Các dấu hiệu thần kinh của mã hóa trí nhớ trong bệnh tâm thần phân liệt được điều chỉnh bằng điều trị chống loạn thần

Để biết thêm thông tin:ali.ma@wecistanche.com

trừu tượng

Không có điều trị dược lý để khắc phục tình trạng suy giảm nhận thức trong bệnh tâm thần phân liệt (SZ). Bắt buộc phải mô tả các bệnh lý cơ bản của quá trình xử lý trí nhớ để phát triển các phương pháp điều trị mới một cách hiệu quả.

Trong nghiên cứu dọc này, chúng tôi đã kết hợp fMRI trong một nhiệm vụ mã hóa bộ nhớ với Quang phổ MR proton để đo glutamate ở hải mã cộng với glutamine (Glx). Mười bảy SZ được quét khi không được chỉ định và sau 6 tuần điều trị với risperidone và so sánh với một nhóm đối chứng khỏe mạnh phù hợp (HC) được quét cách nhau 6 tuần.

Bấm để xem những lợi ích và tác dụng phụ của Cistanche đối với trí nhớ

Các bệnh nhân không chuyên dụng cho thấy phản ứng phụ thuộc vào mức oxy trong máu (BOLD) giảm ở một số vùng, bao gồm cả vùng đồi thị và phản ứng BOLD nhiều hơn ở các vùng của mạng chế độ mặc định (DMN) trong quá trình mã hóa bộ nhớ chính xác. Sự tương phản sau khi học so với các tương tác đáng kể theo thời gian cho thấy phản ứng BOLD của hồi hải mã giảm ở thời điểm ban đầu với sự gia tăng tiếp theo sau khi điều trị. Hippocampal Glx không khác biệt giữa các nhóm lúc ban đầu, nhưng ở tuần thứ 6, Hippocampal Glx ở SZ thấp hơn đáng kể so với HC. Cuối cùng, ở vùng hải mã cao hơn SZ không chuyên dụng, Glx dự đoán phản ứng BOLD ít bị vô hiệu hóa hơn ở các vùng của DMN.

Sử dụng hai phương thức hình ảnh não cho phép chúng tôi đồng thời điều tra các cơ chế khác nhau liên quan đến rối loạn chức năng mã hóa trí nhớ trong bệnh tâm thần phân liệt. Bệnh lý hồi hải mã trong quá trình mã hóa bộ nhớ bắt nguồn từ việc giảm khả năng thu nhận hải mã và việc hủy kích hoạt DMN bị lỗi, và quá trình tuyển chọn hồi hải mã trong quá trình mã hóa có thể được điều chỉnh bằng cách điều trị chống loạn thần. Glx cao ở những bệnh nhân không chuyên dụng dự đoán DMN ít bị vô hiệu hóa hơn; những kết quả này gợi ý một cơ chế mà việc vô hiệu hóa DMN bị lỗi, một dấu hiệu nhận biết bệnh lý ở SZ, đạt được.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1, *

1 Khoa Tâm thần học và Sinh học Thần kinh Hành vi, Đại học Alabama tại Birmingham

2 Khoa Thần kinh, Đại học Alabama ở Birmingham

Từ khóa:

mã hóa; sự thu hồi; hải mã; mạng chế độ mặc định (DMN); glutamat; điều trị chống loạn thần; MRI chức năng; quang phổ cộng hưởng từ (MRS)

Giới thiệu

Khoảng 75–85 phần trăm bệnh nhân tâm thần phân liệt có biểu hiện suy giảm nhận thức kèm theo sự thiếu hụt có chọn lọc trong học tập và trí nhớ (1). Quan trọng là, sự suy giảm trí nhớ theo từng giai đoạn không chỉ được giải thích bởi sự suy giảm tổng thể về chỉ số IQ hoặc chức năng điều hành (2). Gần đây, sự kết hợp của các kỹ thuật hình ảnh não đã trở thành một thực hành phổ biến trong nghiên cứu để tận dụng lợi thế của thông tin chéo và cải thiện việc xác định các dấu hiệu bệnh lý của các bệnh (3). Tương quan thần kinh của quá trình xử lý bộ nhớ theo từng giai đoạn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt (SZ) có thể được nghiên cứu bằng cách sử dụng các mô hình hành vi thích hợp cùng với chụp cộng hưởng từ chức năng (fMRI) (4, 5). Quang phổ cộng hưởng từ proton (1H-MRS) cho phép đo in vivo các chất chuyển hóa trong não như glutamate, một axit amin liên quan đến dẫn truyền thần kinh kích thích (6) và chuyển hóa (7, 8). Với vai trò của glutamate là chất dẫn truyền thần kinh kích thích chính liên quan đến nhận thức (9) và vai trò của vùng hải mã trong quá trình học tập và ghi nhớ, phép đo glutamate trong vùng hải mã có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc về bệnh lý học và suy giảm trí nhớ ở SZ. Quan trọng hơn, một số nhóm hiện đã báo cáo mức độ tăng cao của glutamate trong thuốc SZ ngây thơ hoặc không chuyên dụng ở các vùng não khác nhau (10, 11), bao gồm cả ở vùng hải mã (12).

Bằng chứng tích lũy chỉ ra rằng sự thiếu hụt bộ nhớ trong SZ có thể liên quan đến sự suy giảm khả năng mã hóa có chủ đích (13, 14). Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra mối quan hệ tích cực giữa thành công mã hóa và phản ứng phụ thuộc vào mức oxy trong máu (BOLD) của hồi hải mã, chỉ ra vai trò của hồi hải mã trong việc tích hợp thông tin từ các vùng vỏ não khác nhau (15–17). Nó đã được chứng minh rằng kích hoạt hồi hải mã và parahippocampal gyrus trong quá trình mã hóa có thể dự đoán thành công truy xuất sau đó (18, 19). Một số nghiên cứu hình ảnh thần kinh đã báo cáo những bất thường về tín hiệu BOLD ở hồi hải mã và parahippocampal gyrus cả ở SZ (20) và ở những người họ hàng không bị ảnh hưởng (21–24). Tuy nhiên, những nghiên cứu này đã đưa ra những phát hiện khác biệt, chứng minh cả phản ứng BOLD tăng và giảm trong SZ trong các tác vụ bộ nhớ (25).

