giáp, với tới 29% bệnh nhân bị viêm tuyến giáp [254], tiếp theo là ban xuất huyết giảm huyết khối vô căn (ITP) [255] và Hội chứng Goodpasture với các kháng thể tự kháng lại màng đáy cầu thận [256].

Nhiều tình trạng tự miễn dịch khác đã được báo cáo với alemtuzumab bao gồm nhưng không giới hạn ở giảm bạch cầu qua trung gian miễn dịch và thiếu máu tán huyết tự miễn [257], đái tháo đường týp 1 [258], Bệnh Still [259], viêm cơ [260] và rụng tóc từng vùng [261].

Mặc dù hầu hết các tình trạng tự miễn dịch liên quan đến alemtuzumab đều qua trung gian tự kháng thể, một số tình trạng khác như bệnh bạch biến liên quan đến alemtuzumab đều qua trung gian tế bào T [262]. Làm thế nào alemtuzumab kích hoạt các bệnh tự miễn vẫn chưa rõ ràng.

Sau sự suy giảm ban đầu, các tế bào lympho CD52+ T và B có đặc tính dòng vô tính khác nhau dần dần tái tạo lại hệ thống miễn dịch thích nghi, với các tế bào lympho B biểu hiện sự phục hồi nhanh hơn và phản ứng vượt mức, điều này có thể giải thích hiện tượng tự miễn dịch qua trung gian kháng thể tự động.

Hơn nữa, có bằng chứng về vai trò của interleukin IL-21 trong việc thúc đẩy sự tăng sinh của các tế bào T bộ nhớ tác động, oligoclonal, được kích hoạt mãn tính trong khả năng tự miễn dịch sau bevacizumab [263].

Ngoài ra, infliximab được phát hiện là làm trầm trọng thêm bệnh đa xơ cứng trong một thử nghiệm pha II khiến quá trình phát triển lâm sàng của bệnh MS bị dừng lại [182] và bệnh mất myelin ở hệ thần kinh trung ương là một biến chứng tiềm tàng được công nhận của việc sử dụng các thuốc chống TNF để điều trị bệnh thấp khớp và viêm ruột. [264,265].

7.8. Tóm tắt về An toàn

Các phản ứng bất lợi liên quan đến MAb có thể dự đoán được ở một mức độ nào đó nhờ tính đặc hiệu mục tiêu và cơ chế hoạt động của chúng nhưng trong nhiều trường hợp, các phản ứng bất lợi liên quan đến mAb vẫn không thể đoán trước được (ví dụ, natalizumab liên quan đến nhiễm độc gan) [67].

Sự xuất hiện các tác dụng phụ theo thời gian và/hoặc cơ học liên quan đến quá trình điều trị và sự tiến triển của chúng sau khi ngừng điều trị sẽ làm tăng nghi ngờ về khả năng xảy ra phản ứng bất lợi của thuốc.

Chương trình phát triển lâm sàng và giám sát cảnh giác dược phẩm sau khi đưa thuốc ra thị trường là những yếu tố đảm bảo duy nhất cho sự an toàn. Điều trị chuyên môn của các nhà thần kinh học trong việc sử dụng và thực hiện các chiến lược giảm thiểu rủi ro của mAbs và cảnh giác được đảm bảo.

8. Nhận xét kết luận

Việc sử dụng mAbs trong trị liệu thần kinh đang mở rộng nhanh chóng. Nhiều mAbs khác đang ở các giai đoạn phát triển khác nhau, cho thấy rằng việc sử dụng chúng có thể sẽ còn phổ biến hơn nữa trong những năm tới. Những tiến bộ trong việc giải mã các cơ chế phân tử của bệnh thần kinh thúc đẩy việc xác định các mục tiêu điều trị mới hợp lý.

MAbs được đặc trưng bởi tính đặc hiệu của mục tiêu tinh tế cùng với nhiều lựa chọn về cơ chế hoạt động khác nhau được cung cấp bởi các công nghệ kỹ thuật phân tử hiện đại.

Những tính năng này làm cho các công cụ chính xác của mAbs có tiềm năng vô hạn để tác động lên các mục tiêu sinh bệnh học chính đã được xác định. Các dấu hiệu thần kinh của mAbs không còn bị giới hạn ở các mục tiêu miễn dịch.

MAbs hiện có vai trò chính trong điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu và đang được phát triển như là phương pháp điều trị thay đổi bệnh cho các tình trạng thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson.

Điều bắt buộc là các nhà thần kinh học phải có được kiến ​​thức sâu sắc về các chỉ định, tác dụng phụ tiềm ẩn và chiến lược để giảm thiểu rủi ro liên quan đến mAb.

Đóng góp của tác giả: Tất cả các tác giả đều đóng góp vào ý tưởng và thiết kế của bản thảo.

PG:Tìm kiếm tài liệu và chuẩn bị bản thảo gốc. MP: tìm kiếm tài liệu, chuẩn bị hình và bảng, sửa bản thảo và chỉnh sửa. VS: tìm kiếm tài liệu, sửa đổi và chỉnh sửa bản thảo. DDM: sửa đổi và chỉnh sửa bản thảo.

