Những hiểu biết mới và mục tiêu trị liệu tiềm năng của các thụ thể cannabinoid CB2 trong các rối loạn thần kinh trung ương Phần 1

Trừu tượng:

Hệ thống endocannabinoid (ECS) có mặt khắp nơi trong hầu hết các mô của con người và liên quan đến việc điều chỉnh sức khỏe tâm thần. Do đó, sự rối loạn điều hòa của nó có liên quan đến rối loạn tâm thần kinh và thoái hóa thần kinh.

Hệ thống endocannabinoid là một hệ thống các chất có trong cơ thể con người có thành phần tương tự như cần sa, do đó có tên như vậy. Hệ thống này có các chức năng quan trọng trong hệ thần kinh, bao gồm duy trì sự cân bằng của cơ thể, kiểm soát cảm xúc, giảm đau, v.v. Đồng thời, nghiên cứu cho thấy hệ thống endocannabinoid cũng liên quan chặt chẽ đến hiệu suất của trí nhớ.

Hệ thống endocannabinoid có liên quan đến việc điều hòa quá trình trao đổi chất và điều hòa các chất dẫn truyền thần kinh. Hệ thống endocannabinoid có tác động nhất định đến cách thức, tốc độ và thời gian mà các tế bào thần kinh trong não truyền thông tin. Chức năng chính của nó là cân bằng sự điều hòa của các cơ quan khác nhau trong cơ thể. Nói cách khác, khi cân bằng nội môi trong cơ thể bị phá vỡ, endocannabinoids sẽ xuất hiện để giúp cơ thể trở lại trạng thái cân bằng. Đặc điểm này cũng có thể được phản ánh trong trí nhớ của con người.

Nghiên cứu cho thấy cannabinoids và quá trình tái tạo thần kinh có mối liên hệ chặt chẽ với nhau. Vì vậy, ở những người có hệ thống endocannabinoid nguyên vẹn, tế bào não sẽ sửa chữa và tái tạo thông tin nhanh hơn, đồng thời thời gian tồn tại của tế bào não cũng có thể được kéo dài hơn. Trong trường hợp này, khả năng xử lý và ghi nhớ các thông tin khác nhau của mọi người sẽ được cải thiện ở một mức độ nhất định.

Đồng thời, hệ thống endocannabinoid cũng đóng vai trò nhất định trong việc điều phối nhận thức không-thời gian và lưu trữ thời gian ngắn hạn của con người. Nghiên cứu cho thấy endocannabinoids đóng vai trò quan trọng trong việc điều phối các hoạt động liên tục của con người trong thời gian và không gian. Điều này được phản ánh qua sự nhanh chóng của nhận thức thị giác, thính giác và xúc giác, khả năng phục hồi khả năng lưu trữ trong thời gian ngắn và xây dựng thông tin.

Nói tóm lại, hệ thống endocannabinoid có liên quan chặt chẽ đến trí nhớ. Trong khi nó điều chỉnh sự cân bằng các chức năng của cơ thể và điều phối việc truyền thông tin giữa các tế bào thần kinh, nó cũng đóng một vai trò tích cực trong việc hỗ trợ trí nhớ của con người. Do đó, một lượng endocannabinoids thích hợp có thể đóng một vai trò nhất định trong việc tăng cường sức khỏe thể chất và trí nhớ của con người. Có thể thấy, chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche Deserticola có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche Deserticola là một dược liệu cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của Cistanche Deserticola đến từ nhiều thành phần hoạt chất có trong nó, bao gồm axit tannic, polysaccharides, flavonoid glycoside, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ thông qua nhiều con đường khác nhau.

Bấm Biết Trí Nhớ Ngắn Hạn để cải thiện

Cùng với nhau, ECS và endocannabinoidome mở rộng (eCBome) bao gồm các gen mã hóa cho thụ thể cannabinoid CB1 và ​​​​CB2 (CB1R, CB2R), endocannabinoid (eCB) và bộ máy enzyme chuyển hóa để tổng hợp và dị hóa. Việc kích hoạt CB1R có liên quan có tác dụng phụ lên hệ thần kinh trung ương (CNS), điều này đã hạn chế việc sử dụng các loại thuốc liên kết với thụ thể này trong điều trị.

