Thuốc xịt mũi để điều trị COVID‑19: Một lưu ý khoa học
Dec 04, 2023
trừu tượng
Quản lý lâm sàng đối với COVID{0}} là một nhiệm vụ khó khăn. Do chưa có phương pháp điều trị cụ thể, vắc-xin được coi là tuyến phòng thủ đầu tiên. Phản ứng bẩm sinh và khả năng miễn dịch hệ thống qua trung gian tế bào, bao gồm cả kháng thể trong huyết thanh, là trọng tâm chính của hầu hết các nghiên cứu về phản ứng miễn dịch với COVID-19. Tuy nhiên, do những khó khăn mà con đường thông thường gặp phải, các con đường thay thế để điều trị dự phòng và điều trị đã trở thành nhu cầu cấp thiết. Vị trí đầu tiên bị SARS-CoV-2 xâm chiếm là đường hô hấp trên. Vắc xin mũi đã ở các giai đoạn phát triển khác nhau. Ngoài mục đích dự phòng, khả năng miễn dịch niêm mạc còn có thể được khai thác cho mục đích điều trị. Đường mũi để phân phối thuốc có nhiều ưu điểm hơn so với đường thông thường. Bên cạnh việc cung cấp dịch vụ giao hàng không cần kim tiêm, chúng có thể được tự sử dụng. Chúng mang lại ít gánh nặng hậu cần hơn vì không cần bảo quản lạnh. Bài viết hiện tại tập trung vào các khía cạnh khác nhau của thuốc xịt mũi để loại bỏ COVID-19.
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Từ khóa
SARS-CoV-2 · Miễn dịch · Đường mũi · Vắc xin mũi · Thuốc xịt mũi · Thử nghiệm lâm sàng · Thiết bị
Giới thiệu
Vào tháng 12 năm 2019, các trường hợp mắc bệnh viêm phổi không rõ nguồn gốc đã được báo cáo ở Vũ Hán, Trung Quốc và được xác định là hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút Corona-2 (SARS CoV-2). Do sự lây truyền rộng rãi của SARS CoV-2 cùng với hàng nghìn trường hợp tử vong, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã tuyên bố đây là đại dịch vào ngày 12 tháng 3 năm 2020. Căn bệnh mà vi rút SARS-CoV-2 gây ra là được đặt tên là bệnh vi-rút Corona-2019 (Covid-19) [1, 2]. Cho đến tháng 12 năm 2019, tổng cộng sáu chủng virus Corona (CoV) đã được xác định có khả năng lây nhiễm sang người, dẫn đến các bệnh về đường hô hấp. Các CoV HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 và HKU1 thường gây ra các bệnh nhẹ về đường hô hấp trên với các đợt nhiễm trùng đáng kể lẻ tẻ ở trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và người già [3]. Tuy nhiên, SARS-CoV và virus Corona gây Hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS-CoV), lây nhiễm vào đường hô hấp dưới, dẫn đến bệnh hô hấp nghiêm trọng và đe dọa tính mạng ở người. SARS-CoV và MERS-CoV được biết là đã lây truyền từ dơi sang cầy hương, lạc đà một bướu và sau đó sang người [4].
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche
【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Do đột biến và tốc độ lây truyền nhanh chóng của CoV, các loại thuốc và vắc xin hiện có cần được cập nhật liên tục vì hiệu quả trung hòa kháng thể giảm đáng kể với mỗi biến thể mới. Virus RNA được biết là có tốc độ đột biến cao hơn so với virus DNA. Có nhiều báo cáo liên tục về một số đột biến trong gen protein tăng đột biến (S) của SARS CoV-2 [5]. Việc SARS-CoV-2 có thể lây lan dễ dàng từ vật chủ này sang vật chủ khác mang lại cho nó nhiều cơ hội đột biến hơn. Kiến thức về giải trình tự hỗ trợ việc tìm kiếm các biến thể và đột biến SARS-CoV-2 mới được phát triển có thể liên quan đến những sửa đổi trong đặc điểm của virus. Theo kịch bản hiện tại của COVID-19, cách tiếp cận hứa hẹn nhất để tiêu diệt vi rút là ngăn chặn sự lây truyền của vi rút thông qua khả năng miễn dịch có được trong cộng đồng thông qua việc sử dụng vắc xin COVID-19 [6]. Sáng kiến phát triển vắc xin trong giai đoạn đại dịch COVID-19 có quy mô, tốc độ và mạng lưới phân phối đặc biệt so với vắc xin truyền thống [7]. Các loại vắc xin COVID{11}} thuộc bốn loại: vi rút toàn phần, vắc xin dựa trên protein, vectơ vi rút và vắc xin dựa trên axit nucleic [8]. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều điều không chắc chắn liên quan đến việc phát triển vắc xin ngừa COVID{16}} nhanh hơn và hiện tại hơn. Việc tăng quy mô sản xuất vắc xin COVID-19 đang gặp nhiều thách thức. Thời hạn sử dụng ngắn và điều kiện bảo quản ở nhiệt độ đặc biệt cũng là một vấn đề đối với vắc xin. Rất khó để tuân theo khả năng hạn chế của hệ thống dây chuyền lạnh để bảo quản vắc xin [9]. Do đó, có thể sử dụng thêm các công cụ tiêm chủng như kim tiêm và ống tiêm để hạn chế nguồn cung cấp vắc xin. Số lượng liều mà một lọ có thể cung cấp phụ thuộc vào sự kết hợp giữa ống tiêm và kim tiêm, kỹ năng của người tiêm chủng, v.v. Sự không chắc chắn về số lượng liều có thể gây ra thách thức trong việc lên kế hoạch cho các chiến dịch tiêm chủng. Nhu cầu về vắc xin COVID{22}} đã vượt xa nguồn cung, tuy nhiên sự thay đổi về nhu cầu có thể dẫn đến lãng phí liều vắc xin. Có thể trích dẫn nhiều trường hợp trong đó vắc xin bị loại bỏ do có ít ứng viên được nhận vắc xin hơn dự đoán [8].
Sự miễn cưỡng tiêm chủng là một trong những yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi nhu cầu. Theo cuộc khảo sát do Yigit và cộng sự thực hiện, việc do dự tiêm vắc xin có thể là do nhiều yếu tố xã hội, chính trị, kinh tế, tôn giáo và văn hóa. Nghiên cứu cũng tiết lộ xu hướng của những người tham gia đối với vắc xin trong nước so với vắc xin nước ngoài [10]. Theo tài liệu, một số nguyên nhân dẫn đến sự miễn cưỡng tiêm vắc xin là sự hoài nghi về lợi ích của vắc xin, những hậu quả không lường trước được trong tương lai, thiên về khả năng miễn dịch tự nhiên, v.v. Ngoài sự miễn cưỡng, sự mệt mỏi khi tiêm vắc xin cũng là một trong những lý do khiến vắc xin được tiêm nhiều liều. Chi phí tiêm chủng là một rào cản khác hạn chế nhu cầu về vắc xin. Theo khảo sát của Tagoe và các nhà nghiên cứu, chiến dịch tiêm chủng ngừa COVID{1}} (do chi phí cao hơn) bị hạn chế ở một số khía cạnh đối với các quốc gia có thu nhập trung bình thấp [11]. Thiếu sự phối hợp, kết nối viễn thông và internet kém trong việc phân phối và giám sát vắc xin có thể gây trở ngại cho việc giám sát kém các chương trình tiêm chủng. Vì vắc xin phải được tiêm nên cần phải có nhân viên được đào tạo và do đó, số lượng nhà cung cấp dịch vụ y tế được đào tạo không đủ đã là một trở ngại khác cho việc cung cấp vắc xin [12]. Xem xét các vấn đề với vắc xin tiêm và tải lượng vi rút SARS-CoV-2 cao nhất trong khoang miệng, thuốc xịt mũi hoặc miệng cung cấp một giải pháp thay thế đầy hứa hẹn để giảm tải lượng vi rút truyền nhiễm [13]. Trong tài liệu này, chúng tôi xem xét việc sử dụng thuốc xịt mũi hiện có trên thị trường có thể hữu ích trong việc vô hiệu hóa SARS-CoV-2.
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Đường mũi để quản lý COVID‑19
Biểu mô mũi là nơi nhiễm trùng chính của SARS-CoV-2, sau đó lan rộng đến đường hô hấp, nơi phát hiện thấy tải lượng virus cao [14, 15]. Các tế bào mũi của biểu mô thần kinh khứu giác tạo thành một lượng lớn protein enzyme chuyển angiotensin 2 (ACE2), lớn hơn 200 đến 700 lần so với các tế bào mũi khác [16]. Tiêm vắc-xin qua mũi có thể mang lại khả năng miễn dịch ở các cơ quan niêm mạc ở xa. Tiêm vắc-xin qua mũi ngăn ngừa mầm bệnh xâm nhập vào cơ thể bằng cách tạo ra phản ứng miễn dịch đặc biệt ở mô niêm mạc. Khả năng miễn dịch niêm mạc của khoang mũi được tạo ra ở các mô bạch huyết liên quan đến mũi [17], là một hệ thống miễn dịch niêm mạc có tổ chức, bao gồm các tế bào lympho B và T và các tế bào trình diện kháng nguyên [18]. Một lớp biểu mô chứa các tế bào ghi nhớ (M), chứng tỏ vai trò quan trọng trong việc hấp thụ kháng nguyên từ niêm mạc, bảo vệ hệ thống miễn dịch niêm mạc này. Điều này hỗ trợ sự hấp thu nhanh chóng của vắc xin vào hệ tuần hoàn và nâng cao hiệu quả của vắc xin [19–21]. Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và II ở người, các kháng thể đơn dòng trung hòa kiểu IgG1 được tiêm tĩnh mạch đã được chứng minh là có khả năng thâm nhập không hiệu quả vào các mô niêm mạc [22]. Hiệu giá kháng thể trong phổi thấp hơn 200–500 lần so với nồng độ kháng thể trong huyết thanh [23]. Tiêm tĩnh mạch liều cao kháng thể đơn dòng trung hòa isotype IgG1 cũng không đạt được tác dụng kháng virus hiệu quả trên đường hô hấp. Tiêm thuốc qua đường tĩnh mạch dẫn đến nồng độ thuốc bị pha loãng trong huyết tương [24]. Để điều trị nhiễm virus ở niêm mạc, tiêm qua niêm mạc là một phương pháp thay thế khả thi cho truyền tĩnh mạch. Các kháng thể tiêm qua mũi chủ yếu nhắm vào hệ hô hấp, với sự lưu thông lâu dài trong khoang mũi và phổi [14, 25]. Trong thời gian bùng phát các bệnh có khả năng lây nhiễm cao, các chuyên gia y tế liên quan như dược sĩ hoặc y tá có thể thực hiện tiêm chủng hàng loạt nếu các đường xâm lấn niêm mạc như đường mũi được chọn làm phương pháp tiêm chủng không cần kim tiêm. Vắc xin ở dạng lỏng và bột khô có thể được sử dụng qua đường mũi. Những công thức như vậy không có vấn đề về vận chuyển và lãng phí và vẫn tương đối ổn định mà không cần đến dây chuyền lạnh. Vô số vi nhung mao hiện diện trong màng niêm mạc mũi, làm tăng diện tích bề mặt và cung cấp máu cho sự hấp thụ, dẫn đến phản ứng miễn dịch khởi phát nhanh chóng [26]. Sự tuân thủ tốt của bệnh nhân có thể đạt được nhờ vào việc sử dụng dễ dàng, chi phí phải chăng và sự thuận tiện trong việc xử lý. Khi dùng qua đường mũi, nồng độ thuốc mong muốn có thể đạt được trong hệ thần kinh trung ương thông qua tấm xốp dạng cũi, là một xương xốp về mặt giải phẫu nằm ở khoang mũi trên. Ngoài ra, khi tiêm thuốc vào dịch não tủy, các nhung mao màng nhện chảy vào tuần hoàn tĩnh mạch sẽ làm giảm nồng độ của thuốc. Do đó, việc sử dụng thuốc qua đường mũi có lợi trong các biểu hiện thần kinh của COVID-19. Một số lợi ích khác được cung cấp là không có tác dụng phụ toàn thân, đưa thuốc đến mục tiêu hệ thần kinh trung ương, không dẫn lưu tĩnh mạch hoặc pha loãng huyết tương, do đó làm giảm liều, phân phối ở dạng bay hơi để đến tấm sàng xốp, duy trì tính toàn vẹn của máu. –hàng rào não [27].