DP: tìm kiếm tài liệu, viết bản thảo, sửa đổi và chỉnh sửa. Tất cả các tác giả đã nhận xét về các phiên bản trước của bản thảo. Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Tài trợ: Nghiên cứu này không nhận được tài trợ từ bên ngoài. Không có nguồn tài trợ nào có vai trò gì trong việc lựa chọn chủ đề, chuẩn bị, viết hoặc xuất bản bài viết này.

Xung đột lợi ích: Các tác giả xác nhận rằng nội dung bài viết này không có xung đột lợi ích. Báo cáo PG vàMP không tiết lộ. VS là nhân viên của Sanofi, Pháp.

Tuy nhiên, công việc này đã được tiến hành trong thời gian tôi làm tư vấn độc lập trước đây.

Mọi ý kiến ​​được bày tỏ đều không đại diện cho SanofSanofi'sion. DM đã nhận được phí tư vấn, phí diễn thuyết và tài trợ du lịch từ Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzym, Specifar , và Teva.

DP đã nhận được phí tư vấn, phí phát biểu và tài trợ du lịch từ Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar và Teva.

Tài liệu tham khảo

1. Kohler, G.; Milstein, C. Nuôi cấy liên tục các tế bào hợp nhất tiết ra kháng thể có độ đặc hiệu được xác định trước. Thiên nhiên 1975, 256, 495–497.[CrossRef] [PubMed]

2. Kung, P.; Goldstein, G.; Reinherz, EL; Schlossman, SF Kháng thể đơn dòng xác định các kháng nguyên bề mặt tế bào T đặc biệt của con người. Khoa học 1979, 206, 347–349. [Tham khảo chéo]

3. Morrison, SL; Johnson, MJ; Herzenberg, LA; Oi, VT Phân tử kháng thể khảm của người: Các miền liên kết kháng nguyên của chuột với các miền vùng cố định của con người. Proc. Natl. Học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 1984, 81, 6851–6855. [CrossRef] [PubMed]

4. Grillo-López, AJ; Trắng, CA; Dallaire, BK; Varns, CL; Thần, CD; Ngụy, A.; Leonard, JE; McClure, A.; Thợ dệt, R.; Cairelli, S.; và cộng sự. Rituximab: Kháng thể đơn dòng đầu tiên được phê duyệt để điều trị ung thư hạch. Curr. Dược phẩm. Công nghệ sinh học. 2000, 1, 1–9.[CrossRef] [PubMed]

5. Jones, PT; Kính gửi PH; Foote, J.; Neuberger, MS; Winter, G. Thay thế các vùng xác định bổ sung trong kháng thể của con người bằng các vùng của chuột. Thiên nhiên 1986, 321, 522–525. [Tham khảo chéo]

6. Lữ, RM; Hwang, YC; Lưu, IJ; Lee, CC; Tsai, HZ; Lý, HJ; Wu, HC Phát triển kháng thể trị liệu để điều trị bệnh. J. Sinh học. Khoa học. 2020, 27, 1. [Tham khảo chéo]

7. Warner, JL; Arnason, JE Alemtuzumab sử dụng trong bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính tái phát và khó chữa: Lịch sử và thảo luận về việc sử dụng hợp lý trong tương lai. Đó. Khuyến cáo. Hematol. 2012, 3, 375–389. [Tham khảo chéo]

8. Karlin, L.; Coiffier, B. Ofatumumab trong điều trị u lympho không Hodgkin. Ý kiến ​​chuyên gia. Biol. Đó. 2015, 15, 1085–1091.[CrossRef]9. Kaneko, A. Tocilizumab trong bệnh viêm khớp dạng thấp: Hiệu quả, an toàn và vị trí của nó trong trị liệu. Đó. Khuyến cáo. Dis mãn tính. 2013, 4, 15–21.[CrossRef]

10. Coles, AJ; Compston, DAS; Selmaj, KW; Hồ, SL; Moran, S.; Margolin, DH; Hồ, SL; Moran, S.; Palmer, J.; Smith, MS; et al.Alemtuzumab so với interferon beta-1a trong bệnh đa xơ cứng giai đoạn đầu. N. Anh. J. Med. 2008, 359, 1786–1801. [Tham khảo chéo]

11. Cohen, JA; Coles, AJ; Arnold, DL; Confavreux, C.; Cáo, EJ; Hartung, H.-P.; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; Fisher, E.; và cộng sự. Alemtuzumab so với interferon beta 1a là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân mắc bệnh đa xơ cứng tái phát và thuyên giảm: Thử nghiệm giai đoạn 3 có kiểm soát ngẫu nhiên. Lancet 2012, 380, 1819–1828. [Tham khảo chéo]

12. Coles, AJ; Twyman, CL; Arnold, DL; Cohen, JA; Confavreux, C.; Cáo, EJ; Hartung, HP; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; và cộng sự. Alemtuzumab cho bệnh nhân tái phát bệnh đa xơ cứng sau liệu pháp điều chỉnh bệnh: Thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát giai đoạn 3. Lancet 2012, 380, 1829–1839. [Tham khảo chéo]

For more information:1950477648nn@gmail.com