Việc phát hiện ra CB2R thần kinh chức năng đã mở ra những khả năng mới về mục tiêu tiềm năng và an toàn của ECS trong việc điều trị các rối loạn thần kinh trung ương. Các nghiên cứu trước đây không thể phát hiện các bản phiên mã CB2R mRNA trong mô não và cho rằng CB2R không có trong não và được coi là các thụ thể ngoại vi. Các nghiên cứu được thực hiện về vai trò của CB2R như một mục tiêu điều trị tiềm năng để điều trị các chứng rối loạn khác nhau đã tiết lộ vai trò giả định quan trọng của CB2R trong một số rối loạn thần kinh trung ương, đòi hỏi phải xác nhận thêm về mặt lâm sàng.
Đánh giá này đề cập đến những tiến bộ gần đây về vai trò của CB2R trong các rối loạn tâm thần kinh và thoái hóa thần kinh, bao gồm nhưng không giới hạn ở lo âu, trầm cảm, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson (PD), bệnh Alzheimer (AD), bệnh Huntington (HD) và chứng nghiện.

Từ khóa: endocannabinoidome; hệ thống endocannabinoid; CB2R; tâm thần kinh; Bệnh Alzheimer; tâm thần phân liệt; sự lo lắng; Bệnh Huntington; nghiện.

1. Giới thiệu

Với những tiến bộ và tiến bộ đáng kể trong nghiên cứu về cần sa và cannabinoid, người ta lại tập trung và quan tâm đến việc nhắm mục tiêu các thành phần của ECS vào các rối loạn thần kinh trung ương, ngay cả ở trẻ em và các rối loạn thoái hóa thần kinh.

Cannabinoids là các hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong các loài thực vật Cần sa. Delta-9-tetrahydrocannabinol(∆9-THC) là loại cannabinoid có tác dụng thần kinh phong phú nhất và được nghiên cứu nhiều nhất trong số hơn 500 hợp chất khác nhau có trong thực vật, tạo ra tác dụng của chúng thông qua việc liên kết các thụ thể cannabinoid và không cannabinoid [1] .

Hệ thống endocannabinoid (ECS) bao gồm các phối tử nội sinh, endocannabinoids (eCBs) anandamide (AEA) và 2-arachidonoylglycerol (2-AG), các enzym tổng hợp và chuyển hóa của chúng cũng như thụ thể cannabinoid loại 1 (CB1R) ), loại 2 (CB2R) và các ứng cử viên thụ thể cannabinoid giả định khác.

ECS là một hệ thống tín hiệu nội sinh liên quan đến việc điều hòa và cân bằng nội môi của một số quá trình sinh lý trong cơ thể, bao gồm giao tiếp thần kinh-miễn dịch giữa các tế bào, sự thèm ăn và trao đổi chất, trí nhớ, v.v. ECS mở rộng, bao gồm các chất trung gian protein và lipid khác nhau, có liên quan đến sinh lý bệnh của rối loạn tâm thần và việc nhắm mục tiêu vào hệ thống này có thể mang lại lợi ích trong việc quản lý một số bệnh này [2].

Có hai thụ thể cannabinoid chính tắc (CBR), CB1R và CB2R, đó là các thụ thể kết hợp G-protein (GPCR) [3]. CB1R là GPCR phong phú nhất trong não và được biểu hiện ở nhân hạch nền hồi hải mã, tiểu não, tân vỏ não [4] và các vùng não khác. Mức CB2R cao hơn chủ yếu được tìm thấy ở các cơ quan ngoại vi có chức năng miễn dịch [5–7].