Vai trò bài tiết IgA và IgG trong khử trùng đường hô hấp
Sự kiện ban đầu trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm đường hô hấp được kích hoạt bởi sự gia tăng protease IgA1 của vi khuẩn, phá vỡ hàng rào miễn dịch niêm mạc mũi ở một vùng cụ thể. [28, 29]. Ban đầu, các kháng thể IgA đa dạng cục bộ được tiết ra, ngăn chặn sự liên kết của mầm bệnh với các thụ thể biểu mô mũi [21]. Đồng thời, các tế bào đuôi gai chứa kháng nguyên (DC) trở nên trưởng thành và di chuyển về phía tế bào B nang và các vùng tế bào T xen kẽ. Tại đây, chúng cho các tế bào T ngây thơ gần đó tiếp xúc với các kháng nguyên, kích hoạt sự khởi đầu của khả năng miễn dịch tế bào thích nghi [22]. Các tế bào T được kích hoạt và các nguyên bào lympho B di chuyển trong máu và góp phần tạo ra khả năng miễn dịch toàn thân sau khi được kích hoạt bởi các kháng nguyên. Ngoài ra, hệ thống miễn dịch niêm mạc thông thường, kết nối các vị trí niêm mạc cảm ứng với các vị trí cơ quan phản ứng, phổ biến các tế bào miễn dịch được mồi [30]. Trong một nghiên cứu, kháng thể IgG có hiệu quả gấp đôi so với IgA trong huyết tương đối với protein tăng đột biến của SARS-CoV-2. Tuy nhiên, là loại kháng thể chiếm ưu thế ở vùng vòm họng, các chất điều chỉnh IgA có hiệu quả chống lại cùng một mục tiêu cao hơn 15 lần so với các đơn phân IgA. Do đó, IgA dimeric có thể đặc biệt hữu ích để tăng hiệu quả tiêm chủng và phòng ngừa SARS-CoV-2 [31].
Sự lây nhiễm virus của các tế bào biểu mô trong hầu họng mũi bắt đầu như một sự tương tác giữa miền liên kết với thụ thể của protein S và ACE-2 [32–35]. SARS-CoV-2 truyền đến các tế bào biểu mô khác biểu hiện ACE-2, đặc biệt là ở ruột và phổi. Các mô này, được phân loại thành các mô bạch huyết liên quan đến vòm họng, ruột và phế quản, được chứa dày đặc các tế bào bạch huyết. Các mô bạch huyết này được nhắm mục tiêu cụ thể bởi vắc xin dạng hít, vắc xin này đã được chứng minh là có hiệu quả hơn trong việc tiêu diệt SARS-CoV-2 [36]. Cả đường hô hấp trên và dưới đều biểu hiện IgG có nguồn gốc từ huyết tương. IgG gây viêm bằng cách kích thích hệ thống bổ thể, các tế bào thực bào như bạch cầu trung tính và đại thực bào, và các tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). Một chức năng thiết yếu của IgG ở đường hô hấp dưới là tác dụng chuyên biệt của nó chống lại vi khuẩn hoặc kháng nguyên. IgG2 đặc biệt có ý nghĩa như một nguồn dự trữ kháng thể chống lại nhiều loại vi khuẩn phổ biến gây viêm phổi. Hoạt tính hoặc ái lực cụ thể của kháng thể IgG đối với vi sinh vật gây ra sự opsonin hóa hoặc lớp phủ của vi sinh vật, sau đó là sự tương tác với dòng bổ thể của nó. Những điều này dẫn đến sự ly giải, có thể trực tiếp tiêu diệt vi khuẩn hoặc khiến đại thực bào phế nang thực bào và phá hủy nó bên trong tế bào. Protein bổ sung C3b có thể hoạt động như một opsonin bổ sung giúp tăng cường sự kết dính của thực bào với thụ thể màng và do đó, thúc đẩy việc hấp thụ kháng thể. Kháng thể opsonic này, được thực bào của một số tế bào nhấn chìm, có thể hỗ trợ hơn nữa trong việc tiêu diệt vi sinh vật nội bào. Sự opsonin hóa của vi sinh vật có thể xảy ra bởi các kháng thể gọi là opsonin miễn dịch cũng như bởi các mảnh chất hoạt động bề mặt và fibronectin được gọi là opsonin không miễn dịch [37-39]. Khi so sánh với sự hấp thu của vi khuẩn không được opsonin hóa hoặc không được bọc, sự hấp thu thực bào của vi khuẩn sống có lớp phủ kháng thể IgG ở đại thực bào phế nang cao hơn nhiều [40].
Chu kỳ mũi và bệnh về mũi
Khoang mũi là tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại nhiễm trùng đường hô hấp và cũng là trung gian cho đường thở. Các đường mũi có tính đối xứng và bao gồm cả phần xương và sụn. Van mũi, phần nhỏ nhất của ống mũi, duy trì khả năng cản luồng khí qua mũi. Sự phân bố thần kinh giao cảm và trương lực trong các xoang tĩnh mạch chủ động điều chỉnh độ rộng của khoang mũi. Chu kỳ mũi (NC) là niêm mạc mũi xung động bị xung huyết và không xung huyết xảy ra trong ngày, với niêm mạc mũi bị xung huyết ở mỗi bên, sau đó là niêm mạc mũi không bị xung huyết ở phía đối diện. NC chỉ có thể được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị lệch vách ngăn và viêm mũi [41]. Mô tĩnh mạch hang ở lớp dưới niêm mạc cuốn mũi và vách ngăn giãn ra hoặc co lại trong chu kỳ mũi. Luồng khí qua hai đường mũi thường không đồng đều khi mũi bị nhiễm virus và bất cứ khi nào cơ thể ở tư thế nằm ngửa và sự bất đối xứng càng trở nên rõ ràng [42]. Có bốn loại mẫu NC riêng biệt, cổ điển (thay đổi tắc nghẽn/giải nén tương hỗ, tổng khối lượng không đổi); song song (tắc nghẽn/giảm xung huyết xảy ra đồng thời bên trong khoang mũi); không đều (sự thay đổi lẫn nhau về thể tích mũi mà không có một khuôn mẫu cụ thể và tổng thể tích mũi không đổi); và không theo chu kỳ (tổng thể tích mũi trong lỗ mũi không khác nhau) [43].
Bệnh mũi
Các triệu chứng ở mũi, bao gồm hắt hơi, ngứa, chảy nước mũi và nghẹt mũi, được gọi là viêm mũi. Các loại khác nhau là viêm mũi dị ứng, viêm mũi truyền nhiễm và viêm mũi không dị ứng, không nhiễm trùng [44].
Viêm mũi truyền nhiễm
Viêm mũi do virus cấp tính là một bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trên và thường do các loại rhovirus, coronavirus, adenovirus, cúm, á cúm, virus hợp bào hô hấp và enterovirus gây ra. Những virus này có khả năng phá hủy các mối nối chặt chẽ của tế bào biểu mô, phá vỡ các lớp của chúng, xâm nhập vào tế bào biểu mô và điều chỉnh hoạt động trao đổi chất của tế bào chủ, sử dụng nó cho sự phát triển của chính chúng và dẫn đến hoại tử tế bào chủ [44]. Khi một người bị nhiễm trùng đường hô hấp trên (URTI), tình trạng nghẹt mũi và những thay đổi tự phát và tương hỗ trong sức cản đường thở qua mũi trở nên rõ ràng hơn nhiều. Sức cản mũi một bên ở bệnh nhân URTI rõ rệt hơn đáng kể so với sức cản một bên ở người khỏe mạnh. Do sức cản đường thở mũi một bên tăng lên, đường mũi bị tắc nghẽn nghiêm trọng và thường bị đóng hoàn toàn một bên [41].
Viêm mũi dị ứng
Chất gây dị ứng là các protein được tìm thấy trong các hạt trong không khí như phấn hoa, ve, chất bài tiết của côn trùng, lông động vật và nấm mốc gây viêm mũi dị ứng. Một loạt các chất gây dị ứng trong môi trường có thể gây ra viêm mũi dị ứng được đặc trưng bởi phản ứng quá mẫn loại I qua trung gian IgE. Các dấu hiệu của viêm mũi dị ứng bao gồm chảy nước mũi, nghẹt mũi, ngứa mũi và hắt hơi kéo dài hơn một giờ trong hai ngày liên tiếp trở lên. Hen suyễn và viêm kết mạc là những bệnh thường gặp liên quan đến viêm mũi dị ứng. Người ta đã chứng minh rằng viêm mũi cản trở biểu hiện NC. Viêm niêm mạc mũi gây cản trở sự giãn mạch và do đó làm tăng áp lực trong các xoang dẫn đến nghẹt mũi. Tần số của những thay đổi tương hỗ có tính chu kỳ trong đường thở qua mũi làm tăng tình trạng nghẹt mũi một bên; sức đề kháng tăng lên trong viêm mũi dị ứng [44].
