Tiềm năng bảo vệ thần kinh của Chrysin: Những hiểu biết sâu sắc về cơ chế và tiềm năng điều trị cho các rối loạn thần kinh

Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche có tác dụng bảo vệ thần kinh rất tốt

1 Khoa Dược lý và Độc chất, Viện Giáo dục Dược phẩm Quốc gia và

Nghiên cứu (NIPER) —Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, Ấn Độ

2 Khoa Dược, Trường Khoa học Dược, Đại học Chuyên nghiệp Lovely, Phagwara 144411, Punjab, Ấn Độ; ritambanerjee02@gmail.com (RB); navneet.18252@lpu.co.in (NK) 3 Khoa Y học hạt nhân, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, Ấn Độ; pragya.mishra640@gmail.com

4 Khoa Hóa sinh, Trường Y, Đại học Quốc gia và Kapodistrian của Athens,

1152 Athens, Hy Lạp; angelthal@med.uoa.gr (EA); cpiperi@med.uoa.gr (CP.)

s Sức mạnh Nghiên cứu Thần kinh, Trường Y khoa và Khoa học Sức khỏe Jeffrey Cheah,

Đại học Monash Malaysia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malaysia; yam.paudel@monash.edu Thư từ: awanish1985@gmail.com; Điện thoại: cộng với 91-972-155-4158 hoặc cộng 91-829-976-4600

Tóm tắt: Chrysin, một phân tử hoạt tính sinh học từ thảo dược, có rất nhiều tác dụng dược lý, bao gồm chống oxy hóa, chống viêm,bảo vệ thần kinh, và chống ung thư. Ngày càng có nhiều bằng chứng đã nêu bật vai trò mới nổi của chrysin trong nhiều loạithần kinhrối loạn, bao gồm bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson, động kinh, đa xơ cứng, đột quỵ do thiếu máu cục bộ, chấn thương sọ não và khối u não. Dựa trên kết quả của các nghiên cứu tiền lâm sàng gần đây và bằng chứng từ các nghiên cứu ở người, tổng quan này tập trung vào các cơ chế phân tử cơ bảnbảo vệ thần kinhtác dụng của chrysin trong cácthần kinhbệnh tật. Ngoài ra, những thách thức tiềm ẩn và cơ hội đưa chrysin vào danh mục trị liệu thần kinh cũng được thảo luận gay gắt.

Từ khóa: chrysin; chất chống oxy hóa;bảo vệ thần kinhđại lý;thần kinhcác rối loạn; bệnh động kinh; bệnh thoái hóa thần kinh

1. Giới thiệu

Nghiên cứu Gánh nặng Bệnh tật Toàn cầu (GBD) và các nguồn lực của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) báo cáo rằng các tác động sức khỏe tổng thể củathần kinhcác rối loạn đã được ước tính thấp hơn. Với sự gia tăng không ngừng trong độ tuổi dân số toàn cầu, gánh nặng toàn cầu tăng lênthần kinhcác rối loạn đang đặt ra một thách thức đáng kể đối với việc duy trì hệ thống chăm sóc sức khỏe ở các nước đang phát triển và phát triển. Thông tin hạn chế có sẵn liên quan đến tỷ lệ phổ biến, tỷ lệ mắc bệnh và gánh nặng bệnh tật liên quan đếnthần kinhrối loạn ở Ấn Độ [1]. Trong thập kỷ qua, tỷ lệ gia tăng củathần kinhrối loạn đã ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống, với những hậu quả kinh tế xã hội nặng nề. Do sự đóng góp ngày càng cao của các bệnh liên quan đến thương tích và không lây nhiễmthần kinhcác rối loạn, nghiên cứu đã được tập trung vào việc phát triển các chiến lược quản lý phù hợp. Phổ biến nhấtthần kinhcác rối loạn bao gồm đột quỵ, động kinh, bệnh Alzheimer (AD), bệnh Parkinson (PD), bệnh đa xơ cứng (MS), bại não, u não và chấn thương sọ não (TBI), là nguyên nhân gây ra các khuyết tật lớn trên toàn thế giới [1-5 . Hầu hết các phương pháp điều trị bằng dược lý hiện có chỉ giúp giảm triệu chứng. Hơn nữa, các tác dụng ngoại ý liên quan đến thuốc thường làm phức tạp việc quản lý và làm xấu hơn chất lượng cuộc sống của những bệnh nhân này. Do đó, trong thập kỷ qua, hầu hết các công việc nghiên cứu đều tập trung vào việc tìm kiếm các giải pháp thay thế phù hợp với cấu hình an toàn tốt hơn. Về vấn đề này, thực phẩm chức năng có nguồn gốc thực vật với nhiều đặc tính chữa bệnh và an toàn ngày càng được các nhà nghiên cứu chú ý. Nói chung,

các chất chuyển hóa thứ cấp của thực vật, bao gồm alkaloid, fl avonoid, saponin, tecpen, v.v., mang tiềm năng điều trị. Flavonoid là các phân tử hoạt tính sinh học, có nguồn gốc từ các nguồn thực vật và động vật khác nhau. Hàng ngàn fl avonoid đã được báo cáo mang lại nhiều lợi ích cho sức khoẻ [3,4,6].