Quan niệm trước đây cho rằng CB2R không có trong não [7–9]; tuy nhiên, hiện nay có rất nhiều bằng chứng chứng minh CB2R biểu hiện ở tế bào thần kinh đệm và tế bào thần kinh ở vùng hải mã, thể vân và thân não [10,11]. Chúng cũng được biểu hiện trong các tế bào thần kinh dopamine của não chuột và liên quan đến các tình trạng sinh lý và bệnh lý khác nhau [12].

Có rất nhiều tài liệu về tác dụng và vai trò của CB1R trong hệ thần kinh trung ương (CNS), trong khi sự đóng góp của CB2R trong tâm thần kinh không được ghi chép rõ ràng, vì những thụ thể này trước đây được cho là chỉ được tìm thấy ở "ngoại vi" và được cho là không có trong não [13]. Tuy nhiên, biểu hiện CB2R có trong các tế bào có nguồn gốc miễn dịch và sự điều chỉnh tăng lên của chúng có liên quan đến các rối loạn thần kinh trung ương có liên quan đến tình trạng viêm thần kinh tiềm ẩn. Ngoài ra, sự công nhận và kiến ​​thức về cannabinoids không có tác dụng gây say CNS đang làm tăng thêm nhận thức về vai trò giả định của CB2R trong các rối loạn khác nhau [2].

Do đó, trong phương pháp đánh giá tường thuật này, chúng tôi đã tóm tắt đóng góp nghiên cứu quan trọng của mình vào việc phát hiện ra CB2R, tập trung vào công việc tiền lâm sàng và lâm sàng của các nhà nghiên cứu khác sử dụng cần sa, cannabinoids, CB1R, CB2R và di truyền thụ thể cannabinoid trong các rối loạn thần kinh và tâm thần cho Tìm kiếm PubMed. Các bài viết không viết bằng tiếng Anh và những bài viết ngoài chủ đề này đều bị loại trừ.

Đáng chú ý là sự biểu hiện của CB2R trong não đã thu hút sự chú ý, tranh luận và tranh cãi đáng kể [14]. Tranh cãi là CB2R bị hạn chế ở các mô ngoại biên và chủ yếu được tìm thấy trong các tế bào có nguồn gốc miễn dịch. Không giống như CB1R, CB2R ban đầu được coi là thụ thể cannabinoid "ngoại vi" (CBR), bởi vì Munro et al. 1993 và sau đó nhiều nhà điều tra đã không thể phát hiện biểu hiện CB2R thần kinh trong não.

Do đó, đã có những cuộc tranh luận và tranh cãi liên tục về các CB2R nơ-ron thần kinh chức năng. Một số báo cáo rằng CB2R không có trong não hoặc CB2R là một thụ thể cannabinoid gặp khủng hoảng về danh tính, và những người khác mô tả CB2R như một nhân sư được bọc trong amystery. Sau khi chúng tôi phát hiện ra sự hiện diện và biểu hiện chức năng của CB2R trong não [15–18], các nghiên cứu khác đã xác nhận phần lớn rằng CB2R chức năng có trong tế bào thần kinh.

Tuy nhiên, cuộc tranh luận và tranh cãi về CB2R nơ-ron chức năng này vẫn còn kéo dài, mặc dù có rất nhiều nghiên cứu cơ bản và lâm sàng, sử dụng một số phân tử, điện sinh lý và siêu cấu trúc, hình ảnh và xác định cấu trúc tinh thể của cả CB1R và CB2R, cho thấy biểu hiện nơ-ron chức năng của CB2R.

Do đó, tổng quan này tóm tắt vai trò điều trị của CB2R trong các rối loạn tâm thần kinh và thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer (AD), lo âu, trầm cảm, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson (PD), nghiện, bệnh Huntington (HD) và các rối loạn thần kinh trung ương khác.

2. Tổng quan về ECS và những hiểu biết mới về thu nhập Endocannabinoidome

ECS bao gồm hai phân nhóm thụ thể chính tắc CB1R và CB2R, eCB, cũng như các enzyme tổng hợp và phân hủy của chúng [4,19]. eCB là các chất nội sinh tạo ra tác dụng sinh lý thông qua liên kết với CBR.

