Độc tính trên thận của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch: Phân tích không cân xứng từ năm 2013 đến năm 2020

Độc tính trên thậnđôi khi xảy ra trong quá trình điều trị bằngchất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch(ICI). Một số nghiên cứu liên quan so sánh sự khác biệt giữa các loại thuốc này. Nghiên cứu này nhằm mục đích mô tả đặc điểmđộc tính trên thậnsau khi bắt đầu ICI một cách có hệ thống. Dữ liệu được trích xuất từ ​​cơ sở dữ liệu Hệ thống báo cáo sự kiện bất lợi (FAERS) của FDA Hoa Kỳ. Phân tích không cân xứng, bao gồm các thành phần thông tin (IC) và tỷ lệ chênh lệch báo cáo (ROR), được thực hiện để xác định độc tính thận tiềm tàng của ICI. Tổng cộng có 7.204 báo cáo về tác dụng phụ trên thận (AE) đã được xác định trong cơ sở dữ liệu FAERS. được báo cáo phổ biến nhất đối với nivolumab (46,84%). Tín hiệu mạnh được phát hiện ở bệnh nhân nam kết hợp với ICI. Trong ứng dụng lâm sàng của ICI, cần chú ý đến bệnh nhân, đặc biệt là bệnh nhân nam, mắc bệnhchấn thương thận cấp tính, viêm thận, viêm thận tự miễnvà các AE gây độc thận khác. Việc sử dụng ICI có thể làm nặng thêm tình trạng của họ.

Từ khóa:các biến cố bất lợi; Hệ thống báo cáo sự kiện bất lợi; phân tích sự không cân xứng;chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch; độc tính trên thận

NHẤP VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CHIẾT XUẤT CISTANCHE HỮU CƠ TỰ NHIÊN VỚI 25% ECHINACOSIDE VÀ 9% ACTEOSIDE CHO CHỨC NĂNG THẬN

Dịch vụ hỗ trợ của Wecistanche-Nhà xuất khẩu cistanche lớn nhất ở Trung Quốc:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Mua sắm để biết thêm thông số kỹ thuật

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Giới thiệu

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) là một nhóm thuốc mới trong điều trị ung thư. Chúng nhanh chóng trở nên phổ biến nhờ thành công trong việc cải thiện kết quả lâm sàng ở rất nhiều loại ung thư (Wrangle và cộng sự 2018). Các điểm kiểm tra miễn dịch đã lập trình con đường protein chết tế bào 1 (PD{2}}/PD-L1) và protein 4 liên quan đến tế bào lympho T gây độc tế bào (CTLA-4) ​​đóng vai trò như một vai trò "hãm" trong chức năng miễn dịch và được đề xuất rằng việc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có thể kích hoạt lại tế bào T và loại bỏ tế bào ung thư một cách hiệu quả (Ljunggren et al. 2018).

Bằng chứng tích lũy chỉ ra rằng việc ức chế PD{0}} thúc đẩy phản ứng miễn dịch hiệu quả chống lại tế bào ung thư (Messenheimer và cộng sự 2017). Ngoài ra, sự phát triển của thuốc ức chế điểm kiểm soát PD-L1 đã thay đổi cục diện của liệu pháp điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), với 2 sự chấp thuận của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đối với thuốc ức chế PD{7}} cho liệu pháp bậc hai (Sacher và Gandhi 2016). Về các biểu hiện lâm sàng của CTLA{10}}, điều trị đầu tay bằng nivolumab cộng với ipilimumab mang lại thời gian sống sót tổng thể dài hơn so với hóa trị liệu ở bệnh nhân mắc NSCLC, không phụ thuộc vào mức độ biểu hiện PD-L1 (Hellmann và cộng sự 2019 ).

