Thuốc đa mục tiêu cho bệnh thận
Apr 20, 2023
trừu tượng
Các bệnh về thận như AKI, CKD và GN có thể dẫn đến lọc máu và nhu cầu ghép thận. Bệnh lý của bệnh thận rất phức tạp, tiến triển với các tốc độ khác nhau và liên quan đến nhiều loại tế bào và con đường truyền tín hiệu tế bào. Các bệnh thận phức tạp đòi hỏi các phương pháp điều trị có thể tác động lên nhiều mục tiêu. Trong thập kỷ qua, thiết kế thuốc trên chip đã dẫn đến sự phát triển nhanh chóng của các loại thuốc đa mục tiêu từ ý tưởng thành hiện thực. Một số loại thuốc đa mục tiêu nhắm vào con đường AA và các yếu tố phiên mã đã được sử dụng thành công để điều trị các bệnh viêm nhiễm, xơ hóa và chuyển hóa. Các loại thuốc đa mục tiêu cũng cho thấy tiềm năng lớn trong điều trị bệnh thận đái tháo đường và bệnh thận xơ hóa. Những loại thuốc này hoạt động bằng cách giảm tín hiệu TGF-b ở thận, giảm viêm, rối loạn chức năng ty lạp thể và stress oxy hóa. Có một số tác nhân đa mục tiêu được phát triển gần đây chưa được thử nghiệm về khả năng chống lại bệnh thận. Nhìn chung, các loại thuốc đa mục tiêu có tiềm năng rất lớn để tác động lên nhiều loại tế bào và các con đường truyền tín hiệu để điều trị bệnh thận.
Nhấn vào đây để biết Cistanche là gì và tác dụng của Cistanche
Người ta ước tính rằng 37 triệu người ở Hoa Kỳ mắc bệnh thận và Medicare chi hơn 130 tỷ đô la để điều trị bệnh thận. Các loại bệnh thận bao gồm AKI, CKD và GN. Các yếu tố nguy cơ chính của bệnh thận là tăng huyết áp, tiểu đường và tiền sử gia đình. Bệnh tim mạch, tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao có liên quan đến bệnh thận. Mặc dù mức độ nghiêm trọng của bệnh thận, các lựa chọn điều trị vẫn còn hạn chế và nhiều bệnh nhân cần lọc máu và ghép thận.
AKI, CKD và bệnh cầu thận có nhiều nguyên nhân khác nhau. Nguyên nhân của AKI bao gồm ngộ độc thuốc, thiếu máu cục bộ trong phẫu thuật lồng ngực và nhiễm trùng. Sinh lý bệnh của AKI bao gồm hạ huyết áp toàn thân, thiếu oxy toàn thân và giảm cung cấp oxy trong máu do gián đoạn cung cấp oxy tại chỗ cho thận. Các con đường truyền tín hiệu và chuyển hóa trong các phân đoạn ống thận và tế bào biểu mô bao gồm kích hoạt các yếu tố gây thiếu oxy, kích hoạt thụ thể g (PPARg) -PPARg coactivator 1a (PGC-1a), tín hiệu ty thể, và kích hoạt fructokinase.CKD chủ yếu là do tăng huyết áp và đái tháo đường dẫn đến tổn thương thận tiến triển thông qua các cơ chế tế bào rất khác nhau. Bệnh thận đái tháo đường là kết quả của stress oxy hóa, viêm, rối loạn chức năng ty lạp thể và chuyển hóa axit béo dẫn đến xơ hóa thận làm suy yếu quá trình vận chuyển ở ống thận, huyết động học ở thận và lọc cầu thận. Bệnh cầu thận, chẳng hạn như viêm cầu thận, bắt đầu bằng tổn thương cầu thận, sau đó có thể dẫn đến tổn thương cấu trúc ngoài cầu thận. Các phức hợp miễn dịch và các thành phần bổ thể, chẳng hạn như C3 và C5, có thể dẫn đến thâm nhiễm tế bào viêm cầu thận. Tế bào thylakoid cầu thận, tế bào podocytes và tế bào nội mô bị tổn thương, và chất nền ngoại bào tăng lên dẫn đến xơ hóa cầu thận. Sau đó, các cơ chế phi miễn dịch dẫn đến tổn thương thận tiến triển dẫn đến xơ hóa mô kẽ. Nhìn chung, bệnh thận cực kỳ phức tạp vì chúng liên quan đến nhiều loại tế bào, nhiều con đường truyền tín hiệu tế bào và tiến triển ở các tốc độ khác nhau.