Các eCB được đặc trưng và nghiên cứu nhiều nhất là AEA và 2-AG [20]. CB1R và CB2R có đặc điểm rõ ràng và thuộc họ GPCR lớn. Chúng khác nhau về cơ chế truyền tín hiệu và phân bố mô. Cả CB1R và CB2R đều ngăn chặn adenylyl cyclase (AC) và kích thích hoạt động của protein kinase kích hoạt p42/p44mitogen (MAPK) [3,21]. Việc kích hoạt CB1R chứ không phải CB2R sẽ dẫn đến giải phóng inositol triphosphate và Ca{13}} nội bào.

Kích hoạt CB1R cũng dẫn đến sự điều chỉnh dòng kali chỉnh lưu vào bên trong (Kir) thông qua các tiểu đơn vị [21]. Cũng có những báo cáo cho thấy sự kết hợp của CB1R với các Gprotein khác, bao gồm cả G, mặc dù hiệu quả thấp, dẫn đến kích thích AC [22,23]. CB1R là GPCR có nhiều nhất trong não, được biểu hiện ở nhân hạch nền, hồi hải mã, tiểu não và tân vỏ não.

CB1R được định vị trong các thiết bị đầu cuối tiền synap ở mức GABAergic rất cao và giảm mức độ trong các tế bào thần kinh glutamatergic [4,24]. Chúng cũng được biểu hiện cao ở các thụ thể loại dopamine-1 (D1R) biểu hiện tế bào thần kinh trong não [25]. CB1R chịu trách nhiệm điều chỉnh các hành vi cảm xúc và hoạt động nhận thức khác nhau, và sự thay đổi của các thụ thể này có thể liên quan đến các rối loạn tâm thần kinh khác nhau [26–28].

CB2R trước đây được cho là chỉ nằm ở ngoại vi [5–7] và được cho là không có trong não [7–9]. Trái ngược với những quan niệm trước đây, một số nghiên cứu chứng minh biểu hiện CB2R trên microglia và tế bào thần kinh ở vùng não giữa và thân não [10,11,29]. CB2R được tìm thấy trong các tế bào thần kinh dopamine đóng một vai trò quan trọng trong chứng rối loạn tâm thần, nghiện ma túy, rối loạn ăn uống, trầm cảm, nghiện ngập, rối loạn phổ tự kỷ và độ dẻo của khớp thần kinh [12].

Khi sự hiểu biết của chúng tôi về sự liên quan của ECS trong các tình trạng bệnh lý và sinh lý CNS khác nhau tăng lên, ECS đã thu hút được sự chú ý đặc biệt như một mục tiêu điều trị tiềm năng và trong việc thiết kế các loại thuốc an toàn và hiệu quả để điều trị rối loạn CNS [30]. Hơn nữa, việc hiểu các cơ chế cơ bản về sự liên quan của ECS trong các tình trạng bệnh lý khác nhau, bao gồm các rối loạn tâm thần kinh, là rất quan trọng trong chẩn đoán sớm và điều trị các rối loạn này. Những hiểu biết mới về ECS mở rộng: endocannabinoidome (eCBome) đã mở rộng, nhắm vào eCBome phức tạp rối loạn thần kinh trung ương ở mức độ cao hơn so với ước tính trước đây.