Viêm mũi không dị ứng
Viêm mũi không dị ứng mãn tính được đặc trưng bởi sự mất nhiễm trùng nội tiết và các triệu chứng lâm sàng viêm dị ứng toàn thân. Lớp niêm mạc bên trong mũi bị viêm gây ra các triệu chứng như nghẹt mũi, chảy nước mũi (phía sau hoặc phía trước), hắt hơi hoặc ngứa mũi được gọi là viêm mũi mãn tính. Bệnh nhân bị viêm mũi không dị ứng có thể được phân loại thành viêm mũi do thuốc, do hormone, do tuổi già hoặc lão khoa, viêm mũi do nghề nghiệp, vô căn và teo [44].
cistanche thực vật tăng cường hệ thống miễn dịch
Thuốc xịt mũi để tiêm vắc xin COVID-19
Giữa đại dịch COVID-19, một số loại vắc xin tiêm bắp đã được phát triển, phê duyệt và triển khai. Tuy nhiên, vắc xin thông thường có những hạn chế bao gồm khó khăn trong việc bảo quản và sự miễn cưỡng của các đường tiêm chủng bằng kim tiêm. Mũi là vị trí ban đầu của virus để nhân lên và lây truyền, vắc xin dạng hít qua đường mũi có thể được coi là một giải pháp thay thế đầy hứa hẹn trong việc kích thích khả năng miễn dịch. So với các đường dùng thông thường, đường dùng qua đường mũi có thể tạo ra cả phản ứng miễn dịch tại chỗ và toàn thân [45]. Ngoài ra, việc trực tiếp tăng cường khả năng miễn dịch ở mũi sẽ làm giảm sự lây lan của vi rút sang người khác. Vắc xin xịt mũi có thể được coi là một lựa chọn hợp lý hơn ở các quốc gia đang phát triển [46].
Rào cản trong việc phát triển vắc-xin mũi
Vắc xin qua đường mũi phải chứa các kháng nguyên để tạo ra phản ứng miễn dịch thích ứng cụ thể và các chất kích thích miễn dịch, có thể kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Hơn nữa, cần phải có một thiết bị để truyền tải nội dung một cách hiệu quả. Để vắc xin được hấp thu qua lớp niêm mạc, vắc xin ở mũi cần phải vượt qua được hàng rào mũi là lớp niêm mạc dính và lông mao. Sự thanh thải chất nhầy dẫn đến giảm hấp thu vắc-xin. Vắc xin có nhiều khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch Th17 khi tiêm qua đường mũi, điều này có thể cản trở việc loại bỏ SARS-CoV-2 khỏi phổi [45]. Một rào cản khác là yêu cầu về một thiết bị phân phối độc nhất, có thể áp đặt nghĩa vụ tài chính trong việc bào chế vắc xin [47]. Ngoài ra, hàm lượng vắc xin phải tương thích với các tá dược khác nhau được sử dụng trong vắc xin dạng xịt mũi [48]. Để vắc xin qua đường mũi thành công, nó phải giải quyết được những thách thức trên.
Tá dược và hệ thống phân phối
Công thức vắc xin chứa nhiều chất khác nhau như chất ổn định, chất bảo vệ lạnh, kháng sinh, v.v., bổ sung cho khả năng miễn dịch và hiệu quả của vắc xin. Gần đây, các chất mang nano cũng đã được kết hợp tùy thuộc vào loại công thức. Về độ ổn định của vắc xin qua đường mũi, nhiệt độ bảo quản và độ pH là quan trọng hàng đầu. Chất ổn định hỗ trợ tăng cường khả năng chịu nhiệt của vắc xin. Các chất ổn định vắc xin mũi được sử dụng rộng rãi là arginine, gelatin lợn thủy phân, bột ngọt, gelatin, sucrose, sorbitol, L-alanine và tricine [49]. Một số chất bổ trợ niêm mạc thường được sử dụng nhất để thúc đẩy miễn dịch ở niêm mạc, đặc biệt là qua đường mũi, bao gồm độc tố ruột không bền với nhiệt, chitosan a-galactosyl ceramide (aGalCer) và độc tố dịch tả. Chất chủ vận thụ thể giống Toll đã được nghiên cứu như chất bổ trợ niêm mạc bao gồm monophosphoryl lipid A, lipopeptide kích hoạt đại thực bào và cytosine-phosphate-guanine [50].
Vắc xin mũi
Lactobacillus, một loại vi khuẩn thường được sử dụng trong quá trình lên men sữa chua, đã được sử dụng làm phương thức phân phối kháng nguyên cho vắc xin xịt mũi. Phương pháp này gây ra phản ứng miễn dịch tại chỗ giảm thiểu sự xâm nhập và nhân lên của virus [51]. Một số loại vắc xin xịt mũi được tóm tắt trong Bảng 1 [52].
Thuốc xịt mũi để điều trị COVID-19
Bất chấp tỷ lệ tiêm chủng ngày càng tăng trên khắp thế giới, sự lây lan của virus dường như không bị chậm lại như dự đoán. Ngay cả sau khi tiêm vắc-xin qua đường tiêm, mũi vẫn có khả năng tiếp tục là nguồn lây truyền virus. Hơn nữa, tỷ lệ đột biến virus cao khiến việc điều trị dự phòng trở nên khó khăn. Cùng với điều trị dự phòng, việc điều trị cũng quan trọng không kém nhưng còn hạn chế [53]. Các loại thuốc kháng virus như hydroxychloroquine, remdesivir, lopinavir và các thuốc hỗ trợ như corticosteroid, axit ascorbic hiện đang được sử dụng. Những loại thuốc này được dùng bằng đường uống hoặc qua đường tiêm tĩnh mạch. Do mũi là nơi vi rút xâm nhập đầu tiên nên việc khám phá con đường vận chuyển thuốc qua phổi để kiểm soát tình trạng nhiễm trùng COVID-19 là một lựa chọn hấp dẫn. Vị trí nhiễm trùng tiên phát (đường hô hấp trên và đường hô hấp trung tâm do tiếp xúc bề mặt hoặc lắng đọng các giọt hít vào), sự phát triển của COVID-19 và sinh học của đường hô hấp phổi phản ánh chiến lược khắc phục hợp lý hơn để điều trị bệnh COVID-19 [54]. Nhờ lợi thế của chất phân phối trực tiếp đến vị trí bệnh nguyên phát, việc dùng thuốc qua đường mũi gần đây đã thu hút được rất nhiều sự chú ý (Hình 1 và 2).
Trong nhiều thập kỷ, dược lý học, độc tính cũng như dữ liệu về độ an toàn khi sử dụng oxit nitric (NO) ở người đã được biết đến. NO có liên quan đến khả năng miễn dịch bẩm sinh, chữa lành vết thương, giãn mạch, dẫn truyền thần kinh và tạo mạch. NO đang được xem là ứng cử viên tiềm năng chống lại SARS-CoV-2 như trong Hình 3 [55], với một số nghiên cứu đang được tiến hành để xác định tính hiệu quả của nó như một lựa chọn xịt mũi. Một loại thuốc xịt mũi oxit nitric (NONS) do SaNOtize sản xuất đã được phát hiện là có tác dụng giảm tải lượng vi rút COVID-19 xuống mức đáng kể ở bệnh nhân [56, 57]. Điều thú vị nhất là người ta lưu ý rằng NO đã ngăn chặn sự sao chép của SARS-CoV thông qua hai phương thức hoạt động khác nhau. NO, hoặc các dẫn xuất của nó làm giảm quá trình palmitoyl hóa protein tăng đột biến (S) mới được biểu hiện, điều này có ảnh hưởng đến sự kết hợp của protein S với thụ thể cùng nguồn gốc của nó, ACE2. Thứ hai, nó làm giảm sự tạo ra RNA của virus trong giai đoạn đầu của quá trình nhân lên của virus, điều này có thể là do tác động lên một hoặc cả hai cysteine protease được mã hóa trong Orf1a của SARS-CoV [58]. Tác dụng của NO dạng hít và giãn mạch phổi được tạo điều kiện thuận lợi một phần nhờ nồng độ guanidine monophosphate vòng (cGMP) của tế bào tăng cao. cGMP gây ra quá trình phosphoryl hóa kênh canxi, do đó làm tăng sự hấp thu Ca{12}}. Điều này gây giãn mạch và tăng hấp thu oxy ở phổi [59]. Tại Vương quốc Anh, SaNOtize, cùng với Bệnh viện Ashford và St Peter's NHS Foundation Trust và Berkshire và Surrey Pathology Services, đã chứng minh rằng, trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II ở người, thuốc xịt mũi của SaNOtize là một liệu pháp chống vi-rút hiệu quả, giúp giảm bớt tình trạng nhiễm COVID{{15 }} lây lan, giảm thời gian cũng như mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng. Trong một thử nghiệm giai đoạn II ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng bằng giả dược ở 79 trường hợp được xác nhận nhiễm COVID-19, liệu pháp sớm của SaNOtize đã làm giảm đáng kể hiệu giá của SARS-Cov-2 [60]. Những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc xịt mũi đã giảm tổng số log virus là 1,362 trong 24 giờ đầu, tương ứng với mức giảm 95%. Tải lượng virus giảm hơn 99% trong vòng 72 giờ đầu tiên. Không có tác dụng phụ nào được báo cáo trong các nghiên cứu khác nhau bao gồm 7000 người tham gia điều tra việc tự dùng thuốc. Thuốc xịt có thể làm giảm khả năng lây nhiễm - mức độ lây truyền từ người bị nhiễm sang người không bị nhiễm bệnh - ngoài việc cung cấp dịch vụ chăm sóc bằng thuốc kháng vi-rút trong giai đoạn đầu của quá trình lây nhiễm cũng như cho những người khác vẫn chưa được tiêm phòng [61].