Tuy nhiên, nguy cơ tác dụng phụ (AE) của ICI đã thu hút sự chú ý trong thực hành lâm sàng.Độc tính trên thậnlà một AE có mặt khắp nơi. Nó có thể gây ra những biến chứng nghiêm trọng và gây tử vong nếu bác sĩ không nhận biết và điều trị kịp thời. Các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch ở thận rất hiếm, với tỷ lệ ước tính là 2% với thuốc chống PD{3}}/PD-L1 và 5% với liệu pháp phối hợp khi xem xét các thử nghiệm giai đoạn 2 và 3 đã công bố, nhưng các nghiên cứu gần đây hơn đã gợi ý rằng tỷ lệ mắc bệnhchấn thương thận cấp tínhcao hơn so với báo cáo ban đầu (Li et al. 2021).

Trong nghiên cứu này, một phân tích không cân xứng đã được tiến hành để mô tả và đánh giá độc tính trên thận liên quan đến chế độ điều trị ICI bằng cách sử dụng dữ liệu AE trong cơ sở dữ liệu của Hệ thống báo cáo tác dụng phụ của FDA (FAERS). Mặc dù dữ liệu trong cơ sở dữ liệu FAERS có thể thiếu thông tin lâm sàng chi tiết, nhưng phương pháp này có thể giúp khám phá mối liên hệ tiềm tàng với độc tính của thuốc.

Nguyên liệu và phương pháp

Thiết kế nghiên cứu và nguồn dữ liệu

Nghiên cứu hồi cứu cảnh giác dược này là một phân tích không cân xứng dựa trên cơ sở dữ liệu FAERS, tập hợp các báo cáo về AE của người tiêu dùng, nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe, nhà sản xuất thuốc và những người khác. Nó cho phép phát hiện và định lượng tín hiệu về mối liên quan giữa thuốc và báo cáo về AE (Min và cộng sự 2018). Dữ liệu đầu vào cho nghiên cứu này được lấy từ việc phát hành công khai cơ sở dữ liệu FAERS, trong khoảng thời gian từ quý 1 năm 2013 đến quý 2 năm 2020.

Thủ tục

Các loại thuốc được nghiên cứu bao gồmkháng thểnhắm mục tiêu PD-1 (nivolumab và pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab và durvalumab) và CTLA-4 (ipilimumab và tremelimumab). Tên gốc và tên thương hiệu được sử dụng để xác định hồ sơ liên quan đến ICI vì không có hệ thống mã hóa thống nhất cho thuốc.

Nghiên cứu này bao gồm tất cả các rối loạn về thận (không bao gồm bệnh thận) (Từ điển y tế về hoạt động quản lý (MedDRA) mã 10038430) và tất cả các bệnh thận (mã MedDRA 10029149) theo MedDRA phiên bản 23.0. Trong cơ sở dữ liệu FAERS, mỗi báo cáo được mã hóa bằng các thuật ngữ ưu tiên (PT) từ MedDRA, thuật ngữ y tế quốc tế do Hội đồng quốc tế về hài hòa các yêu cầu kỹ thuật để đăng ký dược phẩm sử dụng cho con người phát triển.

Phân tích thống kê

Sự không cân xứng xuất hiện khi một loại thuốc có liên quan đến một AE cụ thể trong các nghiên cứu cảnh giác dược. Các bảng dự phòng 2×2 được sử dụng để đếm các báo cáo AE của các loại thuốc bị nghi ngờ và các loại thuốc khác (Bảng 1). Hai phương pháp khai thác dữ liệu, báo cáo tỷ lệ chênh lệch (ROR) và mạng thần kinh lan truyền tin cậy Bayes (BCPNN) của các thành phần thông tin (IC), đã được sử dụng để tính toán tính không cân xứng.

ROR có thể được biểu thị dưới dạng (Stricker và Tijssen 1992)

Sai số chuẩn của ln (ROR) và khoảng tin cậy 95% có thể được tính bằng

BCPNN và phương sai của nó có thể được tính như sau (Weinstein và cộng sự 2009)

và ij {{0}}, i=1,=2, j=1 và=2; C là tổng số báo cáo trong cơ sở dữ liệu, Cij là số cách kết hợp giữa thuốc ICI (i) và phản ứng độc thận (j), Ci là tổng số báo cáo về thuốc ICI (i) trong cơ sở dữ liệu và Cj là tổng số báo cáo về phản ứng độc thận (j) trong cơ sở dữ liệu. Tín hiệu được coi là đáng kể nếu giới hạn dưới của khoảng tin cậy 95% (ROR025) cao hơn 1 hoặc nếu giới hạn dưới của khoảng tin cậy 95% của thành phần thông tin (IC025) lớn hơn 0. Tất cả các phân tích đều được thực hiện với phiên bản SAS 9.4 và phiên bản R 3.6.3. Phê duyệt đạo đức và đồng ý tham gia không được áp dụng.

