Phương pháp điều trị đầy hứa hẹn mới của Curcumin trong các bệnh về não

Xin vui lòng liên hệoscar.xiao@wecistanche.comđể biết thêm thông tin

Trừu tượng:Curcumin, polyphenol trong chế độ ăn uống được phân lập từ Curcuma longa (nghệ), thường được sử dụng như một loại thảo mộc và gia vị trên toàn thế giới. Vì tác dụng sinh dược lý của nó, curcumin còn được gọi là "gia vị của cuộc sống", trên thực tế, người ta đã công nhận rằng curcumin sở hữu các chất quan trọng như chống oxy hóa, chống viêm, chống vi khuẩn, chống tăng sinh, chống khối u, và chống lão hóa. Các bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson và bệnh đa xơ cứng là một nhóm bệnh đặc trưng bởi sự mất dần cấu trúc và chức năng của não do tế bào thần kinh bị chết; Hiện nay, không có phương pháp điều trị hiệu quả để chữa khỏi các bệnh này. Tác dụng bảo vệ của curcumin chống lại một số bệnh thoái hóa thần kinh đã được chứng minh bằng các nghiên cứu in vivo và in vitro.kích thước dương vật cistancheĐánh giá hiện tại nêu bật những phát hiện mới nhất về tác dụng bảo vệ thần kinh của curcumin, khả dụng sinh học, cơ chế hoạt động và ứng dụng có thể có của nó để phòng ngừa hoặc điều trị các rối loạn thoái hóa thần kinh.

Vui lòng bấm vào đây để biết thêm

Từ khóa:chất curcumin; flavonoid tự nhiên; viêm thần kinh; chống viêm; bệnh thoái hóa thần kinh; Bệnh Alzheimer; Bệnh Parkinson; đa xơ cứng; u nguyên bào xốp đa dạng; epilepSy

1. Giới thiệu

Bằng chứng gần đây cho thấy rằng việc sử dụng các chất dinh dưỡng và thực phẩm chức năng có thể bảo vệ hệ thần kinh trung ương (CNS) bằng cách bảo vệ các tế bào thần kinh chống lại tổn thương do căng thẳng gây ra, ngăn chặn chứng viêm thần kinh và tăng hiệu suất nhận thức thần kinh.

Curcumin là một trong những thành phần curcuminoid có trong nghệ (Curcuma longa Limn) và là một loại thảo mộc lâu năm thuộc họ Zingiberaceae. Củ nghệ, còn được gọi là "gia vị vàng" được sử dụng như một phương thuốc trong y học cổ truyền và cũng được sử dụng rộng rãi trong ẩm thực châu Á như một chất phụ gia thực phẩm và như một chất tạo màu trong ngành công nghiệp đồ uống [1].

(1E, 6E) -1, 7- bis (4- hydroxy -3- methoxyphenyl) -1, 6- heptadiene -3, 5- dione là tên IU-PAC của curcumin, công thức hóa học của nó là CanHzoOg và nó có trọng lượng phân tử là 368,38g / mol. Các hoạt tính sinh học khác nhau và các đặc tính điều trị của curcumin là do hóa học của nó, đặc biệt là các nhóm hydroxyl phenolic, bis-,-không bão hòa -diketone trung tâm, liên kết đôi và nhóm metoxy chịu trách nhiệm về tác dụng sinh dược lý của nó. Curcumin là một phân tử ưa béo, hòa tan kém trong nước hoặc các dung dịch ưa nước, thay vào đó, nó dễ dàng hòa tan trong các dung môi hữu cơ như metanol, etanol, axeton và dimetyl sulfoxit, cloroform [2].

Phức hợp curcuminoid chứa curcumin, demethoxycurcumin và bis-deme thoxycurcumin [3].

Cistanche có thể chống lão hóa

Curcumin, giống như các chất hóa thực vật khác, có hoạt động đa năng trên tế bào, trên thực tế, do khả năng tương tác với nhiều protein, curcumin có thể kích thích phản ứng của tế bào đối với các kích thích bên ngoài. Ngoài ra, curcumin điều chỉnh lên và xuống của các miRNA khác nhau và có thể gây ra những thay đổi biểu sinh trong tế bào. Một số thử nghiệm in vitro, in vivo và lâm sàng đã tập trung vào tác dụng điều trị tiềm năng của curcumin bao gồm chống oxy hóa [4], điều hòa miễn dịch, bảo vệ tim mạch [5], bảo vệ thận [6], bảo vệ gan [7,8], chống ung thư [9 , 10], chống vi trùng, chống tiểu đường [11] chống thấp khớp [12] chống lão hóa [13], chống viêm, đặc biệt là chống viêm thần kinh [14] cũng như các đặc tính ức chế microglia [15].