lợi ích cistanche cho nam giới - tăng cường hệ thống miễn dịch
Thuốc xịt mũi hydroxypropyl methylcellulose
Một ứng cử viên khác được khám phá để sử dụng dưới dạng thuốc xịt mũi là dẫn xuất cellulose-hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), còn được gọi là hypromellose, tạo thành gel kết dính niêm mạc. Khi HPMC đi dọc theo niêm mạc mũi, nó sẽ hấp thụ chất lỏng và tạo thành một loại gel có kích thước micron, bao phủ các tế bào mũi, do đó ngăn chặn vi rút tương tác với các thụ thể chịu trách nhiệm xâm nhập vi rút vào tế bào. Phối hợp với Bộ Y tế Israel và Trung tâm Y tế Sheba tại Bệnh viện Tel Hashomer, Nasus Pharma đã chứng minh rằng thuốc xịt Tafx (chứa HPMC) của họ đã ngăn chặn hoàn toàn sự lây truyền của hai biến thể alpha và beta của SARS-CoV-2 [62]. Tafx cũng tạo thành một môi trường vi mô có tính axit (pH 3,5) cục bộ trên bề mặt niêm mạc, môi trường này ổn định đến 5 giờ, do đó gây bất lợi cho sự sống sót của virus và ít có tác dụng phụ đối với vật chủ. Các thử nghiệm lâm sàng được quy định có thể hữu ích trong việc xác định các nhóm mục tiêu và phương pháp chính xác hơn để thúc đẩy sự tuân thủ. Với hồ sơ an toàn tuyệt vời của Tafx và hiệu quả đáng kể trong việc ngăn ngừa lây nhiễm sau sự kiện được gọi là sự kiện lây nhiễm có nguy cơ cao - có vẻ như lớp phòng thủ bổ sung này có thể đóng một vai trò trong việc giảm nguy cơ lây nhiễm. Theo nhà sản xuất, 83 tín đồ đã sử dụng bình xịt này trước khi cầu nguyện và sau đó trong 2 tuần tiếp theo. Người ta đã chứng minh rằng chỉ có hai người nhiễm vi-rút trong quá trình đánh giá thuốc trong thế giới thực. Theo khảo sát của nghiên cứu, những người mắc bệnh đã không sử dụng thuốc xịt theo chỉ dẫn hoặc không sử dụng thuốc xịt. Hơn nữa, vào tháng 4 năm 2022, một nghiên cứu do Đại học Chulalongkorn tài trợ đã thử nghiệm dung dịch xịt mũi dựa trên HPMC bao gồm hỗn hợp kháng thể IgG1 chống SARS-CoV{18}} ở người ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi giai đoạn 1 đã được thực hiện với độ an toàn cao được cung cấp [63].
Bảng 1 Vắc xin xịt mũi để kiểm soát COVID-19
Hình 1 Tăng cường bệnh do kháng thể gây ra ở các virus nhiệt đới đại thực bào: kháng thể không trung hòa hoặc dưới mức trung hòa làm tăng sự lây nhiễm virus của bạch cầu đơn nhân hoặc đại thực bào thông qua quá trình nội bào do Fc RIIa điều khiển, làm tăng thêm bệnh (Hình được tạo bằng biorender.com)
Hình 2 Sự tăng cường bệnh do kháng thể gây ra trong các phức hợp miễn dịch-vi-rút đường hô hấp được hình thành giữa các kháng thể không trung hòa và kháng nguyên vi-rút trong các mô đường thở, dẫn đến các hiện tượng như tiết ra các cytokine tiền viêm, huy động các tế bào miễn dịch và kích hoạt các tế bào miễn dịch. dòng bổ sung trong mô phổi. Tình trạng viêm dẫn đến có thể gây tắc nghẽn đường thở và hội chứng suy hô hấp cấp tính trong những trường hợp nghiêm trọng. (Hình được tạo bằng biorender.com)
Hình 3 Vai trò sinh lý của oxit nitric. Các tác dụng khác nhau của oxit nitric có thể có ý nghĩa quan trọng trong việc kiểm soát SARS CoV-2 (Hình được tạo bằng biorender.com)
Thuốc xịt mũi dựa trên polysaccharides
Người ta đã chứng minh rằng các polysacarit sunfat có cấu trúc phức tạp, hiện diện với số lượng lớn trong nhiều loài tảo biển, có thể ngăn chặn sự nhân lên của virus bao bọc. Các hợp chất từ tảo đỏ như phycocolloid carrageenan cũng như polysacarit sunfat có nguồn gốc từ tảo nâu và xanh lục đã được xem là thuốc chống vi rút tiềm năng chống lại SARS-COV-2 [64]. Theo Bansal et al. Thuốc xịt mũi chứa Iota-carrageenan có thể ức chế SARS-CoV-2 trong ống nghiệm ở mức thấp tới 6 ug/ml. [65]. Grover và cộng sự. đã tạo ra một loại thuốc xịt mũi có chứa gellan và λ-carrageenan. Khi được thử nghiệm cả về khả năng dự phòng và ngăn ngừa lây lan, các hệ thống phun thuốc cho thấy khả năng kháng vi rút cực kỳ mạnh mẽ, ức chế hoàn toàn vi rút [66]. Marino Med Biotech đã chế tạo ra iota carrageenan một công thức thuốc xịt mũi để ngăn chặn vi-rút Corona-2. Nó đã được chứng minh là có thể vô hiệu hóa các biến thể mới, lan truyền nhanh chóng. Thử nghiệm in vitro cho thấy hợp chất này đã thành công trong việc chống lại loại hoang dã SARS-CoV{13}} và ba biến thể được xác định là giống của Anh, Nam Phi và Brazil. Carragelose, một loại polymer sunfat có nguồn gốc từ rong biển đỏ, phát hiện gần đây của công ty có tác dụng tạo ra một lớp trên niêm mạc bao phủ các virus xâm nhập, khiến chúng không hoạt động [67]. Cung cấp kháng thể qua mũi Kháng thể niêm mạc IgM và IgA đóng vai trò là tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại nhiễm trùng ảnh hưởng đến màng nhầy. Ngoài ra, IgM và IgA1 có thể được khí dung và hít vào để đi vào các mô đường thở. Ku và cộng sự. đã thiết kế sáu kháng thể IgM dựa trên kháng thể đơn dòng CR3022 và năm kháng thể đơn dòng IgG1 để chống lại tình trạng kháng thuốc mà các liệu pháp dựa trên globulin miễn dịch G (IgG) gặp phải. Các nghiên cứu kỹ lưỡng về IgM CoV2-14 (IgM-14) đã lưu ý rằng IgM-14 vượt trội hơn IgG-14 về khả năng liên kết, trung hòa và chặn ACE2. Các nghiên cứu về phân bố sinh học in vivo cho thấy IgM-14 được lắng đọng chủ yếu trong khoang mũi trong hơn 4 ngày sau một liều xịt mũi duy nhất. Các kết quả cũng chứng minh rằng IgM{26}} được sử dụng qua đường mũi có thời gian tồn tại lâu và chủ yếu nhắm vào đường hô hấp, do đó làm giảm đáng kể tải lượng virus [14]. IGM Biosciences đang phát triển các kháng thể IgM được thiết kế, đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng ở người giai đoạn 1 ở Hoa Kỳ và Nam Phi với chế độ điều trị một hoặc hai liều với các hồ sơ an toàn đã được báo cáo. [68]. Tiziana Life Sciences plc, một công ty công nghệ sinh học có trụ sở tại Vương quốc Anh, đã hoàn thành thử nghiệm lâm sàng (Giai đoạn 1) của Foralumab (kháng thể đơn dòng kháng CD3 ở mũi), ở những bệnh nhân COVID-19 có triệu chứng từ nhẹ đến trung bình ở Brazil . Nhờ khả năng tạo ra khả năng miễn dịch toàn thân thông qua biểu mô đường hô hấp hoặc đường ruột, Foralumab là kháng thể đơn dòng tiên phong có thể được sử dụng qua đường mũi hoặc đường uống. Sự an toàn của công thức dạng xịt mũi đã được chứng minh trong một nghiên cứu được thực hiện liên doanh với các nhà nghiên cứu từ Trường Y Harvard và trong các thử nghiệm [69].
Neurimmune, một chuyên gia về kháng thể người Thụy Sĩ và Ethris, một công nghệ sinh học RNA của Đức, đã phát triển các kháng thể RNA thông tin (mRNA) dạng hít có thể chống lại hậu quả tàn khốc về hô hấp của COVID-19 [70]. Neurimmune AG đang nghiên cứu các chuỗi globulin miễn dịch của bệnh nhân COVID-19 đã hồi phục, trong khi Ethris tập trung vào việc sử dụng một loại vũ khí trị liệu phổi mới để cung cấp loại vũ khí tương tự. Công nghệ SNIM®RNA phổi do Ethris sản xuất sẽ hỗ trợ đưa các kháng thể chống SARS-CoV-2 được mã hóa mRNA vào thẳng phổi của bệnh nhân, từ đó giúp đạt được hiệu giá kháng thể phổi mong muốn một cách nhanh chóng. Sự hợp tác sẽ đẩy nhanh sự phát triển của loại thuốc tiên tiến này để chống lại đại dịch thành công. MRNA dược phẩm sẽ được tiêm trực tiếp vào phổi của những bệnh nhân có triệu chứng bằng cách sử dụng khí dung hạt nano do máy phun khí dung cung cấp, khiến phổi giải phóng lượng kháng thể cục bộ cao để vô hiệu hóa SARS-CoV-2 [71].
Thuốc xịt mũi có chứa glucocorticoid
Glucocorticoid, ciclesonide được sử dụng để điều trị duy trì bệnh hen suyễn ở người lớn cũng như bệnh nhân vị thành niên từ 12 tuổi dưới biệt dược Alvesco (Covis Pharma, Luxembourg) dưới dạng bình xịt định liều điều áp (80 đến 320 g ciclesonide/lần bơm). Theo Matsuyama và cộng sự, ciclesonide có thể ngăn chặn sự sao chép RNA bộ gen của SARS-CoV-2 bằng cách ức chế endnuclease NSP15 của virus [72]. Theo Iwabuchi và cộng sự, hít ciclesonide đã thành công trong điều trị ba trường hợp viêm phổi do COVID-19. USFDA gần đây đã chấp nhận Đề xuất điều tra về thuốc mới để tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 nhằm đánh giá Alvesco (ciclesonide) trong việc điều trị cho những bệnh nhân COVID{10}} không nhập viện, có triệu chứng (12 tuổi trở lên) [73]. Các thử nghiệm tương tự liên quan đến ciclesonide đang được tiến hành để điều trị COVID-19 ở nhiều quốc gia khác nhau bao gồm Thụy Điển, Hàn Quốc, Úc, Anh, Mỹ và Nhật Bản [74]. Trong một thử nghiệm đối chứng giả dược, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm bao gồm 400 bệnh nhân, người ta phát hiện ra rằng những người tham gia sử dụng ciclesonide ít phải đến khoa cấp cứu hoặc nhập viện sau đó vì các tình trạng liên quan đến -19-liên quan đến COVID [75].