Kết quả

Phân tích mô tả

Tổng cộng có 52.583.692 hồ sơ từ cơ sở dữ liệu FAERS được tham gia vào nghiên cứu này và 7.204 báo cáo là các biến chứng nhiễm độc thận sau khi điều trị bằng ICI. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân mắcnhiễm độc thận using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) lớn hơn so với người không già (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Bảng 2 cho thấy các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân bị nhiễm độc thận khi sử dụng ICI và bất kỳ loại thuốc nào khác. Số lượng và tỷ lệ phần trăm được hiển thị. *Thiếu giá trị trong cơ sở dữ liệu FAERS. AE, tác dụng phụ; IC025, giới hạn dưới của khoảng tin cậy 95% của IC; ROR025, giới hạn dưới của khoảng tin cậy 95% của ROR; Ô trống; không có đủ dữ liệu để tính toán.

Tuy nhiên, sự khác biệt về các AE gây độc thận cụ thể khác nhau đã được quan sát thấy ở tất cả các phác đồ ICI. Trong số tất cả các báo cáo về AE về độc tính trên thận, tổn thương thận cấp tính (2.404, 33,37%), suy thận (1.128, 15,66%), suy thận (778, 10,8%), viêm thận ống kẽ thận (617, 8,56%), viêm thận (350, 4.86%) và rối loạn thận (299, 4,15%) được báo cáo thường xuyên nhất (Bảng 5). Các báo cáo này chiếm 77,47% tổng số báo cáo. Các báo cáo khác về AE gây độc cho thận được coi là hiếm.

Phổ tác dụng phụ gây độc thận khác nhau ở các phác đồ điều trị miễn dịch

Nhìn chung, ICI hầu như không liên quan đến các AE ở thận. Khi phân tích sâu hơn được thực hiện, có sự khác biệt đáng kể giữa các AE liên quan đến độc tính trên thận và atezolizumab (IC025: 0.05; ROR025: 1.04), nhưng không phải là các ICI khác (Bảng 6). Mười một thuật ngữ ưu tiên (PT) có liên quan đáng kể đến việc điều trị bằng atezolizumab, từ viêm bể thận (ROR025=1.20, IC025=0.07) đến viêm cầu thận mãn tính (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab có phổ tác dụng phụ ở thận rộng nhất với 26 PT được phát hiện dưới dạng tín hiệu, từ vô niệu (ROR025=1.02, IC025=−0,03) đến viêm thận tự miễn (ROR025=29.03 , IC025=3.46). 21 PT có liên quan đáng kể đến điều trị bằng pembrolizumab, từ hoại tử ống thận (ROR025=1.06, IC025=0.04) đến rối loạn thận qua trung gian miễn dịch (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Chín PT có liên quan đáng kể đến điều trị bằng ipilimumab, từ hội chứng thận hư (ROR025=1.08, IC025=−0,04) đến viêm thận tự miễn (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Đối với durvalumab, 7 tín hiệu không cân xứng đã được phát hiện, từ bệnh vi mạch sinh học (ROR025= 1.97, IC025=0.77) đến viêm thận tự miễn (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). Một số lượng nhỏ các tín hiệu khác đã được báo cáo. Nhưng một số tín hiệu rất mạnh đã được tìm thấy. Avelumab mạnh hơn nhiều đối với bệnh viêm bể thận (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab mạnh hơn nhiều đối với bệnh viêm thận tự miễn (ROR025=375.35, IC025=0.83) và thải ghép thận (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab mạnh hơn nhiều đối với bệnh viêm thận (ROR025=27.90, IC025=2.83), v.v. (Hình 1 và 2).