Việc loại bỏ các vùng mạng chế độ mặc định (DMN) trong quá trình mã hóa bộ nhớ đóng một vai trò quan trọng trong việc đạt được hiệu suất bộ nhớ tối ưu (26). DMN bị ức chế khi có nhu cầu nhận thức nhưng tham gia vào lúc nghỉ ngơi (27). Ở SZ, DMN tăng động trong các nhiệm vụ nhận thức đã được báo cáo rộng rãi (28, 29). Phù hợp với vai trò của glutamate trong thuốc bổ thần kinh (30), Hu et al. (31) đã báo cáo một mối quan hệ tích cực giữa nồng độ glutamate cao trong DMN phía sau và giảm sự ngừng hoạt động của DMN trong quá trình làm việc với bộ nhớ. Ngoài ra, Kapogiannis et al. đã xác định mối quan hệ giữa glutamate DMN sau (vỏ não sau phẫu thuật) và kết nối chức năng nội tại của DMN (32). Hai nghiên cứu hiện đã xác định mối quan hệ giữa glutamate vỏ não trước (ACC) và phản ứng BOLD ở DMN sau ở nhóm chứng khỏe mạnh và mối quan hệ này trái ngược nhau ở SZ (33, 34). Cần phải làm rõ hóa thần kinh của quá trình tăng cường DMN trong SZ.

Phần lớn các nghiên cứu hình ảnh về chức năng bộ nhớ đã đăng ký SZ thuốc, tuy nhiên, nó đã chỉ ra rằng thuốc chống loạn thần có tác dụng điều chỉnh chức năng não khi nghỉ ngơi (35, 36) và trong các nhiệm vụ nhận thức (37). Do đó, vẫn chưa rõ những phát hiện này có liên quan đến điều trị chống loạn thần ở mức độ nào hơn là các đặc điểm nội tại của bệnh. Ngoài ra, mặc dù vai trò quan trọng của thuốc chống loạn thần đối với việc giảm các triệu chứng, chẳng hạn như ảo giác hoặc ảo tưởng, đã được khẳng định rõ ràng, nhưng lợi ích của chúng đối với các chức năng nhận thức vẫn còn nhiều tranh cãi (38). Tuy nhiên, các nghiên cứu bao gồm một số lượng lớn các đối tượng như CATIE (39) và EUFEST (40) đã chỉ ra rằng điều trị với nhiều loại thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất và thứ hai có liên quan đến cải thiện vừa phải trong các bài kiểm tra nhận thức. Liên quan đến mục tiêu của chúng tôi, các nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng thuốc chống loạn thần làm giảm mức glutamate (41–43).

Mục đích của nghiên cứu hiện tại là kiểm tra phản ứng BOLD liên quan đến mã hóa và mức độ glutamate ở hải mã trạng thái nghỉ trong SZ bằng cách sử dụng thiết kế theo chiều dọc (trước đó, trong khi không được chỉ định và sau 6 tuần điều trị chống loạn thần) để so sánh các đối chứng khỏe mạnh và phản ứng SZ mà không có tác dụng. của thuốc như một yếu tố gây nhiễu và điều tra ảnh hưởng của thuốc đối với các phản ứng của não trong SZ. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng tại SZ, chúng tôi sẽ sao chép các phát hiện về giảm phản ứng BOLD ở các vùng được tìm thấy trước đây liên quan đến quá trình xử lý bộ nhớ và tăng phản ứng BOLD ở các vùng của DMN, cũng như các thay đổi do kết quả điều trị. Dựa trên những phát hiện trước đó, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng mức glutamate ở hải mã sẽ tăng lên trước và giảm sau khi điều trị. Ngoài ra, chúng tôi đã khám phá mối quan hệ giữa glutamate ở hải mã và phản ứng BOLD trong DMN trước và sau khi điều trị.

Nguyên liệu và phương pháp

Những người tham gia

Các đối tượng mắc bệnh tâm thần phân liệt và rối loạn nhân cách phân liệt (SZ) đã được tuyển dụng từ các phòng khám tâm thần ngoại trú và phòng cấp cứu tại Đại học Alabama ở Birmingham để tham gia vào nghiên cứu dựa trên việc không dùng thuốc chống loạn thần trong ít nhất 10 ngày (thuốc không được ngừng sử dụng để đáp ứng điều này tiêu chuẩn). Trong số đó, 17 bệnh nhân đã hoàn thành cả hai phiên mã hóa và truy xuất của mô hình bộ nhớ tại hai thời điểm (Cơ sở / không chuyên dụng và tuần 6). Mười bảy đối tượng kiểm soát khỏe mạnh (HC), không có tiền sử cá nhân hoặc gia đình có họ hàng cấp độ một mắc chứng rối loạn DSM-IV-TR Trục I nghiêm trọng, đã được tuyển dụng bằng cách sử dụng quảng cáo trên tờ rơi và báo của trường đại học. Tiêu chí loại trừ là các tình trạng bệnh lý nghiêm trọng, lạm dụng hoặc lệ thuộc vào chất kích thích (ngoại trừ nicotin) trong vòng sáu tháng sau khi chụp ảnh, chấn thương đầu trước đó, rối loạn thần kinh, mất ý thức hơn hai phút và mang thai. Hội đồng Đánh giá Thể chế của Đại học Alabama tại Birmingham đã chấp thuận cho nghiên cứu và tất cả các đối tượng đã đồng ý bằng văn bản trước khi tham gia. Chẩn đoán được thiết lập bằng cách sử dụng hồ sơ y tế của các đối tượng và Phỏng vấn chẩn đoán cho Nghiên cứu Di truyền (DIGS) (44). Chức năng nhận thức chung cho mỗi đối tượng được đặc trưng bởi Pin lặp lại để đánh giá tình trạng tâm lý thần kinh (RBANS) (45).

Bệnh nhân được quét khi không có chuyên môn và sau đó tham gia thử nghiệm 6- tuần với risperidone (chế độ dùng thuốc linh hoạt), vào cuối cuộc họ sẽ được quét lần thứ hai. Mức độ nghiêm trọng của triệu chứng được đánh giá bằng Thang đánh giá tâm thần ngắn gọn (BPRS) (46) và các thang điểm tích cực và tiêu cực của nó. Việc tuân thủ dùng thuốc được theo dõi bằng số lượng viên thuốc. HC đã được quét hai lần cách nhau 6- tuần. Trước mỗi buổi quét, tất cả các đối tượng đều được kiểm tra chất gây nghiện trong nước tiểu.