Trong chế độ ăn uống của con người, fl avonoid đại diện cho nhóm lớn nhất của các chất polyphenol có nguồn gốc thực vật. Trung bình, mức tiêu thụ avonoid trong chế độ ăn uống là khoảng 50–800 mg / ngày. Như đã được đánh giá rộng rãi ở những nơi khác, fl avonoid đóng một vai trò quan trọng đối với sức khỏe do các đặc tính chống oxy hóa, chống tích tụ, kháng virus và chống ung thư thông qua một số con đường tín hiệu tế bào [7]. Thực phẩm giàu flavonoid, chẳng hạn như trà xanh, ca cao và việt quất, có tác dụng hữu ích thông qua tương tác của fl avonoid với một số mục tiêu phân tử. Ví dụ, epigallocatechin gallate (EGCG), được cô lập trong rượu vang đỏ, sô cô la và trà xanh, đã được chứng minh là có khả năng ức chế quá trình apoptosis tế bào thần kinh A và hoạt động của caspase, thúc đẩy sự tồn tại của các tế bào thần kinh trong hồi hải mã [8]. Ngoài ra, một chế độ ăn uống bổ sung blackberry, được làm giàu polyphenol, có liên quan đến việc cải thiện hiệu suất vận động và nhận thức ở các mô hình chuột già [9]. Trong số các thành viên trong gia đình, chrysin xuất hiện như một fl avonoid tự nhiên đầy hứa hẹn, thể hiện một loạt các tác dụng bảo vệ thần kinh bằng cách làm giảm căng thẳng oxy hóa, rối loạn thần kinh và apoptosis [3,6,7]. Chrysin, còn được gọi là axit chrysinic, thuộc nhóm fl avones. Nó chủ yếu được lấy từ mật ong, keo ong, trái cây và rau, chủ yếu từ thực vật Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passi fl hoặc hiện thân, marsh Skullcap và Oroxylem indicum. Nó có các đặc tính dược lý khác nhau, bao gồm chống kích thích, chống khối u, chống hen, chống tăng lipid máu, bảo vệ tim mạch,bảo vệ thần kinh,và bảo vệ [3,8].

Mặc dù có một số đánh giá về vai trò của fl avonoid đối với sức khỏe và bệnh tật, ở đây, chúng tôi chủ yếu đề cập đếnbảo vệ thần kinhtác dụng của chrysin, đặc biệt trongthần kinhcác rối loạn, dựa trên bằng chứng tiền lâm sàng tích lũy được, và thảo luận về tiềm năng điều trị mới nổi của nó cũng như những hạn chế cần được khắc phục để sử dụng hiệu quả trên lâm sàng.

cistanchebằng tiếng hindi ởbảo vệ thần kinh

2. Hóa học và Dược động học của Chrysin

Chrysin bao gồm hai vòng hợp nhất (A và C) được gắn với một vòng phenyl (B) ở vị trí thứ hai của vòng C. Ngoài ra, tại vị trí 5 và 7 của vòng A, một nhóm hydroxyl được gắn vào (Hình 1) [3]. Polyphenol không được hấp thụ dễ dàng, đặc biệt là ở dạng este, glycosid và polyme. Do khả năng hấp thụ thấp và tốc độ chuyển hóa và đào thải cao, chúng có hoạt tính nội tại kém. Polyphenol phân giải thành aglycones và các axit thơm khác nhau sau khi thủy phân bởi các enzym đường ruột. Aglycones là glycoside tim, được coi là glycoside mạnh nhất. Fl avonoid tự nhiên được chuyển hóa bởi các phản ứng pha I và pha II (liên hợp với methyl hóa, sulfat hóa và glucuronid hóa) và được thải trừ khỏi cơ thể.

Để giải quyết các lợi ích dược lý và khả dụng sinh học của chrysin, cần phải hiểu vai trò của các chất vận chuyển ef-ux và số phận của các chất chuyển hóa của nó. Có ba chất vận chuyển chính để liên hợp chrysin: (a) protein liên kết với đa kháng (MRP2), (b) protein kháng ung thư vú (BCRP) và (c) băng liên kết ATP (ABC). MRP2, còn được gọi là ABCC2, là một chất vận chuyển ef ux thu hồi cung cấp các anion, bao gồm các liên hợp thuốc và bilirubin liên hợp. Nó chủ yếu được biểu hiện ở gan, thận và nhau thai. Các chất chuyển hóa của chrysin được vận chuyển trong tế bào Caco -2 thông qua MRP2 [10]. Các chất liên hợp này có thể bị thủy phân bởi sulfatase và glucuronid thành chrysin sau khi chúng đi vào ruột non. Các nghiên cứu sử dụng dòng tế bào Caco -2 đã chỉ ra rằng chrysin sở hữu các đặc tính vận chuyển màng thuận lợi [10]. Tuy nhiên, một lượng lớn chrysin không thay đổi trong mẫu phân cho thấy khả năng hấp thụ của nó ở ruột kém. BCRP (còn được gọi là ABCG2), một chất vận chuyển ef fl ux quan trọng của họ protein ABC cho các chất chuyển hóa giai đoạn 2 (liên hợp chrysin), nằm ở màng đỉnh của tế bào ruột và tế bào gan.

Chất ức chế anion, MK – 571, đã được báo cáo là làm giảm sự loại bỏ các chất chuyển hóa chrysin (liên hợp glucuronid và sulfat) trong tế bào Caco -2, cho thấy rằng MRP2 có thể ức chế ef fl ux của chrysin glucuronid và liên hợp sulfat lên đến 71 phần trăm [11]. Liều gây chết của chrysin qua đường uống là 4350 mg / kg [12].

