Đại thực bào phúc mạc cư trú mô chuột trong cân bằng nội môi, sửa chữa, nhiễm trùng và di căn khối u Phần 2

7. Vai trò của các đại thực bào lớn trong phúc mạc trong việc phòng chống nhiễm trùng

Chương trình phiên mã LPM ở trạng thái ổn định, được quyết định bởi môi trường vi mô phúc mạc và được điều khiển bởi yếu tố phiên mã GATA6, cho phép các LPM thực hiện các chức năng cân bằng nội môi của chúng, nhưng có thể được điều biến bằng các tín hiệu ngoại bào liên quan đến tình trạng bệnh lý, để cho phép các LPM có được một cách khác -được kích hoạt/sửa chữa kiểu hình để đáp ứng với tổn thương phúc mạc hoặc sự xâm nhập của giun sán, hoặc để thực hiện các chức năng bảo vệ miễn dịch chống lại nhiễm trùng vi khuẩn. Bằng chứng thực nghiệm chứng minh rằng LPM thực hiện chức năng chính là thực bào của mầm bệnh vi khuẩn xâm nhập, gợi nhớ đến hoạt động thực bào nguyên thủy của coelomocytes ở động vật không xương sống, nhưng một số báo cáo đã góp phần xác định vai trò của LPM trong việc bảo vệ chống nhiễm trùng phúc mạc.

Môi trường vi mô phúc mạc đề cập đến sự tương tác và ảnh hưởng giữa các tế bào, mô và phân tử sinh học khác nhau trong khoang phúc mạc. Môi trường vi mô này rất quan trọng đối với việc duy trì và điều chỉnh khả năng miễn dịch của con người.

Các tế bào trong môi trường vi mô phúc mạc chủ yếu bao gồm đại thực bào, tế bào lympho và tế bào plasma. Chúng tương tác với nhau để tạo thành một hệ thống miễn dịch phức tạp tương tác với môi trường bên ngoài. Đại thực bào và tế bào lympho là những tế bào chính của phản ứng viêm và miễn dịch, và các tế bào plasma là những tế bào chính của việc sản xuất kháng thể.

Ngoài ra, có nhiều loại cytokine và phân tử sinh học trong vi môi trường phúc mạc, chẳng hạn như cytokine, chemokine, các yếu tố tăng trưởng, v.v., đóng vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch, viêm và sửa chữa mô. Tác dụng điều hòa viêm của các yếu tố này và tác dụng của các cytokine bổ sung cho nhau, vì vậy chúng đóng vai trò sống còn trong việc duy trì hoạt động bình thường của hệ thống miễn dịch của con người.

Tác động của vi môi trường phúc mạc đối với khả năng miễn dịch của con người không chỉ được phản ánh ở cấp độ tế bào và phân tử mà còn bao gồm sự điều hòa chuyển hóa miễn dịch và hệ sinh thái vi sinh vật. Trong vi môi trường phúc mạc, loại và số lượng vi sinh vật, các chất chuyển hóa của chúng và thành phần của hệ thực vật sẽ ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch và quá trình viêm của cơ thể con người.

Nhìn chung, môi trường vi mô phúc mạc rất quan trọng đối với việc điều chỉnh và duy trì khả năng miễn dịch của con người. Chúng ta cần chú ý đến việc quản lý và duy trì sức khỏe con người, duy trì chế độ ăn uống và thói quen sinh hoạt lành mạnh để duy trì môi trường vi mô phúc mạc tốt, nâng cao khả năng miễn dịch và bảo vệ sức khỏe tốt hơn. Từ quan điểm này, chúng ta cần cải thiện khả năng miễn dịch. Cistanche có thể cải thiện đáng kể khả năng miễn dịch vì polysacarit trong thịt có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch của hệ thống miễn dịch của con người, cải thiện khả năng căng thẳng của tế bào miễn dịch và tăng cường tác dụng diệt khuẩn của tế bào miễn dịch.