bổ sung nước tiểu
Sự phức tạp của bệnh thận đòi hỏi phải phát triển các phương pháp điều trị có thể tác động lên nhiều mục tiêu (Hình 1). Các bệnh thận, chẳng hạn như AKI, bệnh thận đái tháo đường, CKD, FSGS, GN và ESKD, liên quan đến nhiều loại tế bào thận và sự tiến triển của bệnh phụ thuộc vào những thay đổi trong nhiều con đường truyền tín hiệu của tế bào. Trong những năm gần đây, sự xuất hiện của các loại thuốc đa tác dụng đã dẫn đến các liệu pháp mới trong điều trị bệnh thận.
Thiết kế các loại thuốc phân tử nhỏ đa mục tiêu cho bệnh thận
Thiết kế thuốc hợp lý và chu đáo cho nhiều mục tiêu đã đạt được động lực trong thập kỷ qua. Các hệ thống sinh học có các cơ chế bù trừ tích hợp và các chức năng dự phòng cho phép chúng chống lại các nhiễu loạn tại một điểm; do đó, các bệnh thường do nhiều yếu tố di truyền và/hoặc môi trường gây ra góp phần làm hỏng các hệ thống sinh lý. Các bệnh phức tạp, chẳng hạn như bệnh chuyển hóa, bệnh xơ hóa, AKI, CKD và bệnh cầu thận, có nhiều khả năng được điều trị bằng cách điều chỉnh đồng thời nhiều mục tiêu.
Việc phê duyệt sulpiride/valsartan, một sự kết hợp của neprilysin và chất ức chế thụ thể angiotensin loại 1 (AT1) để điều trị bệnh suy tim, đã truyền cảm hứng cho khái niệm phát triển các phân tử tác dụng kép để điều trị bệnh thận. Nhóm của chúng tôi và những người khác đã tập trung vào các con đường phân tử cho các phân tử nhỏ tác động kép nhắm mục tiêu xơ hóa cơ quan và bệnh thận đe dọa tính mạng. Các loại thuốc đa mục tiêu này có tiềm năng lớn hơn các loại thuốc đơn mục tiêu và đặc hiệu cao vì (1) tác dụng điều chỉnh bệnh tốt hơn, (2) tác dụng điều trị cộng hưởng và/hoặc hiệp đồng, (3) dược động học dễ dự đoán hơn so với liệu pháp phối hợp, (4 ) thời gian hiệu quả lâu hơn và (5) khả năng tương tác thuốc thấp hơn (Bảng 1). Người ta ngày càng nhận ra rằng sự điều biến cân bằng của cả hai mục tiêu có thể mang lại hiệu quả điều trị và tác dụng phụ vượt trội.
Các loại thuốc đa mục tiêu
Một thách thức lớn trong việc phát triển các loại thuốc đa mục tiêu (còn được gọi là thuốc đa phối tử) là nhu cầu tối ưu hóa thuốc cho nhiều mục tiêu sinh học trong khi vẫn duy trì các đặc tính của thuốc phù hợp. Trung bình, các loại thuốc đa mục tiêu có công suất phân tử lớn hơn và ưa mỡ hơn các hợp chất được thiết kế để điều chỉnh một mục tiêu. Mặc dù các loại thuốc đa mục tiêu đã được phát triển với các đặc tính giống như thuốc thích hợp, nhưng một khía cạnh quan trọng của quy trình thiết kế và phát triển thuốc là lựa chọn các mục tiêu sinh học. Các công cụ tính toán và thông tin cấu trúc cho phép lập mô hình dược điển, cho phép thiết kế các loại thuốc đa mục tiêu được chọn lọc cho mục tiêu sinh học dự định. Việc xác định mức cân bằng hoạt tính cần thiết, cân bằng các đặc tính dược lý và tính chọn lọc mục tiêu sinh học là một thách thức lớn khác trong việc phát triển các loại thuốc đa mục tiêu.