Hình 1. Cấu trúc hóa học của chrysin và các dược chất quan trọng đối với hoạt động chống tạo và chống oxy hóa.

Hạn chế chính của chrysin là sinh khả dụng kém, chủ yếu do chuyển hóa cao. Nó được chuyển hóa rộng rãi bởi ruột, gan và một số tế bào đích, thông qua liên hợp, chuyển hóa sinh học và sản xuất glucuronid và các dẫn xuất sulfat. Chrysin thể hiện khối lượng phân phối rất thấp và sinh khả dụng qua đường uống của nó là khoảng {{0}}. 003–0,02 phần trăm. Nồng độ trong nước tiểu và huyết tương của các chất chuyển hóa chrysin — sulfonate và glucuronide — rất thấp, trong khi mật chứa nồng độ cao nhất [13]. Tuy nhiên, những nỗ lực đáng kể hiện đang được thực hiện để khắc phục hạn chế này và sẽ được thảo luận dưới đây.

3. Cơ chế bảo vệ thần kinh tiềm năng của Chrysin

Chrysin đã được báo cáo để hoạt độngbảo vệ thần kinhtác dụng thông qua các cơ chế khác nhau, bao gồm chức năng chống oxy hóa, chống kích thích và chống chết, ức chế MAO và đặc tính giả GABA. Cácbảo vệ thần kinhcơ chế của chrysin được minh họa trong Hình 2 và Hình 3.

3.1. Chrysin như một chất chống oxy hóa

Chrysin là một fl avonoid, sở hữu hệ thống khung xương diphenyl propan (C6C3C6). Trong các nghiên cứu về mối quan hệ cấu trúc-hoạt động, người ta đã chỉ ra rằng khung xương diphenyl propan (C6C3C6) và vị trí của các nhóm thế hydroxyl (-OH) là rất quan trọng đối với các hoạt động chống oxy hóa và chống tạo hóa của chrysin (Hình 1). Sự thay thế tiếp tục của các nhóm hydroxyl này bằng các nhóm metoxy hoặc etoxy làm giảm các hoạt động chống oxy hóa và chống tích tụ của chrysin, trong khi C=C (giữa vị trí 2 và 3) cũng quan trọng đối với các hoạt động này. Các dược chất quan trọng của chrysin và các hoạt tính sinh học tương ứng được minh họa trong Hình 1 [14].

Yếu tố hạt nhân erythroid 2- liên quan đến yếu tố 2 (Nrf2), một yếu tố phiên mã quan trọng để làm trung gian cho các tác dụng chống oxy hóa, được điều hòa bởi chrysin [15]. Sau khi kích hoạt, Nrf2 tách khỏi Keap1 và di chuyển đến hạt nhân, nơi nó liên kết với phần tử phản ứng chống oxy hóa (ARE) và kích hoạt quá trình xử lý xuôi dòng của heme oxygenase -1 (HO -1) và NAD ( P) H quinone oxidoreductase 1 (NQO -1) (Hình 3). Tín hiệu xuôi dòng của Nrf2 kích thích sản xuất các yếu tố chống oxy hóa (SOD, GSH và GST), và do đó ngăn ngừa tổn thương tế bào do stress oxy hóa gây ra [15].

Tác nhân trung gian chính của stress oxy hóa liên quan đến các loại oxy phản ứng khác nhau (ROS) [16]. Trong quá trình stress oxy hóa, sự cân bằng giữa sản xuất và loại bỏ ROS bị phá vỡ, dẫn đến sự tích tụ ROS bên trong tế bào [16,17]. Sự gia tăng biểu hiện ROS bên trong tế bào dẫn đến thoái hóa thần kinh do tăng quá trình peroxy hóa lipid, rối loạn chức năng ty thể và kích hoạt tế bào chết theo chương trình [18]. Chrysin phát huybảo vệ thần kinhtác động chủ yếu bằng cách giảm mức prooxidants (ROS và lipid peroxy hóa) và tăng cường các yếu tố bảo vệ chống oxy hóa (Hình 3) [19–23].

Hình 2. Ảnh hưởng của chrysin trong mạng lưới tín hiệu liên quan đến nhiều tình trạng bệnh lý thần kinh.

Chrysin cũng có thể ảnh hưởng gián tiếp đến stress oxy hóa bên trong tế bào bằng cách gây ra sự biểu hiện của các enzym chống oxy hóa chính khác nhau (Hình 2), bao gồm superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) và glutathione peroxidase (GPx) [22,24–26] . Trong số ba dạng đồng dạng của SOD có trong cơ thể chúng ta, SOD1 và SOD3 đóng vai trò quan trọng nhất trong cơ chế bảo vệ chống oxy hóa [27,28]. SOD, CAT và GPx thể hiện các chức năng chống oxy hóa bằng cách xúc tác quá trình khử superoxide phản ứng cao thành hydrogen peroxide ít phản ứng hơn (H2O2), tạo ra nước và phân tử dioxygen từ H2O2, đồng thời ức chế quá trình peroxy hóa lipid [25,28–30]. Glutathione (GSH), một tripeptide có nhiều trong bào quan tế bào và tế bào, bị oxy hóa thành glutathione disul de (GSSG), và sự chuyển đổi nhanh chóng giữa GSH – GSSG – GSH duy trì sự cân bằng oxy hóa khử của tế bào [31]. Chrysin đã được chứng minh là gây ra sự biểu hiện của GSH, do đó làm giảm stress oxy hóa [32].