Thiết kế Nhiệm vụ và Phân tích Hành vi

Nhiệm vụ bộ nhớ theo từng đợt (xem trong (4, 47) để biết chi tiết) bao gồm giai đoạn mã hóa có chủ định, tiếp theo là giai đoạn bộ nhớ nhận dạng sau 15- phút chậm trễ. Để tối đa hóa hiệu suất truy xuất, một mô hình mã hóa sâu sử dụng quyết định hoạt ảnh đã được sử dụng. Trong nhiệm vụ mã hóa, những người tham gia thấy một chuỗi 60 từ, được trình bày từng từ một trong 300msec, sau đó là màn hình định hình. Dấu hiệu đặt trước 2- thứ hai ("Còn sống?") Cho biết rằng người tham gia phải trả lời bằng cách nhấn nút xem từ sắp tới còn tồn tại hay không. Sau khoảng thời gian 15 phút, những người tham gia thực hiện nhiệm vụ truy xuất, trong đó họ nhìn thấy 60 từ, bao gồm 30 từ đã thấy trước đó (từ cũ) và 30 từ mới, được trình bày lần lượt trong 300 mili giây. Kích thích cảnh báo 2- thứ hai ("Sẵn sàng chưa?") Chỉ ra rằng người tham gia phải trả lời bằng cách nhấn nút cho dù từ sắp tới là "cũ" hay "mới". Tùy thuộc vào phản hồi của người tham gia, các mục này được phân loại thành lượt truy cập, lượt bỏ lỡ, lượt từ chối chính xác và cảnh báo sai. Một hệ thống IFIS-SA (In Vivo Corp., Orlando, Florida) chạy phần mềm E- Prime (phiên bản 1.2; Công cụ Phần mềm Tâm lý, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) đã kiểm soát việc phân phối kích thích và ghi lại các phản ứng cũng như thời gian phản ứng.

Một từ được coi là mã hóa chính xác nếu nó được truy xuất thành công trong phiên truy xuất tiếp theo. Mức độ tương tác của tác vụ được tính toán bằng cách sử dụng các lần nhấn nút trong quá trình thử nghiệm mã hóa. Chúng tôi đã sử dụng số nguyên tố d (d '), được tính toán dựa trên thông tin trong các phiên truy xuất, làm thước đo hiệu suất bộ nhớ chính. d 'là thước đo độ nhạy bằng cách tính khoảng cách giữa tín hiệu và nhiễu theo đơn vị độ lệch chuẩn (d ′=z (HITS) - z (FALSE ALARMS)) (48)

Tham số hình ảnh

Tất cả dữ liệu hình ảnh được thu thập trong hai phiên trên máy quét chỉ có đầu 3T (Siemens Allegra, Erlangen, Đức), được trang bị cuộn dây đầu truyền / nhận phân cực tròn. Dữ liệu fMRI được thu thập bằng cách sử dụng chuỗi hình ảnh dội lại phẳng (EPI) thu hồi gradient (thời gian lặp lại / thời gian dội lại [TR / TE]=2100 / 30msec, góc lật=70 độ, trường xem {{6 }} × 24cm2, ma trận 64 × 64, độ dày lát cắt 4mm, khoảng cách 1mm, 26 lát dọc trục). Quá trình quét cấu trúc có độ phân giải cao được thực hiện bằng cách sử dụng từ hóa trọng số T 1- được chuẩn bị để thu nhận nhanh chuỗi gradient-echo (MPRAGE) thu nhận nhanh (TR / TE / thời gian đảo ngược [TI]=2300 / 3,93 / 1100msec, góc lật=12 độ, ma trận 256 × 256, voxels đẳng hướng 1mm). Một loạt các bản quét giải phẫu có trọng số T 1- sagittal, coronal và trục T {25}} đóng vai trò là bộ định vị MRS- đã được thu thập để định vị voxel quang phổ. Các lát được căn chỉnh với đường giữa giải phẫu để kiểm soát độ nghiêng của đầu. Để tạo thuận lợi cho việc đặt voxel, các hình ảnh trục thu được dọc theo trục dài của hồi hải mã, như được nhìn từ các hình ảnh sagittal. Voxel được đặt ở hồi hải mã bên trái sao cho lượng chất xám được tối đa hóa (kích thước voxel 2,7 × 1,5 × 1cm3). Shimming thủ công được thực hiện để tối ưu hóa sự đồng nhất của trường trên voxel và các xung chọn lọc dịch chuyển hóa học (CHESS) được sử dụng để triệt tiêu tín hiệu nước. Quang phổ được thu bằng cách sử dụng chuỗi quang phổ phân giải điểm (PRESS; TR / TE=2000 / 80ms để tối ưu hóa tín hiệu glutamate (49) và giảm thiểu sự đóng góp của đại phân tử; băng thông phổ 1200 Hz; 1024 điểm; trung bình 640).

Phân tích thống kê

Hành vi và Nhân khẩu học. — Các phân tích được thực hiện bằng SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). So sánh nhóm được thực hiện bằng cách sử dụng chi-bình phương hoặc phân tích phương sai, nếu thích hợp. Phân tích phản ứng trên các thử nghiệm mã hóa, thời gian phản ứng (RT) cho các thử nghiệm chính xác, tỷ lệ phần trăm các từ được mã hóa chính xác và giá trị d 'được phân tích bằng cách sử dụng mô hình hỗn hợp tuyến tính so sánh các tác động cố định của nhóm (HC và SZ), thời gian (không chuyên dụng so với tuần 6 ) và các tương tác. Các phân tích post hoc được thực hiện khi thích hợp với hiệu chỉnh Bonferroni.

Phân tích MRS. — Sau khi loại bỏ đỉnh nước dư, dữ liệu MRS được định lượng trong miền thời gian bằng cách sử dụng thuật toán AMARES (5 0) trong jMRUI (phiên bản 3.0). Kiến thức trước đây thu được từ phổ chất chuyển hóa in vitro và in vivo đã được đưa vào mô hình (51), bao gồm các đỉnh cho N-acetyl-aspartate (NAA), choline (Cho), creatine (Cr) và ba đỉnh cho glutamate plus glutamine (Glx). Biên độ, độ rộng dòng và sự dịch chuyển hóa học được tối ưu hóa cho từng đỉnh. Giới hạn dưới Cramer – Rao (CRLB) (52) được tính toán cho mỗi đỉnh. Tiêu chí loại trừ là CRLB lớn hơn 25 phần trăm. Không có dữ liệu nào bị loại trừ dựa trên các tiêu chí này. Glx được định lượng liên quan đến Cr. Dữ liệu MRS bị thiếu đối với 1 SZ, cả ở thời điểm ban đầu và tuần thứ 6, và 2 HC ở thời điểm ban đầu và 3 HC ở tuần thứ 6. Sự khác biệt giữa các nhóm được kiểm tra bằng cách sử dụng thử nghiệm t mẫu độc lập ở thời điểm ban đầu và tuần 6. Mức alpha là đặt ở 0,05.

fMRI Analysis. — Phân tích dữ liệu được thực hiện trong SPM12 chạy trong MATLAB (phiên bản R2013b). Xử lý trước dữ liệu fMRI bao gồm chỉnh sửa thời gian lát, sắp xếp lại và điều chỉnh lại khối lượng chức năng trung bình, hiệu chỉnh tạo tác / chuyển động (chuyển động> 1mm) bằng ArtRepair, phân bổ lõi cho quét cấu trúc và chuẩn hóa không gian MNI bằng DARTEL (53) với { {4}} mm FWHM làm mịn hạt nhân Gaussian. Những người tham gia bị loại khỏi các phân tích sâu hơn nếu 33 phần trăm hoặc nhiều hơn dữ liệu của họ được sửa chữa trong quá trình chỉnh sửa tạo tác và chuyển động.