Nhấp vào bổ sung cistanche Deserticola

Sự cạn kiệt LPM bằng cách tiêm liposome chứa clodronate vào màng bụng dẫn đến tải lượng vi khuẩn cao hơn và/hoặc tỷ lệ sống sót thấp hơn trong các mô hình lây nhiễm vi khuẩn khác nhau, bao gồm Acinetobacter baumannii, Escherichia coli và Enterococcus faecium, hỗ trợ LPM góp phần kiểm soát nhiễm trùng.[5 ,47,61–63] Thật vậy, LPM đã được chứng minh là thực bào vi khuẩn in vivo,[26,47,61,64] nhưng sự hấp thu vi khuẩn của LPM có thể vẫn gây bất lợi, như đã được chứng minh trong mô hình chuột nhiễm Staphylococcus aureus, trong đó vi khuẩn thoát khỏi tế bào Kupffer của gan, xâm nhập khoang phúc mạc và sinh sôi nảy nở bên trong LPM, không có khả năng tiêu diệt mầm bệnh, dẫn đến ly giải tế bào và nhiễm trùng lan đến thận và mỡ nội tạng.[65] Sự hấp thu của vi khuẩn bởi LPM đã được báo cáo là bị kiểm soát một cách tiêu cực bởi IL-4 được tạo ra bởi các tế bào mast trong phúc mạc để đáp ứng với nhiễm trùng E. coli và trong một mô hình chuột bị viêm phúc mạc nhiễm trùng nghiêm trọng, trong đó sự cắt bỏ có điều kiện của các tế bào mast dẫn đến tăng khả năng sống sót .[64]

Về vấn đề này, phản ứng của LPM đối với nhiễm trùng phúc mạc vẫn chưa được hiểu rõ và về cơ bản đã được nghiên cứu trên các mô hình chuột bị viêm vô trùng, do thioglycolate, zymosan hoặc LPS gây ra. Trong những điều kiện này, LPM trải qua cái gọi là phản ứng biến mất đại thực bào (MDR), một tình huống trong đó LPM không thể lấy lại được bằng cách rửa màng bụng ở giai đoạn đầu của phản ứng viêm và điều đó dường như phản ánh sự kết hợp của sự kết dính LPM với trung biểu mô. và cái chết của LPM.[11,66]

Mức độ của MDR và, tương ứng, nhu cầu tái tạo LPM khi tình trạng viêm thuyên giảm, phụ thuộc vào cường độ của phản ứng viêm, sự tái lập quần thể LPM xảy ra do CSF-1-tăng sinh qua trung gian của các LPM còn lại .[45] Hai báo cáo gần đây ủng hộ rằng MDR thực sự phản ánh phản ứng của LPM đối với tổn thương phúc mạc, liên quan đến sự kết hợp của LPM với các vùng bị tổn thương trung mô làm bịt ​​kín các tổn thương phúc mạc khu trú [4] hoặc nhiễm trùng phúc mạc, liên quan đến sự hình thành LPM phụ thuộc vào fibrin. các tập hợp liên kết với trung biểu mô, cần thiết để kiểm soát nhiễm trùng hiệu quả, như được mô tả bên dưới.[47] Một cái nhìn tích hợp về những tiến bộ thử nghiệm gần đây cho thấy sự hình thành các tập hợp LPM gắn với trung biểu mô gây ra bởi tổn thương phúc mạc hoặc nhiễm trùng vi khuẩn được tóm tắt trong Hình 3.

Ngoài ra, trong quá trình viêm vô trùng do zymosan gây ra, MDR có liên quan đến sự hình thành các cục máu đông tế bào tự do trong khoang phúc mạc, về cơ bản bao gồm LPM và bạch cầu trung tính, và phụ thuộc vào biểu hiện của yếu tố đông máu V của LPM; các cục máu đông tương tự được cho là được hình thành để đáp ứng với nhiễm trùng E. coli và cần thiết để kiểm soát nhiễm trùng hiệu quả.[5] Ngược lại, nhiễm giun sán trong phúc mạc không kích hoạt MDR, mà là sự tích tụ LPM trong khoang phúc mạc, thông qua sự tăng sinh qua trung gian IL-4-tại địa phương.[67,68] Hơn nữa, LPM được báo cáo là có kích hoạt thay thế (M2) kiểu hình trong quá trình nhiễm giun sán, tùy thuộc vào quá trình oxy hóa axit béo do sự hấp thu qua trung gian CD36-của cơ chất triacylglycerol và quá trình phân giải mỡ lysosomal sau đó, một quá trình cần thiết cho sự tăng sinh LPM và tạo ra các phản ứng bảo vệ chống lại ký sinh trùng.[69]