Hình 3. Điều chế đường dẫn NRF -2 và NF-KB bằng chrysin. ROS / RNS làm trung gian cho việc thay đổi tín hiệu NRF -2 và kết nối với đường truyền tín hiệu NF-KB. Tín hiệu NRF -2 kích hoạt sự biểu hiện của các protein chống oxy hóa viz, heme oxygenase -1 (HO -1), NAD (P) H quinone oxidoreductase 1 (NQO -1) và Glutamate Tiểu đơn vị xúc tác -cysteine ​​ligase (GCLC, một loại enzyme giới hạn tốc độ tổng hợp glutathione). Sự phân hủy của heme tạo ra carbon monoxide (CO), ngăn chặn sự hoạt hóa NF-KB nhạy cảm với oxy hóa khử. Các vị trí hoạt động hợp lý của chrysin được minh họa.

3.2. Chrysin với tư cách là một chất chống giả mạo

Tình trạng thương tổn là phản ứng tự nhiên của cơ thể đối với chấn thương, nhiễm trùng hoặc chấn thương. Khi cảm ứng, nó dẫn đến một loạt các phản ứng cuối cùng loại bỏ các mầm bệnh xâm nhập và bắt đầu quá trình chữa lành vết thương cùng với sự hình thành mạch [33]. Bước quan trọng đầu tiên trong quá trình hình thành thần kinh là kích hoạt các tế bào vi mô [34]. Sự hoạt hóa của microglia xảy ra chủ yếu thông qua sự hoạt hóa của kinase c-Jun N-terminal (JNK) và yếu tố nhân kappa chất tăng cường chuỗi nhẹ của con đường truyền tín hiệu tế bào B được hoạt hóa (NF-KB) [35]. Tín hiệu NF-KB có thể trầm trọng hơn do các phân tử dạng phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMP) / mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMP) thông qua các thụ thể Toll-like (TLR) và thụ thể cho các sản phẩm cuối glycated nâng cao (RAGE) [36]. Các con đường tác động xuôi dòng của NF- KB bao gồm iNOS, cyclooxygenase -2 (COX -2) và các cytokine hỗ trợ khác nhau [37,38]. Mức độ gia tăng của các cytokine hỗ trợ trong cơ thể (IL -1, TNF- và prostaglandin) đã được chứng minh là làm hỏng hàng rào máu não (BBB) ​​và gây ra quá trình chết rụng trong các tế bào thần kinh [39,40]. Việc phát hiện DAMP và PAMP bằng các thụ thể nhận dạng mẫu (PRR) như NLRP gây ra sự hình thành các tập hợp protein, cuối cùng dẫn đến sự hình thành các amosomes trong (Hình 2) [41]. Trong các amosomes tiếp tục gây ra sự bài tiết các cytokine hỗ trợ, chẳng hạn như IL -1, IL -18, và pyroptosis, dẫn đến phản ứng trầm trọng của tế bào ammatory [42,43].

Hoạt động chống lại sự biến đổi của chrysin đã được chứng minh là phục vụbảo vệ thần kinhsau khi thiếu máu não qua điều biến các thụ thể estrogen [44]. Chrysin cũng đã được báo cáo để điều chỉnh sự biểu hiện JNK và NF-KB và do đó hạn chế sự tiến triển của sự biến đổi thần kinh [35,45–47]. Nó đã được chứng minh để điều chỉnh sự biểu hiện của NF-KB thông qua các con đường PI3K / AKT / mTOR và NLRP3 và để loại bỏ sự biến đổi của neuroin [45,48–50]. Chrysin cũng có thể ức chế sự hình thành neuroin thông qua việc giảm thiểu sự hình thành amosome trong cơ thể bằng cách làm suy giảm con đường tín hiệu NLRP3 [48,49]. Mặt khác, chrysin trực tiếp giảm thiểu các cytokine ủng hộ (IL -1, TNF- và prostaglandin) và tác dụngbảo vệ thần kinhcác hiệu ứng [46,47,51].

3.3. Chrysin với tư cách là một tác nhân chống Apoptotic

Apoptosis là một quá trình chết tự nhiên của tế bào, qua trung gian của hai cơ chế, tức là con đường bên ngoài và con đường nội tại (Elmore, 2007). Con đường bên ngoài bắt đầu sau khi liên kết của các phối tử, chẳng hạn như Fas và TNF-, với các thụ thể chết FasR và TNFR, tương ứng (Hình 2) [52]. Điều này tạo ra các tín hiệu chết bên trong tế bào, dẫn đến việc kích hoạt caspase -8, tiếp tục kích hoạt caspase -3. Đổi lại, caspase -3 bắt đầu một loạt các phản ứng, được gọi là con đường thực thi, cuối cùng dẫn đến quá trình chết theo phương pháp apoptosis [52–55]. Mặt khác, con đường nội tại bắt đầu với tác động của các kích thích bên ngoài khác nhau, bao gồm bức xạ, chất độc, tình trạng thiếu oxy và stress oxy hóa, lên tế bào. Những chất này làm tăng tính thấm của màng ty thể và giải phóng các protein pro-apoptotic vào tế bào [56,57]. Những sự kiện này tiếp tục dẫn đến kích hoạt caspase -9, cuối cùng sẽ kích hoạt caspase -3, do đó kích hoạt lộ trình thực thi [52,58]. Điều trị bằng chrysin đã được chứng minh là làm giảm sự thoái hóa thần kinh bằng cách ức chế các con đường thực hiện bên ngoài, bên trong và thực hiện của quá trình apoptosis, đồng thời làm giảm sự biểu hiện của TNF-, caspase -3 / 8 và stress oxy hóa (Hình 2) [47,59–61] .