Phân tích thống kê cấp chủ đề bao gồm một GLM liên quan đến sự kiện với các bộ hồi quy sau: mã hóa hiệu ứng chính, mã hóa các thử nghiệm chính xác và mã hóa các thử nghiệm không chính xác. Một từ được coi là mã hóa chính xác nếu nó được truy xuất thành công trong phiên truy xuất tiếp theo. Tất cả các sự kiện được mô hình hóa bằng cách sử dụng chức năng phản ứng huyết động chuẩn và dữ liệu được lọc thông cao (ngưỡng=256 giây). Ở cấp độ nhóm, bản đồ tham số thống kê của tín hiệu BOLD trong quá trình mã hóa được tạo ra và so sánh giữa các nhóm được thực hiện bằng cách sử dụng thử nghiệm t hai mẫu. Đối với nhiều hiệu chỉnh so sánh, ngưỡng kích thước cụm được xác định trong SPM12, dựa trên lý thuyết trường ngẫu nhiên Gaussian, là số voxels liền kề với p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Để xác định sự khác biệt giữa các nhóm cụ thể đối với DMN, chúng tôi đã xây dựng một vùng quan tâm (ROI) kết hợp, bao gồm con quay hồi chuyển phía trước trung gian, nốt sần phía sau, mỏm trước, hồi hải mã và con quay hồi chuyển đỉnh thấp hơn, sử dụng bản đồ AAL trong Bản đồ chọn của Đại học Wake Forest Phiên bản 2.4 (55). Các tương quan giải phẫu của mặt nạ mạng mặc định dựa trên Buckner và các đồng nghiệp (56). Chỉnh âm lượng nhỏ (SVC) p< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Để đánh giá tác dụng của thuốc, chúng tôi đã tiến hành phân tích giai thừa đầy đủ, xác định các vùng não nhạy cảm với sự tương tác của nhóm × thời gian trong các thử nghiệm mã hóa chính xác. Các ước lượng chủ đề và tham số của các thử nghiệm mã hóa đúng được đưa vào phân tích hiệu ứng ngẫu nhiên bằng cách sử dụng "mô hình giai thừa đầy đủ" của SPM. Các yếu tố là thời gian (ban đầu / không chuyên dụng, tuần thứ 6) và nhóm (HC, SZ). Đối với phân tích toàn bộ não này, ngưỡng kích thước cụm cho nhiều phép so sánh được xác định bởi mô phỏng Monte Carlo sử dụng ngưỡng cấp voxel tại p=.05 với 1000 mô phỏng. Đối với mục đích minh họa, tín hiệu được trích xuất từ ​​các vùng quan trọng bằng cách sử dụng REX (CIBSR Đại học Stanford, CA) với ROI 6mm và tín hiệu eigenvariate đầu tiên được trích xuất sau đó được vẽ biểu đồ tại mỗi thời điểm và cho mỗi nhóm. Ngoài ra, để khám phá mối quan hệ giữa các vùng nơi các tương tác nhóm × thời gian quan trọng được xác định và hiệu suất bộ nhớ, đại số riêng đầu tiên được trích xuất được lập biểu đồ dựa trên giá trị nguyên tố d 'liên quan của mỗi người tham gia.

Để khám phá mối quan hệ giữa DMN BOLD và hippocampal Glx, đại số đầu tiên của độ tương phản "mã hóa đúng" trong DMN ROI đã được trích xuất bằng cách sử dụng REX và chúng tôi đã thực hiện mối tương quan hai biến giữa dữ liệu được trích xuất và các phép đo Glx ở hồi hải mã bằng cách sử dụng SPSS. Mối quan hệ giữa Glx và BOLD được phân tích bằng tương quan Pearson và được so sánh bằng cách sử dụng phép biến đổi r thành Z của Fisher.

Kết quả

Hành vi và Hippocampal Glutamate

Các nhóm phù hợp tốt về độ tuổi, giới tính, tình trạng kinh tế xã hội của cha mẹ và hút thuốc (Bảng 1).

Cả HC và SZ đều phản hồi trên hầu hết các thử nghiệm mã hóa mà không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm (F1, 32= 2. 778; p=.105), thời gian (F1, 32= 0. 001; p {{ 8}} .98) hoặc tương tác theo nhóm theo thời gian (F1, 32= 0. 001; p=.98). Thời gian phản ứng trung bình của SZ lâu hơn so với HC (HC, 1100ms; SZ, 1459ms; F1, 29=11. 141; p=.002) nhưng ảnh hưởng đáng kể của thời gian hoặc theo từng nhóm tương tác thời gian (đường cơ sở HC, 1103 mili giây, tuần 6, 1096 mili giây; đường cơ sở SZ, 1530 mili giây, tuần 6, 1389 mili giây; F1, 29=2. 294; p=.141) không được quan sát. Có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm về tỷ lệ phần trăm các từ được mã hóa chính xác (HC, 85 phần trăm; SZ, 67 phần trăm; F1, 32=11. 141; p=.002) mà không có bất kỳ sự khác biệt đáng kể nào về thời gian hoặc tương tác theo nhóm theo thời gian (đường cơ sở HC, 86 phần trăm, tuần 6, 84 phần trăm; đường cơ sở SZ, 66 phần trăm, tuần 6, 67 phần trăm; F1, 32= 0. 306; p {{ 55}} .584). So sánh các giá trị d 'giữa các nhóm và thời gian cho thấy các tác động chính đáng kể cho nhóm (HC, 2.1; SZ, 1.44; F1, 32=7. 02; p=.012) nhưng không phải theo thời gian hoặc tương tác theo nhóm theo thời gian (đường cơ sở HC, 2,14, tuần 6, 2,07; đường cơ sở SZ, 1,43, tuần 6, 1,44; F1, 32=0. 152; p=.699 ).

Mức độ Glx ở vùng hải mã không khác biệt đáng kể giữa các nhóm ở thời điểm ban đầu, nhưng ở tuần thứ 6, mức độ Glx của vùng hải mã HC cao hơn đáng kể so với SZ (đường cơ sở, t=0. 425, nHC=15, nSZ {{4} }, p=0. 675; tuần6, z=2. 46, nHC=14, nSZ=16, p=0. 02).

Kết quả fMRI

So sánh cơ bản và tác dụng của thuốc

Các phân tích toàn bộ não đã chứng minh rằng cả HC và SZ đều hiển thị phản ứng BOLD đáng kể ở hai bên trong vỏ não, não và bụng trước trán và đỉnh, vỏ não thái dương trên và giữa, đồi thị và não bộ trong các thử nghiệm mã hóa chính xác. So với HC, SZ không chuyên dụng cho thấy phản ứng BOLD giảm ở vùng não phải, hồi hải mã, vùng trán dưới và vỏ não thái dương (Bảng 2, Hình 1, bảng trên). Sử dụng mặt nạ DMN, phản hồi BOLD lớn hơn (Hình 1, bảng điều khiển phía dưới) trong precuneus (tọa độ MNI cấp voxel đỉnh: x=0, y=−63, z=27, z=3. 07) và đỉnh sau (tọa độ đỉnh voxel cấp MNI x=−3, y=−51 z=24, z=2. 89) được quan sát thấy ở SZ so với HC.