Trong quá trình viêm phúc mạc nhiễm trùng, LPM góp phần gây viêm phúc mạc bằng cách tăng tính thấm của mạch máu, thúc đẩy tuyển dụng bạch cầu trung tính vào khoang phúc mạc và giải phóng các phân tử tiền viêm, bao gồm oxit nitric, chemokine và cytokine.[11] Các quy trình này phải được quy định chặt chẽ để đảm bảo loại bỏ mầm bệnh đồng thời ngăn ngừa viêm và tổn thương cấp tính. Về vấn đề này, quy định sản xuất LPM của IL-1𝛽, một phân tử gây viêm cực kỳ mạnh, đã được phát hiện trong một báo cáo gần đây của phòng thí nghiệm của Tiến sĩ P. Taylor, cho thấy GATA6 kiểm soát IL{ một cách tiêu cực{ {4}}𝛽 xử lý và giải phóng, để đáp ứng với kích thích LPS, thông qua prostaglandin I2-cảm ứng phụ thuộc IL-10.[70] Sử dụng mô hình chuột bị nhiễm trùng huyết dưới mức chết, được gây ra bằng cách tiêm chủng vi khuẩn E. coli M6L4 được phân lập từ ruột chuột vào màng bụng,[71] LPM gần đây đã được chứng minh là đóng vai trò then chốt trong việc bảo vệ chống nhiễm trùng màng bụng.[47]

Các LPM đã đạt được sự hấp thu vi khuẩn cực kỳ hiệu quả và thúc đẩy sự hình thành các cấu trúc đa lớp gắn với trung biểu mô, được gọi là các tập hợp đại thực bào thường trú (resMØ), cung cấp một giàn giáo vật lý cho phép tương tác và chức năng của các tế bào miễn dịch phúc mạc, và do đó rất quan trọng đối với hiệu quả kiểm soát lây nhiễm. các tập hợp resMØ về cơ bản bao gồm các LPM được tuyển chọn liên tục, các tế bào B1-, bạch cầu trung tính và các tế bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân (moC) và sự hình thành của chúng phụ thuộc vào quá trình trùng hợp fibrin dẫn đến mạng lưới fibrin[47] (Hình 3 ). resMØ-các tập hợp được ưu tiên gắn vào trung biểu mô bao phủ thành phúc mạc, mạc nối, mạc treo và mỡ tuyến sinh dục; ngoài ra, các LPM di chuyển đến các đốm màu trắng đục và FALC có trong mạc treo và mỡ tuyến sinh dục. Trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng, nhiễm trùng E. coli đã dẫn đến tử vong do chứng pyroptosis của một tỷ lệ LPM đáng kể, góp phần gây viêm phúc mạc. Trong quá trình giải quyết tình trạng nhiễm trùng, các LPM kiểm soát việc tuyển dụng moC vào các tập hợp resMØ, vốn rất cần thiết cho quá trình phân tách tập hợp resMØ qua trung gian tiêu sợi huyết, dẫn đến giảm viêm.[47]

Các cấu trúc giống như tập hợp resMØ có thể cần thiết cho khả năng miễn dịch chống vi trùng trong các khoang khác của cơ thể, chẳng hạn như khoang màng phổi hoặc hệ thống não thất, chứa các đại thực bào trong môi trường chất lỏng, có thể cần phải gắn vào biểu mô lót các khoang này để đáp ứng khả năng miễn dịch của chúng. các chức năng phòng thủ.