Họ protein BCL2 đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát và điều chỉnh quá trình apoptotic. Trong quá trình apoptosis, sự biểu hiện của các protein chống apoptotic (Bcl -2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) bị giảm và sự biểu hiện của các protein pro-apoptotic (Bcl {{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik và Blk) được tăng lên [52]. Người ta đã quan sát thấy rằng việc sử dụng chrysin đi kèm với sự gia tăng biểu hiện của các protein chống apoptotic và giảm sự biểu hiện của các protein pro-apoptotic [59–63]. Chrysin hoạt động trên giai đoạn rối loạn điều hòa của các protein liên quan đến quá trình apoptosis được chứng minh là có thể ức chế sự chết tế bào thần kinh của tế bào thần kinh hạt tiểu não ở chuột [61].

3.4. Chrysin như một chất ức chế MAO

Dopamine (DA) là một trong những chất dẫn truyền thần kinh quan trọng nhất có trong não. Nồng độ DA giảm được quan sát thấy ở vùng não thể vân và hồi hải mã của bệnh nhân PD. Quá trình sinh tổng hợp dopamine bắt đầu bằng sự hydroxyl hóa tyrosine bởi tyrosine hydroxylase, và thông qua một số phản ứng, nó được tổng hợp và lưu trữ bên trong túi tiếp hợp của tế bào thần kinh dopaminergic [64]. Chrysin đã được chứng minh là làm giảm sự suy giảm dopamine và bảo vệ chống lại sự thoái hóa thần kinh của tế bào thần kinh dopaminergic của não [61,65]. Người ta cũng quan sát thấy rằng điều trị bằng chrysin có thể gây ra sự phục hồi đáng kể mức dopamine ở vùng hải mã và vùng vỏ não trước trán [66].

Sau khi tiết ra từ tế bào thần kinh, dopamine được chuyển hóa bởi các enzym MAO và COMT (thành DOPAC và HVA), và ở một mức độ nào đó bởi alcohol / aldehyde dehydrogenase [64]. Chrysin ức chế hoạt động MAO-A và MAO-B [61,67] và duy trì mức dopamine trong não. Ngoài ra, việc sử dụng nó bảo vệ chống lại những thay đổi về mức dopamine, DOPAC và HVA trong não của động vật gây ra PD [65,68], hỗ trợ tiềm năng điều trị của chrysin trong PD.

3.5. Vai trò bảo vệ thần kinh của Chrysin thông qua Hành động Mimetic của GABA

GABA là chất dẫn truyền thần kinh ức chế quan trọng nhất trong não. Nó thể hiện mộtbảo vệ thần kinhtác dụng bằng cách ức chế chấn thương não, tổn thương tế bào thần kinh, tự động (thông qua việc điều chỉnh tỷ lệ Bcl -2 / Bax và kích hoạt các phân tử tín hiệu AKT, GSK -3 và ERK) cũng như làm chết tế bào thần kinh [69]. Bằng cách này, GABA thể hiện tiềm năng điều trị trong cácthần kinhrối loạn [69,70]. Hầu hết các fl avonoid, bao gồm cả chrysin, phát huy tác dụng bắt chước GABA [71]. Chrysin đã được chứng minh là có khả năng điều chỉnh thụ thể GABAA và do đó làm giảm bớt sự lo lắng và hành vi giống như trầm cảm [72-74]. Do đó, nó có thể hoạt độngbảo vệ thần kinhthông qua điều chế của GABAergic bên trong.

4. Vai trò của Chrysin trong các rối loạn thần kinh khác nhau

Cácbảo vệ thần kinhtiềm năng của chrysin đã được khám phá rộng rãi trong một sốthần kinhcác rối loạn. Một danh sách đầy đủ các nghiên cứu hỗ trợ vai trò của chrysin trong cácthần kinhcác rối loạn được cung cấp trong Bảng 1.

Bảng 1. Bằng chứng thực nghiệm hỗ trợbảo vệ thần kinhvai trò của chrysin trong cácthần kinhcác rối loạn.

4.1. Chrysin trong AD

AD là một trong những rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển phổ biến nhất, đặc trưng bởi chứng sa sút trí tuệ, trong khi quá trình oligome hóa amyloid-beta (A) và tăng phosphoryl hóa protein tau được coi là những dấu hiệu bệnh lý quan trọng. Những tập hợp protein bất thường này bắt đầu nhiều phản ứng khác nhau của tế bào (rối loạn chức năng thần kinh, rối loạn chức năng ty thể, thay đổi biểu sinh và thay đổi BBB), và cuối cùng dẫn đến chết tế bào thần kinh [108].