Phân tích giai thừa đầy đủ cho thấy sự tương tác nhóm × thời gian đáng kể ở bán cầu não trái ở vỏ não thái dương trên và giữa, con quay hồi chuyển của Heschl và vùng thái dương; ở bán cầu phải, trong hồi hải mã, hồi hải mã, hạch hạnh nhân và vỏ não thái dương giữa (Bảng 3, Hình 2). Ở những vùng đó, sự tương phản hậu kỳ cho thấy phản ứng BOLD giảm ở mức ban đầu, và tăng sau đó vào tuần thứ 6 ở ​​SZ (Hình 3 A).

Để kiểm tra xem những mô hình này có ảnh hưởng đến hiệu suất hay không, chúng tôi đã khám phá mối quan hệ giữa các khu vực nơi các tương tác nhóm × thời gian quan trọng được xác định và hiệu suất bộ nhớ. Ở HC, nhưng không ở SZ, nhiều hoạt động hơn ở những vùng này có liên quan đến hiệu suất tốt hơn. Phân tích mối tương quan giữa kích hoạt ở các vùng này và d 'có sự khác biệt đáng kể giữa HC và SZ tại thời điểm ban đầu nhưng không phải ở tuần thứ 6 trong hạch hạnh nhân (đường cơ sở, z=1. 75, nHC=17, nSZ {{ 4}}, p=0. 0 4; tuần6, z=−1,36, nHC=17, nSZ=17, p = 0. 1), và ở mức xu hướng, trong con quay hồi mã cận hải mã (đường cơ sở, z=1. 54, nHC=17, nSZ=17, p =0. 06; tuần 6, z=−0,43, nHC=17, nSZ=17, p =0. 33; Hình 3B).

Mối quan hệ giữa glutamate và tín hiệu BOLD

Để khám phá mối quan hệ giữa Glx ở hồi hải mã và phản ứng ĐẬM của DMN, chúng tôi đã tiến hành phân tích mối tương quan giữa các biến này. Tại thời điểm ban đầu, ở SZ nhưng không ở HC, có một mối tương quan đáng kể giữa Glx hồi hải mã và phản ứng BOLD được đo ở vùng của DMN phía sau nơi SZ cho thấy sự hoạt hóa tăng lên (r {{0}} .49, n { {2}}, tr=0. 03). Mối quan hệ giữa tín hiệu BOLD trong các vùng của DMN (sử dụng mặt nạ DMN đầy đủ) và Glx hồi hải mã là khác biệt đáng kể giữa các nhóm (z=−1,62, nHC=15, nSZ=16 , p=0. 05) tại đường cơ sở (Hình 4). Do đó ở những vùng này, mức glutamate cao hơn có liên quan đến việc tăng hoạt hóa DMN trong SZ. Ở tuần thứ 6, mối tương quan giữa mức độ Glx của hồi hải mã và mạng chế độ mặc định là không đáng kể và không khác biệt đáng kể so với HC (z=−0,19, nHC=14, nSZ=16, p { {19}}. 42) (Hình 4).

Thảo luận

Theo hiểu biết của chúng tôi, đây là nghiên cứu đầu tiên sử dụng thiết kế theo chiều dọc cùng với nhóm đối chứng để đánh giá phản ứng BOLD trong quá trình mã hóa bộ nhớ và mối quan hệ của nó với glutamate hồi hải mã ở bệnh nhân tâm thần phân liệt trước (không chuyên dụng) và sau khóa học 6- tuần điều trị bằng risperidone. Phát hiện của chúng tôi là 1) Ở những bệnh nhân không được chỉ định, sự hiện diện của phản ứng BOLD giảm ở một số vùng, bao gồm ở vùng hải mã và phản ứng BOLD lớn hơn ở các vùng của DMN trong quá trình mã hóa bộ nhớ chính xác; 2) nhóm phản ứng BOLD đáng kể theo thời gian tương tác trong vỏ não thái dương, hai bên, bao gồm cả ở vùng hải mã bên phải; nhưng không phải ở các vùng của DMN; 3) Sự điều biến BOLD bất thường của hồi hải mã tại thời điểm ban đầu dường như bình thường hóa ở tuần thứ 6; Ngoài ra, sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm trong mối quan hệ giữa BOLD hồi hải mã và hiệu suất lúc ban đầu, nhưng không phải ở tuần thứ 6. 3) Hippocampal Glx không khác biệt đáng kể giữa các nhóm ở thời điểm ban đầu, nhưng ở tuần thứ 6, Hippocampal Glx ở SZ thấp hơn đáng kể so với đến HC; 4) Tại thời điểm ban đầu, Glx hồi hải mã cao hơn dự đoán kích hoạt nhiều hơn (hoặc ít hoạt động hơn) phản ứng BOLD ở các vùng của DMN ở SZ, nhưng không ở HC; không có sự khác biệt giữa các nhóm trong mối quan hệ này ở tuần thứ 6.

Các mẫu không chuyên dụng và tác dụng của các loại thuốc trên BOLD

Hoạt động của hồi hải mã trong SZ đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng các kỹ thuật hình ảnh khác nhau, chẳng hạn như PET, SPECT, ghi nhãn spin động mạch và fMRI. Các bất thường về lưu lượng máu vùng não (rCBF) (57–59), thể tích (60–63) và tín hiệu BOLD (64, 65) đã được báo cáo liên tục. Do phần lớn các nghiên cứu thu nhận bệnh nhân dùng thuốc, điều quan trọng là phải đánh giá các đối tượng không được chỉ định. Đây là một nhóm bệnh nhân không có chuyên môn, chúng tôi quan sát thấy sự giảm hoạt tính của vùng hồi hải mã trong quá trình mã hóa bộ nhớ chính xác và mối tương quan giữa BOLD của hồi hải mã và hiệu suất khác biệt đáng kể so với nhóm chứng khỏe mạnh. Những kết quả này phù hợp với phần lớn các nghiên cứu báo cáo sự giảm tuyển dụng của vùng hải mã trong quá trình hoạt động trí nhớ ở bệnh tâm thần phân liệt (65-67), bao gồm cả trong chứng loạn thần tập đầu tiên (68). Rối loạn chức năng này cũng đã được xác định ở anh chị em khỏe mạnh (23, 24), cho thấy đây là một đặc điểm di truyền và là một ứng cử viên tốt cho kiểu hình trung gian. Kết quả của chúng tôi trong HC cũng phù hợp với các nghiên cứu khác cho thấy sự kích hoạt hồi hải mã và parahippocampus trong quá trình mã hóa là dự đoán về thành công truy xuất sau đó (18, 19). Trong một nhóm bệnh nhân không có chuyên môn trùng lặp với nhóm hiện tại, chúng tôi đã báo cáo rối loạn chức năng đáng kể giữa hồi hải mã và các vùng vỏ não khác trong trạng thái nghỉ ngơi (69), cũng như khả năng kết nối hiệu quả bất thường, được đo bằng phương pháp nhân quả Granger, giữa hồi hải mã hai bên và trước trán vùng trong tác vụ truy xuất bộ nhớ (4).