Thuốc xịt mũi Ivermectin
Ivermectin (macrolide lactone) đã được sử dụng cho các bệnh nhiệt đới bao gồm giun sán và ghẻ. Về mặt thực nghiệm, loại thuốc này cũng cho thấy hoạt động chống sốt rét, chống vi-rút và kháng khuẩn. Caly và cộng sự. cho thấy rằng việc sử dụng Ivermectin nồng độ cao trong khoảng 2,5–5 M sẽ ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 trong ống nghiệm [76]. Ivermectin ức chế sự sao chép trong ống nghiệm của SARS-CoV-2 và cho thấy RNA của virus SARS-CoV-2 giảm 5000-gấp đôi trong vòng 2 ngày. Nó cũng gắn vào vùng Leucine 91 của gai và Histidine 378 của phức hợp SARS-Co{16}}ACE2, cản trở sự liên kết với màng tế bào của con người [77]. Ngoài ra, hiện đã có dữ liệu từ một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về hiệu quả kháng virus của thuốc này ở những người nhiễm SARS-CoV{20}}. Do đó, trong một nghiên cứu của Erreclade và cộng sự, người ta đã lưu ý rằng Ivermectin ở nồng độ cao có thể ngăn chặn sự sao chép của SARS-CoV{22}}. Có báo cáo rằng khi dùng dưới dạng xịt mũi, Ivermectin có thể đạt được nồng độ cao trong các mô vòm họng [78]. Trên mô hình lợn, thuốc xịt đã được chứng minh là an toàn cũng như dung nạp tốt, không có bất kỳ tác dụng phụ đáng kể nào [79].
Thuốc xịt mũi Astodrimer natri 1%
Astodrimer natri, một dendrimer phân nhánh cao thể hiện hoạt tính kháng virus cũng như diệt virus đáng kể trong ống nghiệm chống lại các chủng SARS-CoV khác nhau-2. Paul và cộng sự đã báo cáo rằng thuốc xịt mũi natri Astodrimer có tác dụng ức chế hoặc làm giảm sự nhân lên của SARS-CoV-2 và hậu quả của nó ở chuột K18-hACE2. [56].
Thuốc xịt mũi Mometasone Furoate
Một trong những triệu chứng ban đầu và phổ biến nhất của COVID{0}} là suy giảm khứu giác [80]. Thuốc xịt mũi Mometasone Furoate đã được nghiên cứu trên 80 bệnh nhân mắc chứng microsomia hoặc mất khứu giác nghiêm trọng bởi Kasiri et al. để xác định mức độ hiệu quả của nó đã hỗ trợ bệnh nhân phục hồi sau tình trạng microsomia nghiêm trọng hoặc chứng mất khứu giác do COVID gây ra-19 [81]. Kết quả cho thấy tình trạng mất khứu giác mãn tính nghiêm trọng được đo bằng COVID-19 được cải thiện nhanh hơn khi thuốc xịt mũi Mometasone Furoate được kết hợp với rèn luyện khứu giác. Trong một nghiên cứu khác, người ta đã chứng minh rằng tần suất mất khứu giác đã giảm 22,9% so với nhóm đối chứng [82].
Thuốc xịt mũi clorpheniramin maleat
Clorpheniramine là thuốc kháng histamine kháng vi-rút mạnh, vừa an toàn vừa hiệu quả chống lại các chủng cúm A/B khác nhau. Theo bằng chứng, sử dụng qua đường mũi cho thấy hiệu quả cao và không có tác dụng phụ. Chlorpheniramine maleate đã được nghiên cứu về đặc tính diệt virus trong công thức thuốc xịt mũi bởi Xu et al. [83]. Hoạt tính diệt vi rút tương tự đã được kiểm tra bằng cách sử dụng nguồn dự trữ vi rút SARS-CoV-2 (chủng USA-WA1/2020) trong các tế bào bị nhiễm Vero 76. Nghiên cứu cho thấy thuốc xịt mũi có hoạt tính diệt vi rút mạnh mẽ chống lại SARS-CoV-2 [122]. Trong một loạt trường hợp được cung cấp bởi Torres et al. [84], người ta đã chứng minh rằng những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh và tử vong do COVID{11}} từ thấp đến trung bình đã cải thiện đáng kể các triệu chứng của họ và giảm 50% tiến trình lâm sàng khi sử dụng thuốc xịt mũi Chlorpheniramine.
Thuốc xịt mũi PH94B
PH94B là một loại thuốc kích thích thần kinh tổng hợp được sản xuất từ purin. VistaGen Therapeutics, Inc. ở Mỹ đã thiết kế loại thuốc xịt mũi tác động thần kinh. PH94B bám vào các thụ thể cảm giác hóa học ở mũi, từ đó kích hoạt các con đường tiếp hợp trong hệ thần kinh trung ương giúp hạn chế sự lo lắng liên quan đến môi trường xã hội hàng ngày và các tình huống lặp đi lặp lại khác [85]. Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và giai đoạn 3, hiệu quả của thuốc xịt mũi PH94B (8 g) trong việc kiểm soát khẩn cấp chứng lo âu xã hội đã được chứng minh. Dựa trên điều này, VistaGen Therapeutics, Inc. đã bắt đầu đánh giá giai đoạn 2a về thuốc xịt mũi PH94B để điều trị chứng lo âu liên quan đến COVID-19- [86]. Thuốc xịt được cho là có hiệu quả mà không có bất kỳ tác dụng phụ nào [87]. Thuốc xịt mũi để điều trị SARS-CoV-2 được tóm tắt trong Bảng 2.
Bảng 2 Thuốc xịt mũi để điều trị SARS-CoV-2
Nền tảng mũi để quản lý COVID‑19 ở trẻ em
Dịch tễ học và biểu hiện lâm sàng về tác động của SARS-CoV{1}} ở trẻ em cho thấy những tác động khác nhau so với người lớn. Mặc dù COVID-19 dường như không thường xuyên ảnh hưởng đến trẻ em với tác dụng nhẹ nhưng có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng, có thể bao gồm hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em (PIMS-TS) [94]. Một trong những lý do khiến tần suất mắc bệnh ở trẻ em thấp có thể là do khả năng miễn dịch mạnh hơn do đã từng tiếp xúc với các bệnh nhiễm trùng coronavirus khác hoặc các mầm bệnh virus đường hô hấp khác trong quá khứ [95]. Hiện tại không có phương pháp điều trị bệnh cụ thể nào được chứng minh dành cho trẻ em. Tuy nhiên, hai loại vắc xin đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ cấp phép sử dụng khẩn cấp. Ngoài ra, một số loại vắc xin khác đang được đánh giá hoặc thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III [96]. Việc tiếp cận qua đường tĩnh mạch có thể gặp khó khăn do trẻ em còn do dự [97]. Sinh con không cần kim có thể được coi là một giải pháp thay thế tốt hơn cho trẻ em. Đường mũi có thể được sử dụng để kiểm soát bệnh ở trẻ em. Việc sử dụng thuốc giảm đau, thuốc giải lo âu và thuốc chống co giật qua đường mũi đã đạt được hiệu quả ở trẻ em. Không có nhiều tác dụng phụ của thuốc xịt mũi được báo cáo [98]. Theo báo cáo của Viện Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Quốc gia, các nhà nghiên cứu đã phát triển một loại vắc xin ngừa COVID{11}} tiềm năng dành cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ chỉ cần một liều duy nhất qua thuốc xịt mũi.
Cân nhắc về an toàn và đạo đức
Đường mũi có thể có lợi thế hơn so với các phương pháp phân phối truyền thống, tuy nhiên phải thu thập đủ dữ liệu lâm sàng để sử dụng thuốc xịt mũi trong thực tế. Phải thiết lập một hồ sơ an toàn đầy đủ để nhận ra những lợi ích tiềm tàng của thuốc xịt mũi đối với đại chúng. Cần thực hiện các chiến lược phù hợp để có phạm vi phủ sóng tốt hơn. Điều quan trọng là xác định các tác nhân và chất bổ trợ dự phòng hoặc điều trị tương tác như thế nào để ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch [48]. Giống như các loại vắc xin thông thường, nguy cơ gia tăng bệnh do vắc xin gây ra cũng tồn tại đối với vắc xin qua đường mũi. Dữ liệu giám sát dài hạn rất quan trọng để đảm bảo rằng có thể khắc phục được các trường hợp hiếm gặp hoặc tác dụng phụ sau khi sử dụng liệu pháp xịt mũi [99]. Đối với các sản phẩm đã nhận được giấy phép sử dụng khẩn cấp, việc theo dõi nghiêm ngặt là cần thiết để phát hiện các sự cố hiếm gặp, nếu có. Cần thiết lập một hệ thống theo dõi thích hợp để đánh giá hồ sơ an toàn của các sản phẩm được cấp phép. Sự thiếu hiểu biết và thiếu tuân thủ các quy trình an toàn có thể làm tăng nguy cơ lây nhiễm tại nơi làm việc. Việc xử lý hoặc tiếp xúc không đúng cách giữa đầu thiết bị phân phối qua mũi và khoang mũi của bệnh nhân có thể khiến ô nhiễm lan vào đầu phun mũi, do đó ảnh hưởng đến sự an toàn [100]. Trong khi thực hiện liệu pháp hít phải, việc nhân viên y tế tiếp xúc với khí dung do bệnh nhân thở ra là một mối lo ngại nghiêm trọng [46]. Các tá dược khác nhau như chất tăng cường hấp thu và chất bảo quản được sử dụng trong công thức thuốc xịt mũi. Tuy nhiên, một số tá dược đã được biết là có hại cho biểu mô mũi. Chúng có thể ảnh hưởng đến chức năng của lông mi và độ thanh thải của chất nhầy. Vì vậy, cần thu thập dữ liệu an toàn đầy đủ cho các tá dược được sử dụng trong công thức [101]. Các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra có thể không giải quyết được một số vấn đề quan trọng, bao gồm tác dụng phụ của các liệu pháp và tác động đến việc truyền vi rút đến các chuyên gia chăm sóc sức khỏe [102]. Trẻ em và bà mẹ tương lai cần được xem xét thêm khi thiết lập hồ sơ an toàn. Các quy định kêu gọi thực hiện các tiêu chuẩn bảo vệ nâng cao đối với trẻ em tham gia thử nghiệm lâm sàng [103].