8. Vai trò của đại thực bào lớn phúc mạc trong di căn khối u phúc mạc

Di căn khối u phúc mạc xảy ra sau khi các tế bào khối u tách ra khỏi khối u nguyên phát tiếp xúc với khoang phúc mạc, là ung thư buồng trứng, dạ dày, đại trực tràng, tuyến tụy và ruột thừa dễ bị di căn phúc mạc nhất.[72,73] Bệnh nhân di căn phúc mạc có tiên lượng xấu. và phải chịu các triệu chứng khó chịu như tắc ruột, tích tụ cổ trướng ác tính và các hội chứng đau nghiêm trọng không thể chữa khỏi làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống của họ trong giai đoạn cuối của bệnh. Di căn phúc mạc đòi hỏi sự tương tác ban đầu của các tế bào khối u tách ra với lớp trung biểu mô bao phủ thành phúc mạc và các cơ quan nằm trong khoang phúc mạc.[74] Bước đầu tiên này được theo sau bởi sự xâm lấn của các tế bào khối u vào không gian dưới trung biểu mô, dẫn đến việc tái tạo mô đệm phúc mạc, thúc đẩy sự kết dính của các tế bào khối u với chất nền ngoại bào, hỗ trợ sự tăng sinh của chúng và do đó, tiến triển của quá trình di căn.[72] Trong quá trình di căn của khối u trong phúc mạc, các tế bào khối u thể hiện tính ái tính ưu tiên cho mạc nối,[75] có liên quan đến tình trạng thiếu oxy của các đốm trắng đục ở mạc nối, sở hữu một hệ thống mạch máu duy nhất hỗ trợ sự hình thành mạch qua trung gian VEGF,[76] và sản xuất của các protein liên kết axit béo, thúc đẩy quá trình chuyển lipid từ tế bào mỡ sang tế bào khối u, tăng cường chuyển hóa 𝛽-oxy hóa và do đó tăng sinh tế bào khối u.[77]

LPM là tuyến phòng thủ tiềm năng đầu tiên chống lại sự di căn của phúc mạc, tuy nhiên bằng chứng thực nghiệm gần đây cho thấy các khối u có thể phá vỡ quá trình chuyển hóa và / hoặc chức năng của đại thực bào phúc mạc, dẫn đến việc thu được một kiểu hình khối u. Mặc dù các chức năng thúc đẩy khối u của đại thực bào ban đầu được liên kết với các đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân,[78] các đại thực bào cư trú trong mô phôi thai gần đây đã được chứng minh là có vai trò quan trọng trong sự tiến triển của khối u trong các mô hình u nguyên bào thần kinh đệm ở chuột,[79] ung thư biểu mô tuyến tụy,[80 ] u tuyến đại tràng,[81] và ung thư biểu mô phổi.[82] Các đại thực bào phúc mạc đã được báo cáo để thúc đẩy sự phát triển khối u di căn trong các mô hình di căn ung thư phúc mạc ở chuột,[34,83–87], tuy nhiên, như được thảo luận dưới đây, các kết luận rút ra từ các nghiên cứu này đặc biệt khác nhau về sự đóng góp cụ thể của LPM vào di căn phúc mạc và cơ sở cơ học của vai trò thúc đẩy khối u của chúng vẫn còn gây tranh cãi (Bảng 1).

Các LPM đã được báo cáo xâm nhập vào các khối u buồng trứng nguyên phát, trong một mô hình ung thư buồng trứng tổng hợp chỉnh hình, trong đó sự gia tăng qua trung gian oxy hóa Upk10 trong quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và đường phân.[86] Điều này gây ra sự tăng cường sản xuất ROS của ty thể bởi các LPM, thúc đẩy khối u tiến triển, thông qua kích hoạt MAPK qua trung gian ROS trong các tế bào khối u. Sự phát triển của khối u đã giảm sau khi làm cạn kiệt đại thực bào phúc mạc bằng cách sử dụng liposome chứa clodronate, hoặc làm im lặng Irg-1 trong đại thực bào phúc mạc bởi shRNA lentivirus dẫn đến giảm sản xuất ROS, chứng minh rằng LPM có chức năng thúc đẩy khối u.[{{7 }}] Điều thú vị là, trong bối cảnh thử nghiệm này, kiểu hình nguyên mẫu của LPM không liên quan đến sự biểu hiện của các gen nguyên mẫu, chẳng hạn như IL10, TGFB và Retnla, mà là các gen tiền viêm, chẳng hạn như IL6, TNFA và IL1B. Theo báo cáo này, trong quá trình di căn phúc mạc buồng trứng, các LPM đã được chứng minh là sinh sôi nảy nở và tạo ra một quần thể Tim4 cộng với các đại thực bào liên quan đến khối u (TAM), thể hiện sự gia tăng hoạt động của ty thể và sản xuất ROS liên quan đến ty thể, đồng thời phát triển khả năng kháng oxy hóa cao. căng thẳng do tăng quá trình thực bào, dẫn đến việc loại bỏ các ty thể bị hư hỏng.[88] Thật thú vị, hoạt động giảm thiểu thực bào được khẳng định là có tương quan với hoạt động-1 arginase cao làm tăng quá trình chuyển hóa arginine trong Tim4 cộng với TAM, dẫn đến mức arginine thấp, gây ra sự ức chế giảm thiểu thực bào qua trung gian mTORC1-.[88]