Các phản ứng BOLD bất thường ở trán và các vùng thái dương khác trong SZ so với HC cũng đã được báo cáo (64, 65). Tại thời điểm ban đầu, phản ứng DMN BOLD lớn hơn được quan sát thấy ở SZ so với HC ở vỏ não sau và màng trước. Kết quả của chúng tôi phù hợp với những phát hiện trước đây về siêu kích hoạt DMN ở SZ trong nhiều nhiệm vụ nhận thức khác nhau (70–73).

Chúng tôi đã xác định được một nhóm phản ứng BOLD đáng kể theo thời gian tương tác trong một vùng bao gồm hồi hải mã, parahippocampus và amygdala; ở những vùng đó, sự tương phản post hoc cho thấy giảm đáp ứng BOLD lúc ban đầu với sự gia tăng sau đó ở tuần thứ 6, gợi ý về một mô hình bình thường hóa với điều trị. Ngoài ra, gợi ý thêm về tác dụng của thuốc trong khu vực này, mối quan hệ giữa phản ứng BOLD và hiệu suất không còn khác biệt đáng kể so với đối chứng khỏe mạnh, giống như ở ban đầu. Những kết quả này phù hợp với kết quả của một nghiên cứu PET trước đây, nơi chúng tôi đã chứng minh một sự điều biến đáng kể của rCBF vùng hải mã bằng cách điều trị chống loạn thần trong trạng thái nghỉ ngơi và thực hiện nhiệm vụ (58). Ngoài ra, sau một tuần điều trị bằng thuốc chống loạn thần, chúng tôi đã báo cáo sự bình thường hóa kết nối hiệu quả bất thường giữa vùng hồi hải mã và vùng trước trán được thấy khi bệnh nhân không được chỉ định (4).

Mặc dù quan sát thấy sự điều biến của phản ứng ĐẬM trong vùng hồi hải mã, chúng tôi không quan sát thấy sự cải thiện đáng kể về điểm số trí nhớ ở bệnh nhân theo thời gian. Những người khác đã báo cáo sự cải thiện cả phản ứng và nhận thức BOLD với thuốc chống loạn thần. Trong một nhiệm vụ kiểm soát nhận thức, những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc đã chứng minh khả năng hoạt hóa vỏ não trước trán ở hai bên cao hơn cũng như hiệu suất hành vi tốt hơn so với những bệnh nhân không được chỉ định (74). Mặc dù trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian tương tác theo nhóm không cho thấy tác dụng của thuốc ở các vùng của DMN, trong một nghiên cứu dọc, 8 tuần điều trị thuốc chống loạn thần đã được tìm thấy để cải thiện hoạt động hành vi và điều chỉnh kết nối chức năng của DMN trong SZ trong một tác vụ bộ nhớ làm việc (75). Điều quan trọng là phải xác định xem những thay đổi quan sát được trong nghiên cứu này có liên quan đến việc cải thiện các quá trình trí nhớ hay không, vì chúng có thể cung cấp các dấu ấn sinh học có khả năng dẫn đến việc xác định các tác nhân mới để điều trị suy giảm trí nhớ ở bệnh tâm thần phân liệt.

Làm thế nào thuốc chống loạn thần có thể cải thiện chức năng hồi hải mã? Các loại thuốc chống loạn thần không điển hình đã được phát hiện để làm tăng mức độ của các protein tiếp hợp và thúc đẩy sự phát triển của đuôi gai (76). Một trong những protein này, yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF), được lưu trữ và giải phóng bởi các tế bào thần kinh glutamatergic, là một chất điều hòa quan trọng của quá trình truyền qua synap. BDNF cũng rất cần thiết cho sự dẻo dai của khớp thần kinh và giúp bảo vệ chống lại quá trình apoptosis (77, 78). Các bằng chứng khác chứng minh rằng BDNF có liên quan đến sự gia tăng mức độ mật độ cột sống (79). Một phân tích tổng hợp lớn bao gồm hơn 7000 đối tượng của Fernandes và cộng sự. cho thấy SZ có liên quan đến mức BDNF thấp hơn và mức độ này tăng lên khi điều trị chống loạn thần (80). Ưu tiên rằng các thuốc chống loạn thần không điển hình đặc biệt giúp đảo ngược, hoặc ít nhất là làm giảm bớt sự chết rụng của các đuôi gai ở các lớp bên ngoài của vỏ não (81).

Glutamate

Tại thời điểm ban đầu, không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm về mức độ Glx. Trước đây, chúng tôi đã chứng minh mức độ Glx ở hồi hải mã tăng cao trong một nhóm gồm 27 bệnh nhân không chuyên dụng so với một nhóm đối chứng khỏe mạnh phù hợp (12). Do đó, có thể nghiên cứu của chúng tôi không đủ khả năng để chỉ ra sự khác biệt giữa các nhóm. Sau 6 tuần điều trị, chúng tôi quan sát thấy Glx hồi hải mã ở bệnh nhân dùng thuốc thấp hơn đáng kể so với HC, nhưng không phải so với mức cơ bản không được chỉ định của họ. Có một số nghiên cứu dài hạn hạn chế đánh giá tác dụng của điều trị chống loạn thần ngắn hạn trên các chất chuyển hóa glutamatergic. Ở những bệnh nhân mãn tính không dùng được thuốc, Szulc báo cáo giảm Glx thùy thái dương sau 4 tuần điều trị bằng nhiều loại thuốc chống loạn thần (43). Ở những bệnh nhân rối loạn tâm thần giai đoạn đầu chưa từng dùng thuốc / được điều trị tối thiểu, Egerton báo cáo giảm glutamate vỏ não trước sau bốn tuần điều trị với amisulpride (41). Ở những đối tượng rối loạn tâm thần giai đoạn đầu chưa dùng thuốc so với nhóm chứng khỏe mạnh, de la Fuente-Sandoval quan sát thấy glutamate vân cơ bản cao hơn và giảm đáng kể glutamate thể vân sau bốn tuần điều trị bằng risperidone (42). Do đó, có những dấu hiệu mạnh mẽ cho thấy mức độ glutamate được điều chỉnh bởi thuốc chống loạn thần. Chúng tôi thừa nhận rằng kích thước mẫu của chúng tôi có hạn và cần phải giải quyết những câu hỏi này với kích thước mẫu lớn hơn.