Đánh giá hiệu quả của vắc xin mũi
Hiệu quả của vắc xin được đánh giá ở giai đoạn 3 của thử nghiệm lâm sàng. Để đánh giá hiệu quả của vắc xin, mẫu máu hoặc mẫu mũi được lấy từ người bị nhiễm bệnh sau 14–28 ngày sử dụng. Việc đưa thuốc vào khoang mũi hiệu quả phụ thuộc vào liều lượng vừa đủ được áp dụng cho niêm mạc mũi và khả năng duy trì khu trú tại vị trí hoạt động. Frank và cộng sự. đã nghiên cứu hoạt tính diệt vi-rút của thuốc xịt mũi sử dụng povidone-iodine như một loại thuốc có hoạt tính chống lại vi-rút SARS-CoV-2. Với nồng độ povidone-iodine thấp tới 1,25%, ông đã quan sát thấy virus có hiệu quả bất hoạt trong vòng 15 giây sau khi tiếp xúc. Thuốc xịt tạo thành một hàng rào bảo vệ lên đến 4 giờ đồng thời làm giảm nồng độ virus và tăng độ thanh thải virus [104, 105]. Đã đánh giá hiệu quả của vắc xin vectơ adenovirus loại 5 chống lại SARS-CoV{15}} ở chuột và báo cáo rằng một liều xịt mũi duy nhất đã có phản ứng miễn dịch toàn thân và đặc hiệu tại chỗ đáng kể. Người ta đã quan sát thấy phản ứng đáng kể đối với việc giải phóng đồng thời các kháng thể trung hòa huyết thanh, kháng thể niêm mạc (IgA), cũng như tế bào T CD4+ và CD{19}}. Sun và cộng sự. đã đánh giá khả năng sinh miễn dịch, độ an toàn và hiệu quả của vi rút gây bệnh Newcastle, một loại vắc xin dựa trên vectơ vi rút chống lại SARS-CoV-2 ở chuột và chuột đồng. Người ta đã chứng minh rằng sau khi tiêm qua đường mũi, nồng độ kháng thể IgA và IgG2a đặc hiệu chống SARS-CoV-2 cao cùng với khả năng miễn dịch qua trung gian tế bào T đã được tạo ra [106].
Trong một thử nghiệm lâm sàng quy mô nhỏ, Lin và các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu tính hiệu quả của thuốc xịt mũi gốc 35B5-trong việc bảo vệ chống lại các biến thể SARS-CoV-2. Người ta đã chứng minh rằng các mẫu niêm mạc mũi được thu thập trong thời gian 24 giờ sau khi xịt mũi đã vô hiệu hóa thành công các biến thể SARS-CoV-2 (bao gồm Delta và Omicron). Ở thời điểm 48 và 72 giờ sau khi xịt mũi, hiệu quả bảo vệ lần lượt là 60% và 20%. Họ kết luận rằng thuốc xịt mũi có công thức 35B5 mang lại khả năng bảo vệ 24-giờ tuyệt vời khỏi các biến thể của SARS-CoV-2, chẳng hạn như các dạng alpha, beta, delta hoặc omicron [107].
So sánh tiêm chủng qua mũi và tiêm tĩnh mạch
Vắc xin xịt mũi COVID-19 đã chứng minh được khả năng tạo ra khả năng miễn dịch đáng kể qua trung gian kháng thể cũng như qua trung gian tế bào. Ngoài ra, chúng còn có khả năng gây miễn dịch niêm mạc. Bằng cách tạo ra phản ứng kháng thể IgA, đặc biệt là trong khoang mũi, vắc xin SARS-CoV-2 qua đường mũi sẽ ngăn chặn sự xâm nhập, sinh sản, phát tán của vi rút cũng như sự lây lan của bệnh và sự lây truyền vi rút. Do có lượng mạch máu đáng kể trong cơ nên vắc xin tiêm bắp sẽ nhanh chóng được đưa vào hệ thống tuần hoàn. Vắc-xin mạch máu tạo ra miễn dịch toàn thân. Tuy nhiên, việc phân phối lại và truyền vắc-xin vào các mô ngoài vị trí tiêm có thể dẫn đến các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm phản ứng tự miễn dịch. Gần đây người ta đã chứng minh rằng việc tiêm vắc-xin qua đường tiêm bắp và phân phối qua hệ thống tuần hoàn có thể dẫn đến tương tác giữa tiểu cầu và vec tơ adenovirus, kết tụ tiểu cầu và kích hoạt. Vắc-xin qua mũi cho phép dùng liều thấp hơn so với tiêm bắp. Vắc xin qua đường mũi sẽ được ưa chuộng hơn vắc xin qua đường tiêm, đặc biệt là đối với người trẻ. Có thể tự tiêm vắc-xin qua đường mũi, do đó giảm bớt gánh nặng của các chương trình tiêm chủng. Không giống như đường tiêm tĩnh mạch, chúng không yêu cầu môi trường tiệt trùng. Vắc xin qua đường mũi có thể được thiết kế để bảo quản ở nhiệt độ phòng, điều này là không thể đối với vắc xin qua đường mũi [108].
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Cung cấp sản phẩm thuốc và phát triển thiết bị
Bất chấp những lợi ích rõ ràng của việc cung cấp thuốc qua đường mũi, khoang mũi có thể trở thành nạn nhân của những hạn chế như tính thấm thấp đối với một số loại thuốc bao gồm các phân tử ưa nước, peptide, protein và nucleotide, tăng tốc độ thanh thải chất nhầy và phân hủy sinh học [109]. Việc cung cấp thuốc và phát triển thiết bị là rất quan trọng để thiết kế các loại thuốc xịt mũi hiệu quả và đáng tin cậy. Ba chìa khóa phối hợp điều khiển việc phân phối thuốc qua đường mũi đó là: thuốc, phương tiện phân phối và công cụ quản lý, tức là thiết bị. Thuốc có trọng lượng phân tử thấp (dưới 300 Da) có thể dễ dàng đi qua các kênh nước của màng mũi trong khi đối với thuốc có trọng lượng phân tử cao, tốc độ thẩm thấu rất đáng kể, điều này là do bản chất hóa lý của thuốc. Niêm mạc mũi có tính ưa mỡ nên thuốc có tính ưa mỡ thẩm thấu tốt hơn. Thuốc ưa nước có thể được sử dụng dưới dạng tiền chất [110]. Khuếch tán thụ động hấp thụ dịch tiết mũi là thuốc ưa nước, trong khi thuốc ưa mỡ có xu hướng được hấp thu thông qua hấp thu tích cực. Chirality có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc qua niêm mạc mũi; do đó, cần cân nhắc khi lựa chọn đồng phân [111]. Các peptide và protein có thể bị thoái hóa do enzym khi đi qua lớp biểu mô, do đó có sinh khả dụng thấp. Có thể tránh được sự phân hủy của enzyme bằng cách sử dụng các lớp vỏ bảo vệ như mixen và liposome hoặc sử dụng các chất ức chế enzyme [112]. Chất dẫn truyền nhớt kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc với niêm mạc mũi làm tăng thời gian thẩm thấu. Độ pH của công thức nên được điều chỉnh trong khoảng từ 4,5 đến 6,5 để tránh kích ứng mũi. Cũng ở độ pH axit, lysozyme được kích hoạt để tiêu diệt vi khuẩn [88]. Cần phải có chất tăng cường hấp thu qua mũi để phân phối thuốc ưa nước hoặc thuốc có trọng lượng phân tử cao qua mũi để thuốc đi qua màng mũi với lượng đủ để sử dụng trong điều trị. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM và CriticalSorbTM là những ví dụ về chất tăng cường và điều biến hấp thu hiện đang được phát triển thương mại cho nhiều loại thuốc bởi CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd. và Critical Pharmaceuticals Ltd, tương ứng [113]. Các chiến lược đổi mới nhằm tạo ra hệ thống phân phối qua mũi hiệu quả cho các hoạt chất cụ thể hiện đang ở các giai đoạn nghiên cứu và phát triển khác nhau. Các công nghệ phân phối cải tiến qua mũi mới, các phương tiện được chế tạo để ngăn chặn quá trình dị hóa thuốc bằng các enzyme ở niêm mạc và sự điều chế là một vài trong số đó.
Thiết bị phân phối thuốc
Hiện có nhiều thiết bị để cung cấp thuốc qua đường mũi. Thiết bị phải có khả năng phân phối các dạng bào chế khác nhau vì công thức được phân phối có thể ở dạng bột, chất lỏng hoặc ở dạng khí dung [114]. Hệ thống phân phối thuốc qua mũi hoạt động tốt nhất khi tính đến đặc tính phun, độ thanh thải của niêm mạc, sự lắng đọng, độ hòa tan và sự hấp thụ. Các thiết bị phân phối thuốc có thể ảnh hưởng đến các thông số này. Các thiết bị phải không phức tạp để hạn chế các dạng hư hỏng, nhưng để có được các lợi ích như tăng khả năng hấp thụ, lắng đọng phù hợp, v.v., công nghệ tiên tiến trở nên quan trọng [112]. Các thiết bị phân phối qua mũi và cơ chế của chúng phải được bố trí sao cho bảo vệ phổi và đường mũi khỏi các phơi nhiễm nguy hiểm khác nhau [115]. Một số thiết bị và đặc điểm của chúng được mô tả trong Bảng 3.
Bảng 3 Thiết bị phân phối thuốc
Tương lai của khái niệm sinh nở bằng mũi
Cho đến nay, bột, thuốc xịt, thuốc nhỏ, gel và các dạng đưa vào khoang mũi khác đã được phát triển. Các công thức mới bao gồm dung dịch dính niêm mạc, vi hạt, liposome, miếng nhét mũi, gel mũi nhạy cảm với nhiệt và nhạy cảm với pH, mixen, v.v. Mục tiêu chính của hệ thống phân phối thuốc qua mũi là tăng cường tính thấm của biểu mô mũi và thời gian tiếp xúc tại vị trí hấp thu. Một số kỹ thuật được sử dụng để cải thiện sự hấp thụ qua đường mũi, bao gồm thay đổi lớp chất nhầy, mối nối chặt chẽ, đảo ngược quá trình sản xuất mixen, chiết xuất bằng phương pháp đồng mixen hóa và sử dụng chất hoạt động bề mặt và chất ức chế enzyme. Gần đây, chất kết dính sinh học đã được sử dụng rộng rãi để kéo dài thời gian tiếp xúc tại vị trí hấp thụ. Hiệu quả của các công thức mixen đa lớp và mixen liposome cũng đã được nghiên cứu. Miếng đệm mũi được bào chế thông qua quá trình đông khô hoặc khí hóa. Họ có thể giải phóng hoạt chất một cách có kiểm soát. Có nhiều thiết bị phân phối khác nhau để quản lý qua đường mũi. Có sẵn các loại ống hít định liều, máy phun khí dung, v.v. Đối với thuốc và vắc xin có hệ thống, một khái niệm phân phối độc đáo đã được một công ty Na Uy đưa ra. Để ngăn chặn sự lắng đọng của các hạt nhỏ trong phổi, họ đã phát triển một thiết bị phân phối hai chiều [121].