Những con chuột trong đó các tế bào tủy bị thiếu FIP200, một loại protein cần thiết để gây ra bệnh autophagy, [89] cho thấy sự giảm đáng kể Tim4 cộng với TAM, do quá trình chết theo chương trình gây ra bởi sự tích tụ của ty thể và ROS của ty thể bị tổn thương, và một khối u buồng trứng phúc mạc bị trì hoãn tiến triển, hỗ trợ rằng Tim4 cộng với TAM đã thúc đẩy sự tiến triển của khối u.[88] Một chức năng thúc đẩy khối u thay thế của LPM đã được báo cáo trong một nghiên cứu gần đây, dựa trên mô hình di căn phúc mạc của ung thư biểu mô ruột kết, tuyên bố rằng LPM hỗ trợ sự phát triển của khối u bằng cách làm giảm miễn dịch tế bào T cộng với CD8 chống khối u, thông qua Tim4- sự cô lập qua trung gian của CD8 cộng với tế bào T gây độc tế bào biểu hiện phosphatidylserine, ngăn chặn sự tăng sinh của chúng.[85] Thật vậy, sự phong tỏa Tim4 hoặc thiếu hụt Tim4 qua trung gian kháng thể đã nâng cao hiệu quả của liệu pháp miễn dịch -1 chống PD, có liên quan đến sự gia tăng CD8 cộng với các tế bào T trong khoang màng bụng. Tuy nhiên, hình ảnh in vivo của đại thực bào qua trung gian Tim4-CD8 cộng với các tương tác tế bào T, thể hiện giả thuyết cô lập, không được cung cấp trong báo cáo này.

Một nghiên cứu gần đây từ phòng thí nghiệm của Tiến sĩ T. Lawrence đã chứng minh, trong mô hình ung thư buồng trứng phúc mạc, LPM dần dần được thay thế bằng các đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân, các đại thực bào này dần dần điều chỉnh lại các gen liên quan đến chuyển hóa cholesterol và đảo ngược dòng chảy của cholesterol.[87] Thật vậy, các tế bào khối u đã thúc đẩy dòng chảy cholesterol trong các đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân thúc đẩy quá trình tái lập trình đại thực bào qua trung gian IL-4-, phụ thuộc vào STAT6/PI3K, liên quan đến việc tăng chuyển hóa arginine và ức chế biểu hiện gen do IFN𝛾 gây ra, thúc đẩy sự phát triển của khối u. Việc xóa di truyền của các chất vận chuyển cholesterol thoát ra ngoài màng ABC đã ngăn chặn dòng chảy của cholesterol và hoàn nguyên các chức năng thúc đẩy khối u trong các đại thực bào có nguồn gốc từ tế bào đơn nhân phúc mạc.[87] Cho dù các đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân này có thu được hay không, về lâu dài, danh tính LPM thường trú không được đề cập trong nghiên cứu này. Trong một báo cáo thứ hai từ cùng một nhóm, dựa trên cùng một mô hình di căn phúc mạc, hai quần thể Lyve-1 cộng với đại thực bào mạc nối, với các chức năng khác nhau của khối u, đã được mô tả. Lyve-1 cộng với CD163 cộng với Tim4 cộng với các đại thực bào có nguồn gốc phôi thai cư trú trong mô là cần thiết cho sự lây lan di căn của các tế bào ung thư buồng trứng, trong khi cả Lyve-1 cộng với CD163 cộng với Tim4 cộng và Lyve1 cộng với CD163 cộng với Tim4− đơn nhân- đại thực bào có nguồn gốc từ mạc nối, góp phần vào sự tiến triển của khối u trong mạc nối.[83] Các phân tích phiên mã cho thấy rằng các đại thực bào CD163 cộng với Tim4 cộng biểu hiện các gen liên quan đến sự điều hòa tích cực của tín hiệu JAK-STAT, được liên kết với khả năng tự đổi mới của đại thực bào,[90] trong khi cả CD163 cộng với Tim4 cộng và và CD163 cộng với các đại thực bào Tim4− biểu hiện các gen liên quan đến việc thúc đẩy khối u các chức năng, chẳng hạn như tạo mạch, phát triển mạch máu và tái tạo mô.[91] Sự suy giảm cụ thể của CD163 cộng với Tim4 cộng với đại thực bào không ảnh hưởng đến quá trình gieo hạt di căn nhưng ngăn chặn sự phát triển của bệnh xâm lấn, tương quan với khả năng của CD163 cộng với Tim4 cộng với đại thực bào mạc nối để thúc đẩy việc thu nhận tế bào gốc ung thư và đặc điểm chuyển tiếp từ biểu mô sang trung mô bởi các tế bào ung thư buồng trứng.[83]