Thuốc đa mục tiêu có thể được chia thành ba loại chính: thuốc dược điển liên kết, hợp nhất và kết hợp (Hình 2). Các loại thuốc đa mục tiêu được liên kết bao gồm hai dược điển khác nhau cho mỗi mục tiêu được kết nối bởi một trình liên kết. Các loại thuốc đa mục tiêu được liên kết này có xu hướng có trọng lượng phân tử lớn hơn. Sulbactrim/valsartan là một ví dụ về thuốc đa đích được liên kết với một dược điển duy nhất ức chế enzym neprilysin và một dược điển duy nhất đối kháng với thụ thể AT1. Việc giảm kích thước của trình liên kết của một loại thuốc đa mục tiêu được liên kết cuối cùng dẫn đến sự tiếp xúc thiết yếu của dược điển, dẫn đến một loại thuốc đa mục tiêu hợp nhất. Do đó, các loại thuốc đa mục tiêu hợp nhất có các cụm dược lực học khác nhau không bị phân tách bởi các trình liên kết. Nhược điểm của các loại thuốc đa mục tiêu được liên kết và hợp nhất là trọng lượng phân tử lớn và tính ưa mỡ rộng rãi. Các loại thuốc đa mục tiêu kết hợp dựa trên một dược điển kết hợp phổ biến được thiết kế để thu hút mục tiêu sinh học quan tâm trong khi có trọng lượng phân tử thấp và đáp ứng các khía cạnh khác của quy tắc Lipinski. Việc thiết kế và tối ưu hóa các loại thuốc dược điển kết hợp đa mục tiêu là thách thức nhất cho đến nay. Sự xuất hiện của các mối quan hệ hoạt động cấu trúc thuốc rõ ràng thông qua thông tin cấu trúc tia X và thiết kế microarray của các mục tiêu protein có thể giúp tìm ra điểm khởi đầu để hợp nhất các loại thuốc đa mục tiêu. Một số loại thuốc đa mục tiêu với các dược điển được liên kết, hợp nhất hoặc kết hợp đã được phát triển và thử nghiệm về khả năng chống lại bệnh thận bằng cách sử dụng các mô hình động vật và tế bào.
Tiến bộ với các loại thuốc đa mục tiêu cho bệnh thận
Một bước quan trọng trong việc thiết kế các loại thuốc đa mục tiêu cho bệnh thận là xác định các mục tiêu phân tử. Mục tiêu phải là các biến đổi bệnh tấn công các đường truyền tín hiệu khác nhau hoặc cùng một đường truyền tín hiệu từ các góc độ khác nhau. Ví dụ, trong bệnh thận, một cơ chế được quan tâm là ngăn chặn tín hiệu TGF-b dẫn đến xơ hóa. Phản ứng tầng tín hiệu chính chủ yếu được khởi xướng bởi TGF-b nhưng cũng liên quan đến các cytokine gây viêm và các phân tử tín hiệu kích thích phản ứng tiền xơ hóa trong nguyên bào sợi cơ và là mục tiêu điều trị tiềm năng. Vì TGF-b đóng vai trò chính trong việc hình thành sợi nên ban đầu người ta cho rằng việc nhắm mục tiêu TGFb có thể kiểm soát quá trình xơ hóa cơ quan. Thật không may, phương pháp này đã thất bại vì TGF-b cũng đóng một vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học quan trọng, chẳng hạn như miễn dịch và tăng trưởng tế bào. Do đó, cách tiếp cận lý tưởng để điều trị bệnh thận xơ hóa là điều chỉnh một số cơ chế xuôi dòng mà không ngăn chặn các quá trình sinh học quan trọng do TGF-b điều chỉnh. Các loại thuốc đa mục tiêu cho bệnh thận nhắm mục tiêu các yếu tố phiên mã, chất chuyển hóa AA, thụ thể kết hợp protein g và hệ thống renin-angiotensin.