Ghi chú kết luận
Đại dịch COVID-19 đã ảnh hưởng đến người dân ở hầu hết các khu vực trên thế giới. Các tổ chức nghiên cứu và cơ quan y tế khác nhau đang nỗ lực phát triển các loại vắc xin và phương pháp điều trị cụ thể chống lại SARS-CoV-2. Mặc dù thực tế là một số loại vắc xin hiện đã được phê duyệt để sử dụng chống lại COVID-19, nhưng chúng vẫn gặp phải những hạn chế như sự miễn cưỡng tiêm vắc xin của các cá nhân, lãng phí liều lượng do thời hạn sử dụng ngắn và thiếu hệ thống phân phối phù hợp. Yêu cầu đông khô vắc xin đặt ra một thách thức về mặt hậu cần. Một lần nữa, đường tiêm bắp, là một kỹ thuật xâm lấn, có sự do dự ở các cá nhân. Hơn nữa, không có nhiều dữ liệu đầy đủ để thiết lập sự an toàn ở phụ nữ mang thai và trẻ nhỏ. Về điều trị vẫn chưa có phương pháp điều trị cụ thể. Tiêm chủng và điều trị bằng đường tiêm và đường uống chỉ có thể tạo ra tác dụng toàn thân. Do đó, nếu cân nhắc sử dụng thuốc xịt mũi, chúng có thể chống lại vi rút ngay tại điểm xâm nhập, làm giảm đáng kể khả năng lây truyền sang các khu vực sâu hơn. Sử dụng không cần kim tiêm có thể khiến trẻ ít do dự hơn. Một số loại vắc-xin mũi cũng như thuốc xịt mũi để điều trị đang được thử nghiệm lâm sàng. Thuốc xịt mũi có thể được xem là một giải pháp thay thế đầy hứa hẹn để hạn chế COVID-19. Triển vọng trong tương lai bao gồm việc tích hợp dữ liệu in vivo với kết quả lâm sàng. Các bước đi theo hướng này đã được bắt đầu bằng chứng là một số loại thuốc xịt mũi đang được thử nghiệm lâm sàng và một vài trong số đó đã được cấp phép sử dụng khẩn cấp. Nhiều sáng kiến đang được triển khai chắc chắn sẽ mở ra cơ hội cho các phương pháp tiếp cận thay thế nhằm ngăn ngừa và điều trị COVID-19. Tiêm vắc-xin qua đường tiêm cùng với liệu pháp điều trị qua mũi có thể giúp đạt được mục tiêu cuối cùng là loại bỏ vi-rút.
Người giới thiệu
1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Đại dịch COVID-19. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020;57:365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.17831 98.
2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Vi rút Corona và sars-cov-2. Tạp chí Khoa học Y tế Thổ Nhĩ Kỳ. 2020;50:549–56.
3. Peiris JSM. Vi-rút corona. Vi sinh y học 2012:587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.
4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. Tổng quan về sự nhân lên và sinh bệnh học của chúng; tổ chức gen. Phương pháp Mol Biol. 2015;1282:1–23.
5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S, et al. Tác động của các đột biến ở SARS-CoV-2 tăng đột biến lên khả năng lây nhiễm và tính kháng nguyên của vi rút. Tế bào. 2020;182:1284–94.
6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. Giới thiệu về COVID-19. Sự bùng phát của Artif Intell Cor. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.
7. Vắc xin Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. COVID-19: sự phát triển nhanh chóng, ý nghĩa, thách thức và triển vọng trong tương lai. Tế bào Hum. 2021;34:711–33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.
8. Đại T, Song JS. Chuyển đổi vắc xin COVID-19 thành vắc xin: thách thức và cơ hội cho các nhà khoa học quản lý. Khoa học quản lý chăm sóc sức khỏe. 2021;24:455–9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.
9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke HOẶC, Olofntuyi OO. Những thách thức đối với chương trình tiêm chủng ngừa COVID-19 thành công ở Châu Phi. Vi trùng 2021:427–40.
10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. Đánh giá tình trạng cha mẹ từ chối tiêm vắc xin COVID-19. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134– 6. https://doi.org/10.1097/INF.00000000000003042.
11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L, và cộng sự. Tiêm chủng COVID-19 ở các quốc gia có thu nhập trung bình thấp: quan điểm của các bên liên quan trong nước về những thách thức, rào cản và giải pháp tiềm năng. Mặt trận Y tế Công cộng. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.
12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. Những thách thức đối với chuỗi cung ứng vắc xin COVID-19: hàm ý cho các mục tiêu phát triển bền vững. Int J Prod Econ. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.
13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH, et al. Hoạt tính diệt virus của thuốc xịt mũi chống lại hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút Corona gây ra-2. J Hosp Lây nhiễm. 2022;120:9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.
14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE, và cộng sự. Việc truyền IgM qua đường mũi mang lại khả năng bảo vệ rộng rãi khỏi các biến thể SARS-CoV-2. Thiên nhiên. 2021;595:718–23.
15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A, và cộng sự. Tải lượng vi rút SARS-CoV-2 dự đoán tỷ lệ tử vong do COVID-19. Lancet hô hấp Med. 2020;8: e70.
16. Pilicheva B, Boyuklieva R. Khoang mũi có thể giúp giải quyết COVID-19 không? Dược phẩm. 2021;13:1612.
17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Mô bạch huyết liên quan đến mũi là vị trí cảm ứng niêm mạc cho các phản ứng miễn dịch tế bào và dịch thể đặc hiệu với virus. J Miễn dịch. 2002;168:1796–803.
18. Kiyono H, Fukuyama S. NALT-so với miễn dịch niêm mạc qua trung gian miếng dán của Peyer. Nat Rev Miễn dịch. 2004;4:699–710.
19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. Tế bào M: nguồn gốc, hình thái và vai trò trong khả năng miễn dịch niêm mạc và sinh bệnh học của vi khuẩn. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;52:2–12.
20. Fujimura Y. Bằng chứng về tế bào M là cổng xâm nhập của các kháng nguyên trong mô bạch huyết vòm họng của con người. Vòm Virchows. 2000;436:560–6.
21. Suman JD. Cung cấp thuốc qua mũi. Chuyên gia Opin Biol Có. 2003;3:519–23.
22. Iwasaki A. Khai thác khả năng miễn dịch niêm mạc cho vắc-xin kháng vi-rút. Annu Rev Immunol. 2016;34:575–608.
23. Kháng thể DeFrancesco L. COVID{1}} đang được thử nghiệm. Công nghệ sinh học Nat. 2020;38:1242–52.
24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, và cộng sự. REGN-COV2, một loại cocktail kháng thể trung hòa, ở bệnh nhân ngoại trú mắc Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:238–51.
25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, et al. Di truyền đảo ngược của SARS-CoV-2 cho thấy mức độ lây nhiễm thay đổi trong đường hô hấp. Tế bào. 2020;182:429–46.
26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Ưu điểm của việc tiêm vắc xin qua đường mũi và những cân nhắc khi lựa chọn thiết bị. Ấn Độ J Pharm Sci. 2009;71:729.
27. Siddiqui R, Khan NA. Đường dùng qua đường mũi được đề xuất để quản lý thuốc trong việc kiểm soát các biểu hiện của hệ thần kinh trung ương của COVID-19. ACS Chem Thần kinh học. 2020;11:1523–4.
28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Sự trưởng thành chức năng của niêm mạc mũi: vai trò của việc tiết globulin miễn dịch A (SIgA). Multidiscip Respir Med. 2013;8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.
29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Rối loạn cơ chế bảo vệ miễn dịch niêm mạc bởi protease IgA của vi khuẩn. Bull Eur Physiopathol hô hấp. 1983;19:99–104.
30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Bài tiết IgA và sự bám dính của vi khuẩn vào tế bào niêm mạc mũi. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989;98:273–7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.
31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et al. Tăng cường khả năng trung hòa SARS-CoV-2 bằng dimeric IgA. Khoa học dịch Med. 2021;13:1555.
32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Sự xâm nhập của tế bào SARS-CoV-2 phụ thuộc vào ACE2 và TMPRSS2 và bị chặn bởi chất ức chế protease đã được chứng minh lâm sàng. Tế bào. 2020;181:271–80.
33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Đặc điểm bộ gen và dịch tễ học của virus Corona mới 2019: hàm ý về nguồn gốc virus và sự liên kết với thụ thể. Đầu ngón. 2020;395:565–74.
34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Cấu trúc Cryo-EM của đột biến 2019-nCoV trong cấu trúc tiền pha. Khoa học. 2020;367:1260–3.
35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Chu H, Fan S, và cộng sự. Cấu trúc của miền liên kết với thụ thể tăng đột biến SARS-CoV-2 liên kết với thụ thể ACE2. Thiên nhiên. 2020;581:215–20.
36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB, và cộng sự. Vắc xin ChAd xịt qua mũi một liều bảo vệ đường hô hấp trên và dưới chống lại SARS-CoV-2. Tế bào. 2020;183:169–84.
37. Czop JK, McGowan SE, Trung tâm DM. Quá trình thực bào độc lập với Opsonin bởi đại thực bào phế nang của con người: tăng cường bằng fibronectin huyết tương ở người. Am Rev Respir Dis. 1982;125:607–9.
38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Vật liệu lót phế nang của con người và khả năng kháng khuẩn. Am Rev Respir Dis. 1986;133:136–40.
39. Coonrod JD. Vai trò của các yếu tố diệt khuẩn ngoại bào trong việc bảo vệ vật chủ ở phổi. Semin hô hấp lây nhiễm. 1986;1:118–29.
40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Tính đặc hiệu của kháng thể opsonic để tăng cường khả năng thực bào của Pseudomonas aeruginosa bởi đại thực bào phế nang ở người. Điều tra lâm sàng J. 1975;56:376–85.