Hệ thống này bao gồm N-acyl ethanolamines (NAE), 2-acylglycerol (2-AcGs),N-acyl-aminoaxit, N-acyl-dopamines và N-acyl-serotonin [2]. Khi các nghiên cứu làm sáng tỏ sự phức tạp của hệ thống này, mối quan tâm đến việc sử dụng hệ thống eCBome làm mục tiêu điều trị tiềm năng để điều trị các rối loạn tâm thần kinh ngày càng tăng [1,2]. Ngoài ra, các nghiên cứu trước đây tiết lộ rằng việc nhắm mục tiêu CB1R có liên quan đến các tác dụng phụ bao gồm lo lắng, trầm cảm và thậm chí có ý định tự tử [31,32], và do đó việc tìm kiếm các mục tiêu điều trị mới với tác dụng phụ tối thiểu đang được đặc biệt chú ý.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu vào CB2R, không giống như CB1R, là an toàn và hiệu quả và CB2R có thể là những khả năng mới để nhắm mục tiêu an toàn vào hệ thống eCBome [33]. Một nhiễu xuyên âm microbiome và eCBome mới nổi đang tiết lộ một giao tiếp hai chiều giữa ruột và não. Việc chúng tôi phát hiện ra CB2R thần kinh chức năng (15-19) và các báo cáo về CB2R tăng cường trong quá trình viêm đã đặt ra câu hỏi về vai trò của chúng trong việc điều chỉnh hành vi và viêm thần kinh.

Viêm thần kinh bao gồm một loạt các quá trình tế bào, bao gồm kích hoạt microglia và tế bào hình sao, tăng cường các cytokine gây viêm, chemokine, eicosanoids, kích hoạt bổ thể và protein pha cấp tính. Các quá trình này cũng đã được đề xuất để làm nền tảng cho sinh lý bệnh của một số rối loạn tâm thần kinh, bao gồm AD, PD, HD và các rối loạn thần kinh trung ương khác.
Viêm thần kinh đang nổi lên như một thành phần quan trọng trong tác động của CB2R thể hiện ở đại thực bào, microglia, tế bào hình sao và tế bào thần kinh là những yếu tố điều chỉnh quan trọng của phản ứng miễn dịch. Do đó, nhiều nghiên cứu chắc chắn sẽ xác định vai trò của các mục tiêu có thể có của CB2R trong các rối loạn thần kinh trung ương, liên quan đến tình trạng viêm thần kinh đối với cơ chế bảo vệ thần kinh điều chỉnh trục vi khuẩn đường ruột eCBome-hai chiều.

3. Biểu thức và chức năng CNS CB2R không mong đợi

CB2R nằm trên nhiễm sắc thể người 1p36 [5,34–36] và nhiễm sắc thể chuột 4. Các nghiên cứu trước đây, khi nó được nhân bản lần đầu tiên vào năm 1993, không thể phát hiện CB2R trong mô não và cho rằng CB2R không có trong não, và chúng không có trong não. được coi là CBR "ngoại vi" [5,6,37,38]. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã xác định sự hiện diện của CB2R trong toàn bộ hệ thần kinh trung ương bằng các phương pháp khác nhau, bao gồm lai tại chỗ (ISH), nhuộm miễn dịch và biểu hiện gen [19,39–42].

Không giống như biểu hiện chức năng đặc trưng của CNS CB1R, biểu hiện tế bào thần kinh của CB2R trong CNS ít được thiết lập và mô tả rõ ràng hơn nhiều [43]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu trước đây đã báo cáo việc phát hiện và mô tả chức năng của CB2R trong tế bào tiền thân thần kinh, tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm và nội mô [10,17,18,44,45].

So với CB1R, CB2R ít biểu hiện ở não hơn và do đó vai trò sinh lý của chúng trong não chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng như CB1R. CB2R ít được biểu hiện trong não, cho thấy rằng chúng không liên quan đến các tác dụng phụ được quan sát thấy sau khi kích hoạt CB1R [46]. Việc kích hoạt CB2R sẽ ức chế hoạt động AC và khởi tạo MAPK và phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-Aktpathways (Hình 1), sau đó là hoạt hóa protein kinase đầu cuối Jun N (JNK), kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) 1/2 và p38 [47,48].

Ngoài ra, CB2Ragonists còn làm tăng tổng hợp ceramide, một chất truyền tin spakenolipid, đặc biệt là trong các dòng tế bào khối u, gây ra hiện tượng chết tế bào theo chương trình [49]. CB2R chủ yếu được biểu hiện sau khớp thần kinh và sự kích hoạt của chúng ức chế chức năng tế bào thần kinh sau khớp thần kinh thông qua quá trình siêu phân cực tiềm năng màng [50].