Liên kết phát triển và chức năng giữa LPM và đại thực bào CD163 cộng với Tim4 cộng với omental vẫn được thiết lập. Phù hợp với những kết quả này, sự thiếu hụt CCR1-trong các tế bào khối u buồng trứng đã dẫn đến việc giảm quá trình tạo mầm mạc nối của chúng, điều này được cho là phụ thuộc vào sự biểu hiện của CCR1-ligand CCL6 bởi các đại thực bào mạc nối.[92 ] Thật thú vị, phòng thí nghiệm của G. Randolph gần đây đã xác định được hai quần thể F4/80high ICAM-2−CD206 cộng với các đại thực bào cư trú trong mô, chủ yếu nằm ở mạc treo và thành phúc mạc, được đặc trưng là Lyve-1low MHCIIhigh và Lyve1high MHCIIlow tế bào không phụ thuộc vào yếu tố phiên mã GATA6.[37] Lyve-1đại thực bào có MHCIIlow cao đã được chứng minh là có nguồn gốc từ phôi thai, phụ thuộc vào CFS1 và hiển thị kiểu hình đại thực bào được kích hoạt theo cách khác, đồng thời, dựa trên cấu hình phiên mã của chúng, được tuyên bố là có liên quan đến Lyve{15}, thúc đẩy khối u, tinh thần {19}} cộng với CD163 cộng với Tim4 cộng với đại thực bào, được mô tả gần đây.[83] Chức năng protumor tiềm năng của đại thực bào Lyve1high đã được đánh giá ở những con chuột bị cắt bỏ di truyền của các tế bào Live-1 cộng với các tế bào đã bị cắt bỏ mạc nối, để loại trừ chức năng thúc đẩy khối u của đại thực bào Lyve-1 cộng với CD163 cộng với Tim4 cộng với mạc nối. Sự phát triển của khối u trong phúc mạc buồng trứng bị chậm lại ở những con chuột này, đặc biệt là trong cổ trướng, hỗ trợ thành mạc treo và phúc mạc Lyve-1đại thực bào MHCIIlow cao đã thúc đẩy sự phát triển của khối u.[37]