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng chrysin có thể có tác dụng hữu ích trong các mô hình bệnh AD. Việc điều trị động vật bằng các hạt nano silica được PEGyl hóa từ tính được nạp chrysin đã làm giảm suy giảm trí nhớ do A gây ra, có thể thông qua việc giảm mức độ peroxy hóa lipid ở hải mã và nâng cao các phân tử chống oxy hóa (GSH, GPX, catalase, SOD, GSH), cho phép bảo vệ thần kinh [ 22,83.109]. Trong một nghiên cứu khác, chrysin tự do, cũng như CN-SLN, đã được chứng minh là có khả năng đảo ngược tình trạng suy giảm khả năng học tập, cùng với sự tái kích thích tế bào thần kinh do A gây ra, bằng cách giảm biểu hiện của IL -1, IL {{8} }, và TNF- trong não [82]. Ở bệnh suy giáp do MTZ và chứng sa sút trí tuệ liên quan, điều trị bằng chrysin đã được chứng minh là có thể đảo ngược tình trạng mất trí nhớ bằng cách đảo ngược mức glutamate giảm và hoạt động Na plus / K cộng với -ATPase [110].

4.2. Chrysin trong PD

PD là rối loạn thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai, đặc trưng bởi biểu hiện vận động (rối loạn vận động, cứng khớp, run) và biểu hiện không vận động (đau, rối loạn bàng quang và ruột, trầm cảm). Tình trạng mãn tính thường khiến bệnh nhân có dáng đi khó chịu, thăng bằng không phù hợp và suy giảm nhận thức [5,81].

Chrysin được chứng minh là thể hiện các tác dụng có lợi trong các mô hình thử nghiệm khác nhau của PD. Trong mô hình thử nghiệm do 1- methyl -4- phenyl -1, 2, 3, 6- tetrahydropyridine (MPTP) gây ra của PD, điều trị bằng chrysin làm giảm sự mất tế bào thần kinh dopaminergic, có thể bằng cách giảm thiểu quá trình apoptosis thông qua điều chế con đường AKT / GSK3 và bằng cách khôi phục sự mất cân bằng trong các protein họ BCL2 [61]. Điều trị bằng chrysin cũng làm giảm sự mất tế bào thần kinh dopaminergic do 6- hydroxydopamine (6- OHDA) gây ra ở các tế bào thần kinh dopaminergic của cơ thể, bằng cách giảm thiểu căng thẳng oxy hóa thông qua việc kích hoạt NRF2 / HO {{14 con đường}} và nơ-ron [65,78]. Chrysin phục hồi sự mất tế bào thần kinh dopaminergic của thể vân và cải thiện sự luân chuyển dopamine trong thể vân [77], hỗ trợ tác dụng bảo vệ của chrysin đối với các chức năng vận động [76].

4.3. Chrysin trong bệnh động kinh

Động kinh là một sự tàn pháthần kinhrối loạn đặc trưng bởi các cơn co giật tái phát vô cớ, có thể là do hoạt động của tế bào thần kinh không ổn định. Cơ chế bệnh sinh của bệnh động kinh vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Tuy nhiên, sự mất cân bằng trong dẫn truyền thần kinh kích thích và ức chế trong não có thể góp phần tạo ra và lan truyền các cơn co giật. Ngoài ra, những thay đổi trong biểu hiện của các kênh ion trong não được coi là nguyên nhân cơ bản chính đáng [111–113].

Chiết xuất hydroethanolic của Passi hoặc incnata L., ở dạng nước của nó (PIAE), cũng như chiết xuất hydroethanolic (PIHE) của Passi ora incnata chứa những thành phần hoạt chất là chrysin. Việc sử dụng thuốc của họ đã được chứng minh là làm giảm thời gian khởi phát co giật do pentylenetetrazol (PTZ) gây ra, cùng với mức độ nghiêm trọng và thời gian bất động [86, 87]. Việc sử dụng chiết xuất ethanolic của quả Pyrus pashia (có chứa chrysin như một thành phần tích cực) cho thấy tác dụng chống co giật trong chứng co giật do PTZ, cùng với tác dụng chống oxy hóa [85].

cái gì làcistanchevìParkinson

4.4. Chrysin trong MS

MS là một bệnh tương đối phổ biến của hệ thần kinh trung ương, đặc trưng bởi quá trình khử men cơ bắt đầu. Vỏ myelin rất cần thiết cho việc bảo vệ các sợi trục thần kinh trong não và tủy sống, và MS được coi là một bệnh tự miễn dịch. Mô hình động vật được sử dụng để bắt chước cơ chế bệnh sinh MS và nghiên cứu các biện pháp can thiệp điều trị là mô hình thử nghiệm bệnh viêm cơ não tự miễn dịch (EAE). Việc sử dụng chrysin trong các mô hình bệnh MS ở động vật đã được chứng minh là cải thiện điểm số lâm sàng. Hơn nữa, chất ức chế histone deacetylase (HDACi) đã được đề xuất như là tác nhân có hiệu quả tiềm năng trong các bệnh rối loạn thần kinh, bao gồm cả MS, dobảo vệ thần kinhvà tác dụng ức chế miễn dịch. Chrysin có thể ngăn chặn sự biểu hiện HDAC và giảm sự tích tụ nơ-ron trong mô hình EAE [114]. Nó cũng làm giảm cân, giảm độc tính tế bào ở động vật, cho thấy rằng sự ức chế HDAC bởi chrysin có thể có lợi trong mô hình EAE của loài gặm nhấm [93].