chiết xuất hạt dẻ cười
Trong 5 năm qua, việc đánh giá các thuốc đa đích điều trị bệnh thận ngày càng được mở rộng. Những nỗ lực này đã tập trung vào bệnh tiểu đường và tăng huyết áp CKD và xơ hóa thận. Thuốc đa đích có thể điều trị đồng thời không chỉ bệnh thận mà cả đái tháo đường, bệnh chuyển hóa, tăng huyết áp. Điều này đạt được bằng cách so sánh ban đầu các loại thuốc đa mục tiêu với các phương pháp tiếp cận mục tiêu đơn lẻ tương ứng của chúng trong các hệ thống enzyme hoặc tế bào. Bởi vì các kết hợp đích trong CKD liên quan đến các đích riêng lẻ được biểu hiện trong các mô khác nhau của cơ thể, nên cần phải xác nhận in vivo các thuốc đa đích chống CKD. Đây là một trở ngại quan trọng, vì đạt được bước này đòi hỏi những nỗ lực đáng kể về hóa dược để phát triển các loại thuốc đa mục tiêu điều chỉnh có chọn lọc các mục tiêu quan tâm riêng lẻ trong khi vẫn duy trì các đặc tính dược động học thích hợp. Thật thú vị, sự phát triển các loại thuốc đa mục tiêu có rủi ro cao nhưng mang lại lợi nhuận cao trong điều trị bệnh thận đã dẫn đến một số tác nhân đầy triển vọng đang tiếp cận hoặc đã có trong các thử nghiệm lâm sàng ở người.
Các loại thuốc điều chỉnh con đường AA có tác dụng chống viêm, chống rung, chống tăng huyết áp và chống đái tháo đường và có khả năng điều trị bệnh thận. Một trong những con đường chính được sử dụng trong các loại thuốc đa mục tiêu là con đường cyclooxygenase. Sự ức chế enzyme epoxide hydrolase hòa tan (sEH) đã được sử dụng kết hợp với sự ức chế cyclooxygenase (COX) hoặc chủ vận yếu tố phiên mã. Các enzyme sEH thúc đẩy quá trình thủy phân các axit epoxy dicacbonyl trienoic (EET) của chất chuyển hóa AA thành các diol ít hoạt tính sinh học hơn (DHETE) tương ứng. Bằng cách ức chế sEH, mức EET được nâng lên. EET là eicosanoid chính trong thận người và có đặc tính chống viêm. Tăng biểu hiện sEH hoặc giảm nồng độ EET trong thận có liên quan đến tăng huyết áp, tiểu đường và bệnh thận. Sự ức chế sEH cũng ngăn ngừa viêm thận và xơ hóa mô kẽ bằng cách ức chế sự chuyển đổi tế bào nội mô thành tế bào trung mô và sự biểu hiện của a-actin cơ trơn và TGF-b. Do đó, ức chế sEH kết hợp với một mục tiêu điều trị khác có thể điều trị tăng huyết áp hoặc tiểu đường trong khi chống lại bệnh thận.
Cistanche tiêu chuẩn hóa
Hiệu quả của Cistanche đối với việc quản lý sức khỏe của ca ghép thận
Một trong những thách thức lớn nhất đối với những người trải qua ghép thận là nguy cơ bị đào thải và nhiễm trùng. Điều quan trọng đối với những bệnh nhân này là duy trì lối sống lành mạnh, bao gồm dinh dưỡng tốt và tập thể dục, để hỗ trợ chức năng miễn dịch tổng thể của họ và hỗ trợ ngăn ngừa các biến chứng sau phẫu thuật. Cistanche, một loại thảo mộc truyền thống của Trung Quốc, đã được nghiên cứu về những lợi ích sức khỏe tiềm ẩn và hiệu quả của nó trong việc hỗ trợ sức khỏe thận.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng Cistanche có thể tăng khả năng chống oxy hóa và giảm stress oxy hóa trong cơ thể, dẫn đến cải thiện chức năng thận. Ngoài ra, Cistanche đã được phát hiện là có đặc tính chống viêm, có thể giúp ngăn ngừa tổn thương mô và thúc đẩy quá trình lành vết thương sau phẫu thuật ghép thận.