Mặc dù có rất nhiều bằng chứng chứng minh cách thức điều hòa gen CNR1, nhưng có đặc điểm hạn chế của gen CNR2, với đặc điểm hạn chế về cấu trúc, quy định và các biến thể của gen CNR2. Tương tự như vậy, vai trò sinh lý và bệnh lý của CB2R trong não cũng như ngoại vi chưa được nghiên cứu và mô tả rõ ràng khi so sánh với CB1R.

Tuy nhiên, do những tiến bộ gần đây và sự hiểu biết ngày càng tăng của chúng ta về cơ chế truyền tín hiệu của CB2R, vai trò chức năng của các thụ thể này đang dần nổi lên [43]. CB2R tham gia vào việc điều chỉnh nhiều hiệu ứng hành vi khác nhau trong CNS. Nó đã được báo cáo rằng CB2R điều chỉnh lượng thức ăn, trọng lượng cơ thể [51,52], trầm cảm và lo lắng [12,53], nghiện ma túy [54,55] và hành vi tâm thần phân liệt [56].

CB2R não được biểu hiện ở mức độ thấp trong điều kiện sinh lý; tuy nhiên, trong điều kiện bệnh lý, chẳng hạn như đau thần kinh [57], đột quỵ [58], chấn thương sọ não [59], bệnh thoái hóa thần kinh [54,60,61] hoặc nghiện ma túy [ 62,63], biểu hiện của chúng được tăng cường và điều chỉnh tăng. Bản chất cảm ứng của CB2R trong các trường hợp có tình trạng viêm tiềm ẩn có thể khiến chúng trở thành mục tiêu điều trị tiềm năng và các phối tử kích hoạt hoặc ức chế hoạt động của CB2R có thể được sử dụng để điều trị các rối loạn khác nhau mà không gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng và gây say [46].

4. Vai trò của CB2R trong rối loạn thần kinh trung ương

Những tiến bộ trong nghiên cứu tiền lâm sàng trên mô hình động vật sử dụng các kỹ thuật phân tử khác nhau như Western Blotting, hóa mô miễn dịch, biểu hiện gen và một loạt các xét nghiệm hành vi đã xác định được sự liên quan của các yếu tố của ECS, đặc biệt là CB2R (Hình 2), trong các mô hình về chức năng và rối loạn chức năng của CNS , Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo bằng chứng về sự liên quan của CB2Rsin tâm thần kinh 16-18,42,45,64,65.

Khi ý nghĩa lâm sàng và chức năng của CB2R tế bào thần kinh trong não đang dần trở nên rõ ràng hơn, nhiều nghiên cứu đang làm sáng tỏ sự đóng góp của chúng đối với bệnh tâm thần kinh và chứng nghiện ma túy toàn cầu |38] trong kỷ nguyên COVID-19 này, không chỉ do lệnh phong tỏa và sự cô lập mà còn dẫn đến hành vi uống rượu gia tăng, quá liều và tử vong do opioid, đặc biệt là với đại dịch opioid gia tăng [66, (hiện tại không có liệu pháp hoặc cách chữa trị hiệu quả nào cho hầu hết các rối loạn tâm thần kinh).

Ngoài ra, các phương pháp điều trị thông thường hiện có có liên quan đến nhiều tác dụng phụ không mong muốn của thuốc. Do đó, cần có các mục tiêu điều trị mới để phát triển các loại thuốc an toàn và hiệu quả nhằm ngăn ngừa hoặc làm chậm quá trình bệnh trong các rối loạn tâm thần kinh.

Các nghiên cứu được xem xét trong các phần trước đã chứng minh vai trò của C'B2R trong việc điều chỉnh các chức năng sinh lý và do đó chúng có thể được sử dụng như một mục tiêu tiềm năng trong các rối loạn viêm thần kinh và thoái hóa thần kinh [68,69], cần phải thử nghiệm lâm sàng thêm. Dưới đây, chúng tôi xem xét ngắn gọn các bằng chứng ủng hộ vai trò giả định của B2R trong các tình trạng thoái hóa thần kinh và tâm thần kinh khác nhau. Vai trò của CB2R trong các rối loạn này được tóm tắt trong Bảng 1 và 2.