Chrysin cũng có thể có tác động đáng kể đến các DC của con người (tế bào đuôi gai). Nó có thể loại bỏ hơn nữa các bạch cầu đơn nhân trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) trong ống nghiệm và ức chế sản xuất cytokine fl ammatory, cùng với hoạt động trao đổi chất của PBMC được kích thích bởi lipopolysaccharide (LPS). Chrysin tiếp tục được chứng minh là gây ra những thay đổi về kiểu hình và chức năng trong DCs [94]. Nói chung, những liên kết này cho thấy rằng m-DC được xử lý bằng chrysin có thể có khả năng làm giảm các phân tử kích thích vũ trụ HLA-DR và ​​gây ra sự tăng sinh tế bào T. Do đó, người ta đã đề xuất rằng tác dụng ức chế của chrysin đối với sự trình diện kháng nguyên có thể đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của EAE và MS [109]. Ngoài ra, chrysin đã được báo cáo là ức chế sự biểu hiện của phân tử kết dính tế bào mạch máu - 1 thông qua việc ức chế tín hiệu NF-KB / MAPK, điều này cũng không liên quan rõ ràng đến bệnh sinh MS [46].

4.5. Chrysin trong chấn thương sọ não và thiếu máu cục bộ

TBI được coi là một trong những nguyên nhân phổ biến củathần kinhcác rối loạn. Có nhiều đặc điểm lâm sàng khác nhau của TBI, bao gồm giảm sự tỉnh táo, chú ý, mất trí nhớ, suy giảm thị lực, yếu cơ, v.v. Điều trị bằng chrysin đã được chứng minh là làm giảm rối loạn chức năng vận động cơ do TBI và suy giảm trí nhớ bằng cách ức chế hoạt động thần kinh và apoptosis thông qua sự điều chỉnh của Họ Bcl -2 và sự điều hòa xuống của protein Bax [62,89]. Trong một nghiên cứu khác, chrysin hỗ trợ giảm bớt các hành vi lo lắng và trầm cảm liên quan đến TBI. Hơn nữa, điều trị bằng chrysin (10 và 20 mg / kg) đã được chứng minh là làm giảm phù não sau đột quỵ do thiếu máu cục bộ [89]. Chrysin còn làm giảm tổn thương sau thiếu máu cục bộ bằng cách làm giảm bớt sự biểu hiện của các cytokine ủng hộ (TNF- và IL -10), cũng như làm giảm pro-apoptotic (Bax) và tăng cường biểu hiện protein chống apoptotic (Bcl2), do đó gắng sứcbảo vệ thần kinhcác hiệu ứng [45,89].

4.6. Chrysin trong Gliomas

U thần kinh đệm là loại u não phổ biến nhất do sự tăng sinh không bình thường của các tế bào thần kinh đệm, xảy ra ở cả não và tủy sống. Tế bào thần kinh đệm, bao gồm tế bào hình sao, tế bào hình hạt và microglia, hỗ trợ chức năng tế bào thần kinh. Nó đã được chứng minh rằng các hợp chất được tìm thấy trong keo ong, chẳng hạn như CAPE và chrysin có thể ức chế con đường tín hiệu NF-KB, một trục tín hiệu quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của u thần kinh đệm [115]. Hơn nữa, người ta đã quan sát thấy chiết xuất etanolic của keo ong tương tác với phức hợp TMZ và có thể ức chế sự tiến triển của u nguyên bào thần kinh đệm [115].

Điều trị bằng chrysin ngăn chặn chu kỳ tế bào u thần kinh đệm ở pha G1 bằng cách tăng protein P21 (waf1 / cip1) và kích hoạt P 38- MAPK [100]. Chrysin kết hợp với chất chiết xuất từ ​​cây thông có thể điều chỉnh sự ức chế O -6- Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT) và tín hiệu AKT, đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành thần kinh đệm [99]. Chrysin thể hiện hoạt tính chống u nguyên bào thần kinh đệm cao hơn so với các hợp chất khác (PWE, pinocembrin, tiliroside) trong tế bào GBM8901. Nó có liên quan đến việc giảm tốc độ tăng trưởng trong khoảng 25 đến 100uM theo cách phụ thuộc vào thời gian trong các ô GBM8901 [99]. Tuy nhiên, trái ngược với các hợp chất khác, chrysin không gây ra thiệt hại cho các dòng tế bào thần kinh đệm khác (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 và tế bào thần kinh đệm hỗn hợp của chuột), cho thấy rằng nó có thể có khả năng hiển thị các đặc tính chống u nguyên bào thần kinh đệm đặc biệt mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường [ 99]. Sự phân cắt của caspase -3 và poly (ADP- Ribose) polymerase (PARP) đã được phát hiện thêm khi điều trị bằng chrysin, và nó đã được chứng minh là làm giảm sự tăng sinh và gây ra apoptosis ở nồng độ cao [98].

4.7. Những hạn chế có thể có của Chrysin và các chiến lược để giảm thiểu

Bằng chứng tiền lâm sàng hỗ trợbảo vệ thần kinhvai trò của chrysin; tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng còn hạn chế do khả dụng sinh học kém của hợp chất [116,117]. Sinh khả dụng thấp (dưới 1%) chủ yếu là do khả năng hòa tan trong nước kém, cũng như chuyển hóa trước và sau toàn thân [118,119]. Phần chính của chrysin được sử dụng vẫn không được hấp thụ và được bài tiết qua phân, cung cấp bằng chứng về khả dụng sinh học kém của nó [118,120–122]. Do đó, các phương pháp tiếp cận khác nhau để cải thiện sinh khả dụng của chrysin nên được ưu tiên. Về mặt hóa học, cấu trúc cơ bản của chrysin có thể được thay đổi để đạt được khả dụng sinh học và ổn định trao đổi chất tốt hơn, duy trìbảo vệ thần kinhcác cơ chế. Các phương pháp tiếp cận dựa trên công thức để tăng cường khả dụng sinh học của não có vẻ phù hợp trong khi vẫn giữ được các cơ chế bảo vệ thần kinh của nó.