Mặc dù có nhiều lợi ích điều trị, hợp chất hoạt tính sinh học này có sinh khả dụng kém do không được hấp thụ đủ, không ổn định hóa học và chuyển hóa nhanh trong cơ thể.

Để tăng sinh khả dụng của curcumin, chất mang nano đã được chứng minh là một chiến lược đầy hứa hẹn, nhằm nâng cao tác dụng điều trị của nó.

Do kích thước nano và tính chất hóa học của chúng, các hạt nano [16], liposome [17,18] micelles, túi phospholipid [19], và các hạt nano polyme [20,21] có thể làm tăng hiệu quả của curcumin.

Trong số các chất mang nano tự nhiên, các túi ngoại bào, đặc biệt là các túi ngoại bào, được sử dụng như một hệ thống phân phối thuốc.bột cistancheCác exposome được giải phóng khỏi tế bào bằng quá trình xuất bào sau khi các thể nhiều thấu kính trưởng thành.

Các exomes có thể làm trung gian giao tiếp tế bào với thành phần protein, lipid và axit nucleic của chúng [22]. Màng lipid của exosome chứa curcumin thông qua sự tương tác giữa các đuôi kỵ nước và hoạt chất kỵ nước. Việc chèn vào lớp kép lipid đảm bảo bảo vệ curcumin khỏi bị thoái hóa [23]. Trên thực tế, curcumin với công thức exosomal có hiệu quả hơn so với curcumin liposom và curcumin tự do [23].

Zhang và cộng sự. đã chứng minh rằng ex được nạp curcumin sử dụng qua đường mũi xuất hiện trong các mô hình bệnh qua trung gian viêm, chẳng hạn như mô hình viêm não do Lipopolysaccharide (LPS), viêm não tự miễn thực nghiệm và mô hình khối u não GL26, tạo ra sự bảo vệ thần kinh bằng cách giảm viêm thần kinh hoặc kích thước khối u [24 ].

Trong các chấn thương do tái tưới máu do thiếu máu cục bộ (I / R), các exosomes nạp curcumin có thể điều chỉnh việc sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) trong các tổn thương, giảm tổn thương hàng rào máu não (BBB) ​​và ngăn chặn quá trình chết rụng tế bào thần kinh qua trung gian ti thể [25 ]. Liposome là các ống nano được tạo thành từ một hoặc nhiều lớp kép của phospholipid bao gồm các phân tử ưa nước, ưa béo và amphiphilic [26], có thể được sử dụng để đưa thuốc đến các vị trí đích.

Mohajeri và cộng sự. đã chứng minh tác dụng chống viêm và chống oxy hóa của nano curcumin polyme hóa có tác dụng tích cực trên mô hình viêm não tủy tự miễn thực nghiệm của bệnh đa xơ cứng và gây ra cơ chế sửa chữa myelin [27].

Nano-curcumin có tác dụng bảo vệ thần kinh đối với các chấn thương não sớm, trên thực tế nó có thể làm giảm rối loạn chức năng BBB sau xuất huyết dưới nhện bằng cách ngăn chặn sự phá hủy của protein nối chặt (ZO -1, Tắcludin và claudin -5) . Ngoài ra, nano-curcumin điều chỉnh chất vận chuyển glutamate -1 làm giảm nồng độ glutamate trong dịch não tủy (CSF) sau khi xuất huyết dưới nhện và ức chế sự hoạt hóa của microglia [28]. Sự kết hợp của axit béo w -3 và nano-curcumin làm giảm đáng kể tần suất các cơn đau nửa đầu bằng cách điều chỉnh biểu hiện gen IL -6 và mức Protein phản ứng C, được chứng minh trong một loạt các thử nghiệm lâm sàng [29 ]. Liposome được nạp CUR làm giảm hoạt động của enzym chuyển đổi angiotensin trong các vùng đích của não và tăng cường khả năng phục hồi trí nhớ ở chuột mắc bệnh Alzheimer (AD) [30].