Những tiến bộ trong nghiên cứu tiền lâm sàng ở các mô hình động vật sử dụng các kỹ thuật phân tử khác nhau - như Western Blotting, hóa mô miễn dịch, biểu hiện gen và một loạt các xét nghiệm hành vi - đã xác định được sự liên quan của các yếu tố của ECS, đặc biệt là CB2R (Hình 2), trong các mô hình chức năng và rối loạn chức năng của CNS.

Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo bằng chứng về sự liên quan của tâm thần kinh CB2Rsin [16–18,42,45,64,65]. Khi ý nghĩa lâm sàng và chức năng của CB2R tế bào thần kinh trong não đang dần trở nên rõ ràng hơn, nhiều nghiên cứu đang làm sáng tỏ sự đóng góp của chúng đối với tâm thần kinh và chứng nghiện ma túy toàn cầu [38] trong thời đại COVID này, không chỉ do lệnh phong tỏa và cách ly mà còn do hành vi uống rượu gia tăng và quá liều opioid và tử vong, đặc biệt là khi dịch opioid gia tăng [66].

Hiện nay, không có phương pháp điều trị hoặc chữa trị hiệu quả nào cho hầu hết các rối loạn tâm thần kinh. Ngoài ra, các phương pháp điều trị thông thường hiện có có liên quan đến nhiều tác dụng phụ không mong muốn của thuốc. Do đó, cần có các mục tiêu điều trị mới để phát triển các loại thuốc an toàn và hiệu quả nhằm ngăn ngừa hoặc làm chậm quá trình bệnh trong các rối loạn tâm thần kinh [67].

Các nghiên cứu được xem xét trong các phần trước đã chứng minh vai trò của CB2R trong việc điều chỉnh các chức năng sinh lý và do đó chúng có thể được sử dụng như một mục tiêu tiềm năng trong các rối loạn viêm thần kinh và thoái hóa thần kinh [68,69], nhưng cần có các thử nghiệm lâm sàng sâu hơn. Dưới đây, chúng tôi xem xét ngắn gọn các bằng chứng ủng hộ vai trò giả định của CB2R trong các tình trạng bệnh lý thần kinh và thoái hóa thần kinh khác nhau. Vai trò của CB2R trong các rối loạn này được tóm tắt trong Bảng 1 và 2.

4.1. Vai trò của CB2R trong rối loạn tâm thần

4.1.1. Rối loạn liên quan đến lo âu

Lo lắng là một rối loạn thần kinh trung ương gây ra cho tất cả các nhóm tuổi và liên quan đến các mối đe dọa có thể xảy ra, cung cấp cơ chế đối phó để giảm tiếp xúc và tránh các cuộc gặp gỡ căng thẳng [70]. ECS đóng vai trò then chốt trong việc điều chỉnh các rối loạn tâm trạng [71] và CB2R được thể hiện trong amygdala, hồi hải mã, vỏ não trước trán và vùng dưới đồi.

Những vùng não này có liên quan đến việc điều chỉnh hành vi giống như lo lắng và điều này cho thấy vai trò tiềm năng của CB2R trong việc điều chỉnh các phản ứng cảm xúc [10,18,40,72]. Chúng tôi đã báo cáo tính đa hình của cả CB1R và CB2R trong các rối loạn tâm thần kinh và sử dụng mô hình động vật của các rối loạn CNS. Sử dụng buồng đen trắng hai ngăn và thử nghiệm plusmaze nâng cao để đánh giá các phản ứng hành vi giống như lo lắng, chúng tôi đã báo cáo về tác động của phối tử CB2R đối với hành vi liên quan đến lo âu do căng thẳng gây ra ở chuột.

quả ác cảm đặc trưng về giới do căng thẳng gây ra đối với vòng tay rộng mở của mê cung cộng với độ cao [18,42]. Sử dụng mô hình gặm nhấm về các phản ứng hành vi giống như lo âu cấp tính và mãn tính, Valenzano và cộng sự. [73] đã chứng minh rằng việc sử dụng GW405833 (100 mg/kg), chất chủ vận CB2R, gây ra tác dụng giống như giải lo âu trong thử nghiệm chôn vùi đá cẩm thạch mà không bị đảo ngược khi sử dụng chất đối kháng CB2R.