Tín hiệu Glutamate / BOLD

Tại thời điểm ban đầu, Glx cao hơn dự đoán phản ứng BOLD ít bị vô hiệu hóa hơn ở các vùng của DMN ở SZ, nhưng không ở HC; mối quan hệ này không có ở tuần thứ 6. Trong nhóm chứng khỏe mạnh, Hu et al. đã báo cáo một mối quan hệ tích cực giữa nồng độ glutamate cao trong DMN phía sau và giảm sự ngừng hoạt động của DMN trong một nhiệm vụ trí nhớ đang làm việc (31). Cũng trong các đối chứng lành mạnh, Kapogiannis đã tìm thấy mối quan hệ giữa glutamate DMN sau (vỏ não sau phẫu thuật) và kết nối chức năng nội tại của DMN (32). Ở đây, chúng tôi đã tìm thấy mối tương quan giữa Glx hồi hải mã và phản ứng BOLD trong vùng DMN, một vùng nằm ngoài vùng mà Glx được đo. Trong khi nồng độ hóa chất thần kinh cục bộ nhất định ảnh hưởng đến hoạt động thần kinh cục bộ, cũng có thể lập luận rằng chúng có khả năng góp phần vào hoạt động của các khu vực phóng xạ xa; điều này có thể liên quan đến sự truyền qua synap phức tạp. Hiện đã có một số nghiên cứu chứng minh mối tương quan giữa glutamate và tín hiệu BOLD ở những vùng xa nơi đo glutamate (33, 47, 82–84).

Vì nồng độ glutamate cao hơn liên tục được tìm thấy trong thuốc SZ (10–12) chưa dùng thuốc hoặc không được chỉ định, người ta có thể suy đoán rằng mức độ Glx cao hơn ở những bệnh nhân không được chỉ định thể hiện một trạng thái bệnh lý làm thay đổi tỷ lệ kích thích cục bộ so với ức chế và điều chỉnh các dự báo tế bào thần kinh với ảnh hưởng đáng kể đến tín hiệu BOLD trong vùng dự báo. Điều thú vị là, tương tự như các nghiên cứu trước đây (82, 85), mối liên quan bất thường giữa đáp ứng BOLD và Glx trong SZ đã được quan sát thấy ở DMN sau. DMN phía sau luôn được kết hợp với sự hồi tưởng thành công (Vincent và cộng sự, 2006); ngoài ra, đây còn là một khu vực trung tâm chính được kết nối với nhau dày đặc với các khu vực trung tâm khác, cùng nhau tạo thành một câu lạc bộ phong phú (86). Vào tuần thứ 6, đối mặt với mức Glx thấp hơn trong SZ, mối liên quan này không còn đáng kể nữa.

Kết luận

Nhận thức bị suy giảm trong bệnh tâm thần phân liệt, và cho đến ngày nay vẫn chưa có phương pháp điều trị dược lý nào để khắc phục chứng bệnh này. Bắt buộc phải mô tả các bệnh lý cơ bản cụ thể của quá trình xử lý trí nhớ trong bệnh để phát triển một phương pháp điều trị mới một cách hiệu quả. Sử dụng hai phương thức hình ảnh não cho phép chúng tôi đồng thời điều tra các cơ chế giả định khác nhau liên quan đến rối loạn chức năng mã hóa trí nhớ trong bệnh tâm thần phân liệt. Chúng tôi xác nhận rằng bệnh lý hồi hải mã trong quá trình mã hóa bộ nhớ bắt nguồn từ việc giảm khả năng thu nhận hải mã và việc hủy kích hoạt DMN bị lỗi và việc thu nhận hải mã trong quá trình mã hóa bộ nhớ được điều chỉnh bằng cách điều trị chống loạn thần với việc bình thường hóa mối quan hệ giữa BOLD và hiệu suất tác vụ sau đó. Cuối cùng, chúng tôi cho thấy rằng Glx cao ở những bệnh nhân không được chuyên dụng dự đoán DMN ít bị vô hiệu hóa hơn; những kết quả này cần được nhân rộng với các nhóm lớn hơn gợi ý một cơ chế mà việc vô hiệu hóa DMN bị lỗi, một dấu hiệu nhận biết bệnh lý trong SZ, đạt được.

Tài liệu tham khảo

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et al. Chức năng tâm thần kinh trong bệnh tâm thần phân liệt. Suy giảm có chọn lọc trong trí nhớ và khả năng học tập. Khoa tâm thần học Arch Gen. Năm 1991; 48 (7): 618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Mức độ ảnh hưởng của chức năng điều hành và chỉ số IQ đối với trí nhớ từng giai đoạn ở bệnh Tâm thần phân liệt. Khoa tâm thần sinh học. 2012; 71 (6): 545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Một đánh giá chọn lọc về các phương pháp dung hợp đa phương thức trong bệnh tâm thần phân liệt. Tế bào thần kinh phía trước Hum. 2012; 6: 27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et al. Khả năng kết nối hiệu quả trong quá trình lấy lại trí nhớ theo từng đợt ở những người tham gia tâm thần phân liệt trước và sau khi dùng thuốc chống loạn thần. Hum Brain Mapp. 2015; 36 (4): 1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. FMRI liên quan đến sự kiện của hoạt động chi trước trong quá trình mã hóa và nhận dạng từ trong bệnh tâm thần phân liệt. Là J Tâm thần học. 2004; 161 (6): 1004–15. [PubMed: 15169688]