Khi tuổi thọ tăng trên toàn thế giới, các bệnh thoái hóa thần kinh gia tăng và điều này dẫn đến gánh nặng kinh tế xã hội lớn hơn cho bệnh nhân, gia đình và cộng đồng [31]. Các bệnh thoái hóa thần kinh được đặc trưng bởi các rối loạn dẫn đến sự phá vỡ tiến triển cấu trúc và / hoặc chức năng của tế bào thần kinh và mạng lưới tiếp hợp của chúng, cuối cùng dẫn đến mất chức năng não.

AD, bệnh Parkinson (PD), bệnh Huntington (HD), bệnh đa xơ cứng (MS) và bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) là những bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến nhất ở người cao tuổi.

Các yếu tố dẫn đến bệnh thoái hóa thần kinh bao gồm đa hình di truyền, tuổi tác, giới tính ngày càng tăng, trình độ học vấn kém, bệnh nội tiết, stress oxy hóa, viêm nhiễm, đột quỵ, tăng huyết áp, tiểu đường, hút thuốc, chấn thương đầu, trầm cảm, nhiễm trùng, khối u, thiếu hụt vitamin, rối loạn miễn dịch và chuyển hóa , và tiếp xúc với hóa chất [32].

Phản ứng viêm trong não hoặc tủy sống được gọi là viêm thần kinh. Viêm dây thần kinh thường gặp trong một số bệnh não, bao gồm AD, PD, MS và nhiều bệnh khác. Quá trình này được thực hiện qua trung gian sản xuất các cytokine, chemokine, các loại oxy phản ứng và sứ giả thứ cấp, có thể phá hủy BBB, dẫn đến tổn thương tế bào và mất chức năng tế bào thần kinh [33]. Tế bào đệm, tế bào nội mô và các tế bào miễn dịch có nguồn gốc từ ngoại vi tạo ra các chất trung gian này. Trong số các tế bào thần kinh đệm, microglia và tế bào hình sao đóng vai trò trung tâm trong sinh lý bệnh của các bệnh thoái hóa thần kinh. Tế bào hình sao làm việc cùng nhau để duy trì cân bằng nội môi của thần kinh trung ương và thúc đẩy sự tồn tại của tế bào thần kinh bằng cách điều chỉnh lưu lượng chất chuyển hóa và lưu lượng máu. Tế bào vi mô cảm nhận được sự xáo trộn của cân bằng nội môi mô não và hoạt động như các phago-cytes của thần kinh trung ương [34,35]. Mục đích của bài tổng quan này là nhấn mạnh tầm quan trọng của curcumin trong điều trị AD, PD, u nguyên bào thần kinh đệm MS và bệnh động kinh, tập trung vào cơ chế hoạt động tiềm năng của nó trong việc cải thiện quá trình của chúng.