Tuy nhiên, trong mô hình căng thẳng ở chuột, căng thẳng nhẹ mãn tính (CMS) đã làm tăng các phản ứng hành vi giống như lo lắng trong mô hình thử nghiệm Zeromaze và việc điều trị bằng JWH-015 (20 mg/kg) làm giảm các tác động hành vi giống như lo lắng tương tự như tác dụng của thuốc chống trầm cảm fluvoxamine [74]. Sự liên quan của CB2R trong các rối loạn giống như lo âu đã được mô tả bởi các nghiên cứu sử dụng thuốc đối kháng CB2R chọn lọc.

Việc sử dụng AM630 cấp tính (1, 2 hoặc 3 mg/kg) gây ra các tác động hành vi giống như giải lo âu do chuột gây ra, trong khi đó với các tác dụng giải lo âu khi sử dụng mãn tính đã được báo cáo bằng cách sử dụng hộp sáng-tối và thử nghiệm mê cung cộng với độ cao [53]. Điều trị bằng AM630 (3 mg/kg) làm trầm trọng thêm các phản ứng hành vi giống như lo âu do CMS gây ra, trái ngược với những tác động được quan sát thấy khi điều trị bằng JWH{10}}, như được mô tả ở trên [74].

Điều thú vị là, các nghiên cứu sử dụng chuột biến đổi gen biểu hiện quá mức CB2R trong CNS (chuột CB2xP) cho thấy không có tác dụng chống lại các kích thích giống như gây lo âu trong hộp sáng-tối và các thử nghiệm hành vi mê cung tăng cao [53]. Đồng tình với điều này, một nghiên cứu khác sử dụng chuột thiếu gen CB2R (chuột Cnr2-/-) đã tiết lộ rằng những con chuột bị loại bỏ gen CB2R đã phát triển mức độ phản ứng hành vi giống như lo lắng cao hơn trong cả hai thử nghiệm [56].

Chúng tôi đã nghiên cứu sự liên quan của CB2R trong một bài kiểm tra cảm xúc bằng cách sử dụng chuột loại bỏ có điều kiện CB2R đặc hiệu loại tế bào thần kinh dopamine (DAT-Cnr2 cKO). Nghiên cứu đã sử dụng một loạt các bài kiểm tra hành vi [12] và kết quả đã chứng minh rằng chuột CKO DAT-Cnr2 trải qua hành vi giống như lo lắng đáng kể so với chuột hoang dã. Các nghiên cứu lâm sàng về vai trò của hành vi giống lo lắng CB2Rson rất khan hiếm.

Tuy nhiên, một nghiên cứu được thực hiện trên trẻ mắc chứng rối loạn lo âu nguyên phát đã điều tra xem liệu các biến thể di truyền trong ECS ​​có giải thích được sự khác biệt của từng cá nhân trong phản ứng với liệu pháp hành vi nhận thức hay không [75]. Nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa tính đa hình rs2070956 của gen CNR2 và kết quả điều trị được đưa ra ở trẻ mắc chứng rối loạn lo âu.

Trong khi các đa hình rs2070956 và rs2500413 chưa được biết về mặt chức năng, thì rs2500413 nằm ở exon chính của gen CNR2. Các kết quả thu được từ các nghiên cứu lâm sàng và động vật cho thấy vai trò của CB2R trong việc điều chỉnh hành vi giống lo âu, nhưng vẫn cần các nghiên cứu sâu hơn để xác định tiềm năng điều trị của nó. CB2R trong rối loạn lo âu.

For more information:1950477648nn@gmail.com