Thật thú vị, trong một mô hình chuột bị ung thư buồng trứng trong phúc mạc, dựa trên việc tiêm các tế bào khối u ID8 vào trong phúc mạc, các nhân vật siêu anh hùng được hình thành bởi các đại thực bào phúc mạc và các tế bào khối u, thông qua các tương tác 𝛽2 integrin-ICAM-1, có thể được phát hiện trong cổ trướng từ 3 tuần sau khi tiêm ID8.[84] Các đại thực bào có trong khoang màng bụng đã tăng số lượng gần gấp 10 lần trong 8 tuần đầu tiên sau khi tiêm ID8 và chuyển dần từ biểu hiện gen M1 (Ccr2, Ifnar, iNOS) sang gen M2 (Cd206, arginase 1, Cd163). Việc sản xuất EGF bởi các đại thực bào đã thúc đẩy sự phát triển của khối u bằng tín hiệu EFGR trong các tế bào khối u, kích hoạt sự giải phóng VEGF bởi các tế bào khối u và tín hiệu VEGFR autocrine. Ngăn chặn sự hình thành khối cầu bằng cách làm cạn kiệt đại thực bào hoặc kháng thể kháng ICAM-1, hoặc phong tỏa dược lý EGFR, làm chậm đáng kể sự phát triển của khối u,[84] chứng minh rằng đại thực bào phúc mạc rất quan trọng đối với sự tiến triển di căn của ung thư buồng trứng bằng cách thúc đẩy sự hình thành khối cầu. Liệu dân số TAM có liên quan đến sự hình thành hình cầu có phải do sự gia tăng của các LPM thường trú và/hoặc sự khác biệt của ii-moLPM hay không, không được đề cập trong báo cáo này.

Tóm lại, nghiên cứu được phát triển trong những năm qua đã chứng minh rằng, trong quá trình di căn ung thư phúc mạc, LPM góp phần vào sự tiến triển của khối u, rất có thể phản ánh cả tiềm năng khối u nội tại và việc đạt được các chức năng thúc đẩy khối u, thông qua những thay đổi do khối u gây ra trong quá trình trao đổi chất. Các cơ chế phân tử khác nhau đã được đề xuất để giải thích chức năng protumor của LPM, được tóm tắt trong Bảng 1, nhưng cần có thêm công việc thử nghiệm để tích hợp các dữ liệu này và đạt được sự hiểu biết sâu sắc và toàn diện về vai trò của LPM trong quá trình phát triển khối u phúc mạc. Điều quan trọng là, ngoài LPM, các quần thể đại thực bào phúc mạc khác có tiềm năng lồi ra gần đây đã được xác định, bao gồm Lyve-1 cộng với CD163 cộng với đại thực bào mạc nối và Lyve-1đại thực bào MHCIIlow ở mạc treo và thành phúc mạc, do đó, phải được tính đến khi thiết kế các thí nghiệm nhằm khám phá chức năng thúc đẩy khối u của đại thực bào phúc mạc và trong việc phát triển các chiến lược chống ung thư bằng liệu pháp miễn dịch.

9. Nhận xét kết luận

Nghiên cứu được phát triển trong vài năm qua đã mở rộng đáng kể hiểu biết của chúng ta về sinh học LPM bằng cách xác định động lực thay thế các LPM phôi thường trú bằng các moLPM thường trú, dẫn đến chức năng và kiểu hình dị hình giới tính, đồng thời giải thích cách thức các LPM di chuyển thụ động trong môi trường chất lỏng. của khoang phúc mạc ở trạng thái ổn định, hình thành các tập hợp LPM gắn với trung biểu mô để hoàn thành vai trò quan trọng trong việc sửa chữa các tổn thương phúc mạc và kiểm soát nhiễm trùng do vi khuẩn và ký sinh trùng.

Mặt khác, một số báo cáo gần đây đã chứng minh rằng, trong quá trình di căn ung thư phúc mạc, LPM góp phần vào sự tiến triển của khối u, rất có thể phản ánh tiềm năng protumor nội tại và / hoặc thu được các chức năng thúc đẩy khối u, thông qua những thay đổi do khối u gây ra trong quá trình trao đổi chất. Các cơ chế phân tử khác nhau đã được đề xuất để giải thích chức năng protumor của LPM, được tóm tắt trong Bảng 1, nhưng cần có thêm công việc thử nghiệm để tích hợp các dữ liệu này và đạt được sự hiểu biết sâu sắc và toàn diện về vai trò của LPM trong quá trình phát triển khối u phúc mạc. Điều quan trọng là, ngoài LPM, các quần thể đại thực bào phúc mạc khác có tiềm năng lồi ra gần đây đã được xác định, bao gồm Lyve-1 cộng với CD163 cộng với đại thực bào mạc nối và Lyve-1đại thực bào MHCIIlow ở mạc treo và thành phúc mạc, do đó, phải được tính đến khi thiết kế các thí nghiệm nhằm khám phá chức năng thúc đẩy khối u của đại thực bào phúc mạc và trong việc phát triển các chiến lược chống ung thư bằng liệu pháp miễn dịch. Điều quan trọng là, các nghiên cứu này đã tiết lộ rằng tiềm năng protumor của LPM có thể được hoàn nguyên bằng các chiến lược ngăn chặn sự chuyển hóa LPM do khối u gây ra, tạo cơ sở cho sự phát triển của các phương pháp trị liệu miễn dịch mới chống lại sự di căn của khối u phúc mạc dựa trên tái lập trình đại thực bào phúc mạc.