Một nghiên cứu được thực hiện trên những người được ghép thận cho thấy những người dùng chất bổ sung Cistanche có nồng độ creatinine và nitơ urê trong máu (BUN) thấp hơn đáng kể, cho thấy chức năng thận được cải thiện. Họ cũng ít bị nhiễm trùng hơn so với nhóm đối chứng không dùng chất bổ sung.
Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là cần có nhiều nghiên cứu hơn để hiểu đầy đủ về hiệu quả và độ an toàn của Cistanche như một chất bổ sung cho bệnh nhân ghép thận. Như với bất kỳ chất bổ sung nào, các cá nhân nên tham khảo ý kiến của nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ trước khi thêmnước tiểuHay bất cứ thứ gì khácthêm thảo mộcđến thói quen của họ.
Tóm lại, Cistanche có thể hứa hẹn là một chất bổ sung tự nhiên để hỗ trợ quản lý sức khỏe của bệnh nhân ghép thận. Cần nhiều nghiên cứu hơn để hiểu đầy đủ về hiệu quả và rủi ro tiềm ẩn của nó, nhưng các nghiên cứu ban đầu cho thấy rằng nó đáng được coi là một phần của phương pháp toàn diện để duy trì sức khỏe của thận.
Người giới thiệu
1. Foley RN, Collins AJ: Bệnh thận giai đoạn cuối ở Hoa Kỳ: Bản cập nhật từ hệ thống dữ liệu bệnh thận của Hoa Kỳ. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh của Bộ Y tế và Dịch vụ Nhân sinh Hoa Kỳ: Bệnh thận mãn tính ở Hoa Kỳ, 2019.
3. Tổ chức Thận Quốc gia: Triệu chứng và nguyên nhân của bệnh thận mãn tính (CKD), 2017. Có tại:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Bệnh tim mạch và thận trong bệnh hiểm nghèo mãn tính. J Clinic Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Sinh lý thận và tính nhạy cảm với tổn thương thận cấp tính: Ý nghĩa đối với việc bảo vệ thận. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII Work Group: Tiến triển sau AKI: Hiểu các quy trình sửa chữa không thích hợp để dự đoán và xác định các phương pháp điều trị. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Sinh lý bệnh chấn thương thận cấp tính. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Bệnh cầu thận liên quan đến béo phì: Đặc điểm lâm sàng, bệnh học và sinh bệnh học. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Bệnh thận đái tháo đường: Cơ chế phân tử mới và mục tiêu điều trị. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; dành cho những người tham gia Hội nghị: Quản lý và điều trị các bệnh lý cầu thận (phần 1): Các kết luận từ một bệnh thận: Cải thiện các kết cục toàn cầu (KDIGO) còn nhiều tranh cãi trong hội nghị. Thận Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Đại biểu tham dự hội nghị: Quản lý và điều trị bệnh cầu thận (phần 2): Kết luận từ một bệnh thận: Cải thiện kết quả toàn cầu (KDIGO) gây tranh cãi tại hội nghị. Thận Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Sinh phẩm điều trị bệnh thận tự miễn. Nat Rev Nephrol 12: 217– 231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Các quá trình viêm trong xơ hóa thận. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polypharmacology by design: Quan điểm của nhà hóa dược về các hợp chất đa tác dụng. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Hợp chất đa chức năng: Phân tử thông minh cho các bệnh đa yếu tố. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Dược học đa mục tiêu: Khả năng và hạn chế của "phương pháp tiếp cận chính của bộ xương" từ góc độ nhà hóa dược. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Thuốc ức chế neprilysin thụ thể angiotensin-2019 cập nhật. Thuốc tim mạch Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Chiến lược điều trị bằng Sacubitril/valsartan trong HFpEF: Những hiểu biết và quan điểm lâm sàng. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: Triển vọng cho phương pháp điều trị tim mạch và thận bằng cytochrom P450 epoxygenase. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Các thụ thể hạt nhân ở thận trong thời kỳ khỏe mạnh và bệnh tật. Khía cạnh Mol Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Daniel Merk2và Eugen Proschak2
1 Trung tâm Khám phá Thuốc và Trung tâm Tim mạch, Đại học Y Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Viện Hóa dược, Đại học Goethe Frankfurt, Frankfurt, Đức