Trong những năm gần đây, các nghiên cứu đã tập trung vào việc phát triển một số công thức để cải thiện hiệu quả của chrysin bằng cách khắc phục vấn đề sinh khả dụng thấp. Các phương pháp tiếp cận công thức nano đã cải thiện khả dụng sinh học của não. Nhũ tương nano dựa trên natri oleat được nạp chrysin được chứng minh là có khả năng ức chế sự liên hợp glucuronid lần đầu tiên của chrysin và dẫn đến nồng độ đỉnh trong huyết tương tăng 4- lần [119]. Công thức hạt nano PLGA-PEG được nạp chrysin đã tăng cường khả năng hấp thụ chrysin của tế bào trong các dòng tế bào T47D và MCF7 [123]. Hơn nữa, các đồng tinh thể của chrysin được phát triển với cytosine và thiamine hydrochloride để nâng cao tốc độ hòa tan và hòa tan lên 3-4- lần, và do đó, sự hấp thụ chrysin được phát hiện để tăng cường trong các nghiên cứu in vivo và in vitro [124]. Sự phát triển của các hạt nano lipid rắn được nạp chrysin dẫn đến cải thiện khả dụng sinh học đường uống và tương tựbảo vệ thần kinhtác dụng ở liều thấp hơn [125]. Gần đây, sự phát triển của chất mang lipid có cấu trúc nano liên hợp với biotin được nạp chrysin (NLCs) đã nâng cao thành công nồng độ đỉnh trong huyết tương của chrysin lên 5 - 8- lần [126]. Nhìn chung, cách tiếp cận công thức nano đã cải thiện khả dụng sinh học và ổn định chuyển hóa, trong khi vẫn giữ được tác dụng bảo vệ thần kinh. Hơn nữa, tính phù hợp của phương pháp này đối với việc cải thiện sinh khả dụng của chrysin vẫn chưa được thiết lập trong cơ sở lâm sàng.

cây cistanche

4.8. Kết luận và viễn cảnh tương lai

Bằng chứng tiền lâm sàng mới nổi đã gợi ý rằng fl avonoid thể hiện một xương sống đầy hứa hẹn cho sự phát triển thuốc trong tương lai liên quan đến việc quản lýthần kinhbệnh tật. Chrysin đã nổi lên như một chất ái toan hiệu quả và đã được sự quan tâm nghiên cứu rộng rãi. Cácbảo vệ thần kinhtác dụng của chrysin đã được chứng minh thông qua khả năng chống oxy hóa, chống kích thích, chống apoptotic và ức chế MAO. Mặc dù một số nghiên cứu tiền lâm sàng nêu bật vai trò hợp lý của chrysin trong cácthần kinhrối loạn, bằng chứng lâm sàng hiện đang thiếu, chủ yếu là do kém khả dụng sinh học và sự ổn định chuyển hóa của nó. Việc phát triển các chất tương tự tổng hợp của chrysin và các công thức nano có thể là những chiến lược đầy hứa hẹn để vượt qua những thách thức về dược động học liên quan đến chrysin. Việc phát triển thêm các công thức nano nhắm mục tiêu não đặc biệt và phân phối chrysin qua đường mũi có thể có thêm lợi thế trong việc cải thiện khả dụng sinh học của não, bỏ qua hiệu ứng vượt qua đầu tiên và xây dựng nền tảng cho các nghiên cứu lâm sàng trong tương lai.

Đóng góp của tác giả: Khái niệm hóa, AM và EA; phương pháp luận, RB, PSM, AM; phân tích chính thức, AM, NK; điều tra, RB, AM; tài nguyên, RB, PSM; quản lý dữ liệu, AM, RB; viết — chuẩn bị bản nháp ban đầu, AM, RB, PSM; viết — đánh giá và chỉnh sửa, CP, YNP, EA; hình dung, AM; giám sát, AM, EA, CP Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản xuất bản của bản thảo.

Tài trợ: Công việc này không nhận được tài trợ từ bên ngoài.

Tuyên bố của Ban Đánh giá Thể chế: Không Áp dụng.

Tuyên bố đồng ý được thông báo: Không áp dụng.

Tuyên bố về tính sẵn có của dữ liệu: Không có dữ liệu mới nào được tạo hoặc phân tích trong nghiên cứu này. Chia sẻ dữ liệu không được áp dụng cho bài viết này.

Sự nhìn nhận: Tác giả (AM) xin trân trọng cảm ơn Cục Dược phẩm, Bộ Hóa chất và Phân bón, Chính phủ. của Ấn Độ, và Viện Nghiên cứu và Giáo dục Dược phẩm Quốc gia (NIPER), Guwahati, để có cơ sở hạ tầng và cơ sở vật chất cần thiết. Các hình ảnh được "Tạo bằng BioRender.com".

Mối quan tâm: Các tác giả tuyên bố rằng không có mối quan tâm nào liên quan đến tác phẩm này.