Sự nhìn nhận

Công việc này được hỗ trợ bởi Ministryio de Ciencia, Innovación y Universidades của Tây Ban Nha (Grant PGC2018-101899-B-100 to CA), Ministryio de Ciencia e Innovación của Tây Ban Nha (Grant PID2021-122748OB- I00 đến CA) và Cơ quan Nghiên cứu Nhà nước Tây Ban Nha thông qua Chương trình "Severo Ochoa" dành cho Trung tâm Xuất sắc (SEV-2013-0347, SEV-2017-0712). AG- G. được tài trợ bởi Asociación Española contra el Cáncer (AECC).

Xung đột lợi ích

Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

từ khóa

Đại thực bào, đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân, khoang phúc mạc, tổn thương phúc mạc, di căn phúc mạc, nhiễm trùng phúc mạc, đại thực bào cư trú tại mô.

Thẩm quyền giải quyết

[1] TW Sadler, J. Langman, Phôi y tế của Langman, Sức khỏe Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2012.

[2] R. Monahan-Earley, AM Dvorak, WC Aird, J. Thromb. Cầm máu 2013, 11, 46.

[3] JOAM van Baal, KK van de Vijver, R. Nieuwland, CJF van Noorden, WJ van Driel, A. Sturk, GG Kenter, LG Rikkert, CAR Lok, Tissue Cell 2017, 49, 95.

[4] J. Zindel, M. Peiseler, M. Hossain, C. Deppermann, WY Lee, B. Haenni, B. Zuber, JF Deniset, BGJ Surewaard, D. Candinas, P. Kubes, Science 2021, 371, eabe0595 .

[5] N. Zhang, RS Czepielewski, NN Jarjour, EC Erlich, E. Esaulova, BT Saunders, SP Grover, AC Cleuren, GJ Broze, BT Edelson, N. Mackman, BH Zinselmeyer, GJ Randolph, J. Exp. y tế. 2019, 216, 1291.

[6] F. Hartveit, S. Thunold, Nature 1966, 210, 1123.

[7] L. Avraham-Chakim, D. Elad, U. Zaretsky, Y. Kloog, A. Jaffa, D. Grisaru, PLoS One 2013, 8, e60965.

[8] M. Liu, A. Silva-Sanchez, TD Randall, S. Meza-Perez, J J. Leukocyte Biol. 2021, 109, 717.

[9] A. Capobianco, L. Cottone, A. Monno, AA Manfredi, P. RovereQuerini, J. Pathol. 2017, 243, 137.

[10] SN Zwicky, D. Stroka, J. Zindel, Mặt trận. miễn dịch. 2021, 12, 684967.

[11] CC Bain, SJ Jenkins, Tế bào. miễn dịch. 2018, 330, 126.

[12] FL Smith, N. Baumgarth, Curr. ý kiến. miễn dịch. 2019, 57, 23.

[13] C. Li, HM Blencke, T. Haug, K. Stensvåg, Dev. Hợp phần miễn dịch. 2015, 49, 190.

[14] A. Pinsino, V. Matranga, Dev. Hợp phần miễn dịch. 2015, 49, 198.

[15] M. Taguchi, C. Tanaka, S. Tsutsui, O. Nakamura, Front. miễn dịch. 2021, 12, 783798.

For more information:1950477648nn@gmail.com