6. Petroff OA. GABA và glutamate trong não người. Nhà thần kinh học. Năm 2002; 8 (6): 562–73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Cơ chế tế bào chuyển hóa năng lượng não. Liên quan đến hình ảnh chức năng não và các rối loạn thoái hóa thần kinh. Ann NY Acad Sci. Năm 1996; 777: 380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-Acetylaspartate trong CNS: từ chẩn đoán thần kinh đến sinh học thần kinh. Prog Neurobiol. 2007; 81 (2): 89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Dược lý hành vi: Hơn 40 năm tiến bộ, tập trung vào các thụ thể glutamate và nhận thức. Xu hướng Pharmacol Sci. 2006; 27 (3): 141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Mức độ cao hơn của glutamate trong thể vân liên kết của những đối tượng có các triệu chứng tiền căn của tâm thần phân liệt và bệnh nhân bị rối loạn tâm thần tập đầu tiên. Y học thần kinh. 2011; 36 (9): 1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X, et al. Nồng độ axit gamma-aminobutyric và glutamate-glutamine trong vỏ não trước trán tăng cao trong bệnh tâm thần phân liệt được đo in vivo bằng quang phổ cộng hưởng từ proton. Khoa tâm thần học Arch Gen. 2012; 69 (5): 449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Tăng glutamate hồi hải mã và thiếu hụt thể tích ở những bệnh nhân tâm thần phân liệt không được chỉ định. JAMA Tâm thần học. 2013; 70 (12): 1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Cairo TA, Woodward TS, Ngân ET. Giảm hiệu quả mã hóa trong bệnh tâm thần phân liệt. Khoa tâm thần sinh học. 2006; 59 (8): 740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Rối loạn chức năng trí nhớ khai báo bằng lời nói trong bệnh tâm thần phân liệt: từ đánh giá lâm sàng đến di truyền và cơ chế não. Neuropsychol Rev. 2003; 13 (2): 43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Sự tương tác giữa hồi hải mã và vỏ não trước trán trong trí nhớ. Curr Biol. 2013; 23 (17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Chức năng hồi hải mã, trí nhớ khai báo và tâm thần phân liệt: những cân nhắc về giải phẫu và chức năng thần kinh. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005; 5 (4): 249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Tích hợp ký ức trong não người: mã hóa hồi hải mã-não giữa của các sự kiện chồng chéo. Nơron. 2008; 60 (2): 378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Tạo ký ức: hoạt động của não dự đoán trải nghiệm thị giác sẽ được ghi nhớ tốt như thế nào. Khoa học. 1998; 281 (5380): 1185–7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O thứ 3, Schacter DL. Hoạt động mã hóa ở thùy thái dương trung gian trước hỗ trợ nhận dạng liên kết sau đó. Hình ảnh thần kinh. 2004; 21 (1): 456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Giảm hoạt hóa hồi hải mã trong quá trình mã hóa và nhận dạng từ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Là J Tâm thần học. 2003; 160 (7): 1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK, et al. Sự điều chỉnh bất thường có chọn lọc của hoạt động hồi hải mã trong quá trình hình thành trí nhớ trong rối loạn tâm thần tập đầu. Khoa tâm thần học Arch Gen. 2007; 64 (9): 999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al. Nguy cơ di truyền của suy giảm tâm thần kinh trong bệnh tâm thần phân liệt: một nghiên cứu về cặp song sinh đơn hợp tử bất hòa và đồng điệu về chứng rối loạn này. Schizophr Res.1995; 17 (1): 77-84 [PubMed: 8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et al. Rối loạn chức năng hồi hải mã trong quá trình mã hóa bộ nhớ khai báo trong bệnh tâm thần phân liệt và ảnh hưởng của trách nhiệm di truyền. Schizophr Res.2015; 161 (2-3): 357-66. [PubMed: 25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. Chức năng parahippocampal hồi hải mã bị biến đổi trong quá trình mã hóa kích thích: một chỉ báo tiềm năng về trách nhiệm di truyền đối với bệnh tâm thần phân liệt. JAMA Psychiatry.2014; 71 (3): 236-47. [PubMed: 24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A, Lahti AC. Suy giảm trí nhớ trong bệnh tâm thần phân liệt: đánh giá chọn lọc các nghiên cứu chụp cộng hưởng từ chức năng (FMRI ).Behay Sci (Basel) .2013: 3 (3): 330-47. [PubMed: 25379242]

26.Anticevic A, Repovs G, Shulman GL, Barch DM. Khi ít hơn nhiều hơn: TPJ và việc tắt mạng mặc định trong quá trình mã hóa dự đoán hiệu suất bộ nhớ đang hoạt động. Hình ảnh thần kinh. 2010; 49 (3): 2638-48. [PubMed: 19913622]

27. Raichle TÔI. Mạng chế độ mặc định của não.Annu Rev Neurosci.2015; 38: 433-47. [PubMed: 25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Thiếu hụt bộ nhớ mã hóa và duy trì hoạt động trong bệnh tâm thần phân liệt: bằng chứng thần kinh cho các bất thường về kích hoạt và hủy kích hoạt. Schizophr Bull 2013; 39 (1): 168-78. [PubMed: 21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. SV Faraone. McCarley RW, và cộng sự. Tăng động và tăng siêu âm của mạng mặc định trong bệnh tâm thần phân liệt và họ hàng cấp độ một của những người mắc bệnh tâm thần phân liệt.Proc Natl Acad Sci US A.2009; 106 (4): 1279-84. [PubMed: 19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Cơ sở tràn đầy năng lượng của hoạt động não: ý nghĩa đối với hình ảnh thần kinh. Xu hướng Neurosci.2004; 27 (8): 489-95. [PubMed: 15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Nồng độ glutamate ở trạng thái thử nghiệm và GABA dự đoán việc ngừng hoạt động do tác vụ gây ra trong mạng chế độ mặc định. J Neurosci.2013; 33 (47): 18566-73. [PubMed: 24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Posteromedial cortex glutamate và GABA dự đoán kết nối chức năng nội tại của mạng chế độ mặc định. Hình ảnh thần kinh 2013: 64: 112-9. [PubMed: 23000786]

33. Falkenberg LE, Westerhausen R, Craven AR, Johnsen E, Kroken RA.EM LB, et al. Tác động của mức glutamate lên phản ứng thần kinh và khả năng nhận thức trong bệnh tâm thần phân liệt. Hình ảnh thần kinh Clin. 2014; 4: 576-84. [PubMed: 24749064]

34. Overbeek G Mối quan hệ giữa glutamate và BOLD Hiệu ứng stroop trong bệnh tâm thần phân liệt tập một. Bản thảo đã đệ trình 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL.Điều chế mạch limbic dự đoán đáp ứng điều trị với thuốc chống loạn thần; một nghiên cứu hình ảnh chức năng trong bệnh tâm thần phân liệt. Neuropsychopharmacology.2009; 34 (13): 2675-90. [PubMed: 19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Những bất thường trong mạng lưới chức năng quy mô lớn ở những bệnh nhân tâm thần phân liệt không chuyên dụng và ảnh hưởng của risperidone. Hình ảnh thần kinh Clin.2016; 10: 146-58. [PubMed: 26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T.Sự khác biệt trong kích hoạt vỏ não trước bằng nhiệm vụ ghi nhớ làm việc sau khi thay thế risperidone cho thuốc chống loạn thần điển hình ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ A. 1999; 96 (23): 13432-7. [PubMed: 10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Phát triển các phương pháp điều trị suy giảm nhận thức ở bệnh tâm thần phân liệt. Xu hướng Cogn Sci.2012; 16 (1): 35-42. [PubMed: 22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, và cộng sự. Tác dụng nhận thức thần kinh của thuốc chống loạn thần ở bệnh nhân tâm thần phân liệt mãn tính trong Thử nghiệm CATIE. {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. Tác dụng nhận thức của thuốc chống loạn thần trong bệnh tâm thần phân liệt giai đoạn đầu và rối loạn dạng phân liệt: a