41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Chu kỳ mũi đối với sức khỏe và bệnh tật. Clin Otolaryngol Khoa học đồng minh. 2000;25:461–7.
42. Mygind N, Dahl R. Giải phẫu, sinh lý và chức năng của khoang mũi đối với sức khỏe và bệnh tật. Adv Drug Deliv Rev. 1998;29:3–12.
43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Chu kỳ mũi: đánh giá toàn diện. Rhinol Onl. 2018;1:67–76.
44. Papadopoulos NG, Guibas GV. Các loại viêm mũi, nguyên nhân và định nghĩa. Phòng khám miễn dịch Aller. 2016;36:215–33.
45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Vắc xin xịt qua mũi cho SARS-CoV-2: từ thách thức đến tiềm năng trong việc quản lý COVID-19. Khám phá ma túy ngày nay. 2021;26:2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.
46. Xi J, Lei LR, Zouzas W, April SX. Phương pháp điều trị bằng đường hít qua đường mũi và tiêm chủng ngừa COVID-19: sự phát triển và thách thức. MedComm. 2021;2:569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.
47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Cân bằng axit-bazơ ở niêm mạc dạ dày lưỡng cư. Tôi là J Physiol. 1975;229:721–30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.
48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Phản ứng của mạch vành và cơ tim đối với sự kích thích của động mạch cảnh ở chó. Tôi là J Physiol. 1975;229:754–60. https:// doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.
49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: một chất bổ trợ an toàn và tăng cường miễn dịch đầy hứa hẹn cho vắc xin xịt mũi. Thuốc miễn dịch vắc xin Hum. 2014;10:797–807. https://doi.org/10.4161/hv.27449.
50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Chất bổ trợ: phân loại, phương thức hoạt động và cấp phép. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.
51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J, et al. Tác dụng của Lactobacillus gasseri PA3 đối với hệ vi sinh vật đường ruột trong mô phỏng đại tràng trong ống nghiệm. Thực phẩm khoa học dinh dưỡng. 2019;7:3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.
52. Công cụ theo dõi vắc xin Covid{1}}: Cập nhật mới nhất - The New York Times nd https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/ coronavirus-vaccine-tracker.html (truy cập ngày 29 tháng 10 năm 2022).
53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P, et al. Thuốc xịt mũi kháng vi-rút natri Astodrimer để giảm nhiễm trùng đường hô hấp là an toàn và dung nạp tốt trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Dân biểu khoa học 2022;12:10210. https:// doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.
54. Durbin RP. Chữ cái: Sự tiết axit qua niêm mạc dạ dày. Tôi là J Physiol. 1975;229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.
55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Tác dụng sinh lý và tiềm năng của oxit nitric như một tác nhân trị liệu chống lại COVID-19. J Breath Res. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.
56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Tác dụng bảo vệ của công thức thuốc xịt mũi natri 1% autodrome chống lại thách thức về mũi của SARS-CoV-2 ở chuột K18- hACE2. Virus. 2021;13:1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.
57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I, et al. Lời kêu gọi khẩn cấp từ hiệp hội quốc tế về Khí dung trong y học (ISAM) trong thời kỳ dịch bệnh COVID-19: những người đưa ra quyết định lâm sàng và các cơ quan chính phủ nên xem xét đường sử dụng qua đường hít: một tuyên bố từ nhóm mạng lưới các vấn đề về tiêu chuẩn và quy định của ISAM. J Aerosol Med Pulm Thuốc Deliv. 2020;33:235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020.1622.
58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Tác dụng kép của oxit nitric đối với sự sao chép của SARS-CoV: việc sản xuất RNA của virus và quá trình palmitoylation của protein S bị ảnh hưởng. Virus học. 2009;395:1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.
59. Mekler LB. Về vấn đề gen gây ung thư của virus khối u. Acta Virol. 1975;19:501–8.
60. Thử nghiệm lâm sàng ở Vương quốc Anh xác nhận phương pháp điều trị đột phá của SaNOtize đối với COVID-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOtize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-Covid-19 (truy cập ngày 29 tháng 10 , 2022).
61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. Oxit nitric dạng khí làm giảm khả năng lây nhiễm cúm trong ống nghiệm. Oxit nitric. 2013;31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.
62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yakov N. Thuốc xịt mũi Hypromellose (Tafx) có độ pH thấp có thể làm giảm tỷ lệ lây nhiễm SARS-CoV-2 sau sự kiện tập hợp hàng loạt tại một cộng đồng lưu hành cao: một triển vọng quan sát khảo sát người dùng nhãn mở. Chuyên gia Rev Anti Infect Ther. 2021;19:1325–30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.
63. Đại học Chulalongkorn. Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược giai đoạn I để đánh giá độ an toàn của dung dịch xịt mũi dựa trên Hypromellose có chứa cocktail kháng thể IgG1 Anti SARS-CoV-2 ở người ở những tình nguyện viên khỏe mạnh. lâm sàng.gov; 2022.
64. Pereira L, Critchley AT. Đại dịch vi-rút Corona mới COVID-19 năm 2020: giải cứu rong biển? Tại sao nghiên cứu hỗ trợ đáng kể về đặc tính chống vi-rút của polysacarit rong biển dường như không được cộng đồng dược phẩm công nhận trong thời điểm tuyệt vọng này? J Appl Physiol. 2020;32:1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.
65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, et al. Iota-carrageenan và xylitol ức chế SARS CoV-2 trong nuôi cấy tế bào Vero. XIN MỘT. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.
66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Công thức thuốc xịt mũi tổng hợp giúp tăng cường độ che phủ bề mặt và phòng ngừa SARS-COV-2. Adv Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.
67. Eva Prieschl-Grassauer. Thuốc xịt mũi có tác dụng chống lại các biến thể COVID-19. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/article/nasal-spray-works-against-covid-19-các biến thể? (Truy cập ngày 25 tháng 4 năm 2021).
68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. Tiêm kháng thể trung hòa SARS-CoV-2 vào mũi của con người sẽ ngăn ngừa nhiễm trùng ở chuột. Kỹ thuật sinh học. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.
69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, và những người khác. Corrigendum: tiêm qua mũi kháng thể đơn dòng kháng CD3 (chi trước) làm giảm viêm phổi và các dấu hiệu sinh học gây viêm máu ở bệnh nhân COVID-19 nhẹ đến trung bình: một nghiên cứu thí điểm. Miễn dịch phía trước. 2022. https:// doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.
70. Tiến sĩ Fabian Buller. Thỏa thuận hợp tác ký kết thần kinh và Ethris để phát triển nhanh chóng liệu pháp kháng thể dựa trên mRNA dạng hít để điều trị Covid-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrnabased-antibody-therapy-for-the- Treatment-of-covid -19 (truy cập ngày 25 tháng 4 năm 2021).
71. Chakraverty A. Nhóm Thụy Sĩ và Đức phát triển phương pháp điều trị bằng mRNA dạng hít bằng mRNA. LabiotechEu 2020. https://www. labiotech. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (truy cập ngày 29 tháng 10 năm 2022).
72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, và cộng sự. Ciclesonide steroid dạng hít ngăn chặn sự sao chép RNA của SARS-CoV-2 bằng cách nhắm vào phức hợp sao chép-sao chép của virus trong tế bào nuôi cấy. J Virol. 2020;95:e{6}}e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.01648-20.
73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Tiềm năng điều trị của việc hít ciclesonide đối với bệnh viêm phổi do COVID-19: báo cáo về ba trường hợp. J Lây nhiễm hóa chất. 2020;26:625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.
74. Dược phẩm Covis. Covis Pharma BV bắt đầu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của thuốc hít Alvesco (Ciclesonide) để điều trị COVID-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the- Treatment-of- COVID-19}}. html (truy cập ngày 25 tháng 4 năm 2021).
75. Covis Pharma S.à.rl A Giai đoạn 3, Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của thuốc hít định liều Ciclesonide ở bệnh nhân không nhập viện từ 12 tuổi trở lên có triệu chứng Nhiễm trùng COVID-19. lâm sàng.gov; 2022.
76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. Thuốc ivermectin được FDA phê chuẩn có tác dụng ức chế sự nhân lên của SARS CoV-2 trong ống nghiệm. Thuốc kháng vi-rút Res. 2020. https://doi.org/10.1016/j. thuốc kháng virus.2020.104787.
77. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin gắn vào miền liên kết với thụ thể Spike của SARS-CoV-2 được đính kèm với ACE2. Trong Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.
78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M, và cộng sự. Đánh giá an toàn và dược động học của công thức thuốc xịt mũi ivermectin mới trên mô hình lợn. J Pharm Khoa học. 2021;110:2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.
79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Ectoderm chuyển sang trung bì bằng cách điều chỉnh giảm khả năng co bóp của Actomyosin. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.
80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC, và cộng sự. So sánh COVID-19 và rối loạn chức năng cảm giác hóa học do cảm lạnh thông thường. Rhin. 2020;58:623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.
81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Mometasone furoate xịt mũi trong điều trị bệnh nhân rối loạn khứu giác do COVID-19: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi. Thuốc miễn dịch Int. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.
82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, et al. Điều trị bằng corticosteroid dạng xịt mũi để phục hồi chứng rối loạn khứu giác lâu dài do COVID-19. Ống soi thanh quản. 2022;132:2209–16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.
83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L, et al. Thuốc kháng histamine carbinoxamine maleate và chlorpheniramine maleate có hoạt tính kháng virus mạnh chống lại nhiều loại virus cúm. Vi sinh vật phía trước. 2018;9:2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.
84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Thuốc xịt mũi chlorpheniramine maleate ở bệnh nhân COVID-19: Chuỗi trường hợp. Trong bài đánh giá năm 2021 https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-138252/v1.
85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. Tác dụng của liều khí dung cấp tính qua mũi PH94B đối với chứng lo âu về xã hội và hiệu suất ở phụ nữ mắc chứng rối loạn lo âu xã hội. Tâm thần học Am J 2014;171.
86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B trong điều trị rối loạn điều chỉnh kèm theo lo âu. Ngày 27 tháng 5, 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (truy cập ngày 25 tháng 4 năm 2021).
87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Ảnh hưởng của liều khí dung nội sọ cấp tính PH94B đối với chứng lo âu xã hội và hiệu suất ở phụ nữ mắc chứng rối loạn lo âu xã hội. AJP. 2014;171:675–82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.
88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Hiệu quả lâm sàng của thuốc xịt mũi oxit nitric (NONS) trong điều trị nhiễm trùng COVID{1}} nhẹ. J Lây nhiễm. 2021;83:237–79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.009.