2. Curcumin và AD

AD đại diện cho nguyên nhân chính của chứng sa sút trí tuệ trên toàn thế giới, chiếm 60-80 phần trăm các trường hợp được chẩn đoán mắc chứng sa sút trí tuệ [36]. Về mặt lâm sàng, AD thường đặc trưng bởi mất trí nhớ, suy giảm nhận thức tiến triển và suy giảm các mức độ hoạt động và hiệu suất trước đó tại nơi làm việc hoặc các hoạt động thông thường. Sự thoái hóa thần kinh được cho là do và được thúc đẩy bởi các tập hợp ngoại bào của các mảng amyloid (A) và các đám rối sợi thần kinh nội bào (NFIs) được tạo thành từ protein tau đã được hyperphosphoryl hóa trong các vùng vỏ não và hệ rìa của não người [37l. Sự hình thành mảng A bắt đầu từ quá trình xử lý bất thường của protein tiền thân amyloid （APP） bởi -secretases （BACE1） và -secretases, dẫn đến việc sản xuất các loại monome A khác nhau, trong đó A 40 và A 42 (không hòa tan và kết tụ -dễ bị). Kết quả là, các monome A tiếp tục liên kết và tập hợp lại thành mảng. NFTs là dấu hiệu bệnh lý thứ hai của AD và bao gồm tau hyperphosphoryl hóa khu trú trong tế bào chất của tế bào thần kinh [38]. Tau có miền liên kết vi ống và lắp ráp với tubulin, dẫn đến hình thành các vi ống ổn định. A có thể kích hoạt một số kinase, bao gồm glycogen synthase kinase 3 (GSK -3), kinase 5 phụ thuộc cyclin (CDK5) và những kinase khác như Protein Kinase C, Protein Kinase A, kinase 2 được điều chỉnh tín hiệu ngoại bào (ERK2), một serine / threonine kinase, phosphoryl hóa tau, dẫn đến quá trình oligome hóa của nó [39. Kết quả là, các vi ống trở nên không ổn định, và các tiểu đơn vị của chúng biến đổi thành các khối lớn của sợi tau, chúng tiếp tục tập hợp lại thành NFI. NFI rất khó hòa tan và dẫn đến sự mất liên lạc bất thường giữa các tế bào thần kinh và tín hiệu để xử lý và cuối cùng là quá trình chết rụng ở tế bào thần kinh [40]. Theo giả thuyết amyloid, các biến đổi bệnh lý của tau được coi là các sự kiện hạ nguồn của sự lắng đọng A. Tuy nhiên, người ta cũng đưa ra giả thuyết rằng A và tau hoạt động theo con đường song song gây ra AD và khuếch đại tác dụng độc hại của nhau [41]. Với tác động xã hội và kinh tế, điều quan trọng là phải hiểu các yếu tố nguy cơ nào có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của AD và cũng tìm ra các loại thuốc có thể ngăn ngừa sự khởi phát hoặc ngừng diễn biến của bệnh. có sẵn để điều trị AD, chẳng hạn như chất ức chế acetylcholinesterase (donepezil, rivastigmine, và galantamine) và memantine đối kháng glutamate, không có hiệu quả trong việc ngăn chặn bệnh tiến triển 42].chiết xuất cistanche salsaGần đây, FDA đã phê duyệt việc sử dụng loại thuốc đầu tiên có cơ chế điều chỉnh bệnh giả định, Aducanumab, là một kháng thể đơn dòng của người phản ứng có chọn lọc với các tập hợp A và làm giảm các mảng A trong não, do đó dự đoán các lợi ích lâm sàng quan trọng. Tuy nhiên, cần có các thử nghiệm lâm sàng sau phê duyệt để xác minh lợi ích lâm sàng thực sự của thuốc [43]. Một số hợp chất tự nhiên gần đây đã được nghiên cứu để hiểu rõ hơn về hiệu quả tiềm năng của chúng trong việc "điều trị" AD [44]. Nghiên cứu hiện tại đang tập trung vào cơ chế hoạt động của curcumin và vai trò của nó trong việc điều chỉnh sự tiến triển của AD.

Cơ chế hoạt động của Curcumin là đa hướng (Bảng S1) [45] và nhắm vào cả A và tau (xem Hình 1). Hơn nữa, nó điều chỉnh các khía cạnh khác của quá trình bệnh: nó cũng liên kết với đồng, giảm mức cholesterol, điều chỉnh hoạt động của tế bào vi mô, ức chế acetylcholinesterase, tăng cường con đường truyền tín hiệu insulin và hoạt động như một chất chống oxy hóa [45]. Curcumin dường như nhắm mục tiêu A ở các mức độ khác nhau. Trong thực tế, nó đã được mô tả rằng nó ức chế sản xuất A; hơn nữa, curcumin ức chế sự kết tụ cả trong ống nghiệm và trên mô hình chuột, do đó ngăn ngừa sự hình thành các mảng và nó thúc đẩy sự phân tách của dạng sợi [46].

Liên quan đến sản xuất A, các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy curcumin hoạt động như một chất ức chế BACE1, có liên quan đến sự phân tách của APP [47l. Những kết quả này đã được xác nhận trên các mô hình AD trên chuột, chứng minh rằng curcumin điều chỉnh giảm sự biểu hiện của BACE1, do đó làm giảm sự hình thành A [48].

Ngoài ra, curcumin dường như ức chế sự kích hoạt GSK -3 - phụ thuộc presenilin 1 (PS1) và do đó làm giảm sản xuất A Trên thực tế, các tế bào SHSY5Y u nguyên bào thần kinh được điều trị bằng curcumin cho thấy mức độ PS1 và GSK -3 giảm rõ rệt và giảm rõ rệt sản xuất A theo cách phụ thuộc vào liều lượng và thời gian [49]. GSK -3 được kích hoạt khi nó được dephosphoryl hóa tại trang Ser9. Hoạt động của nó được điều chỉnh ngược dòng bởi Akt, một loại protein kinase đặc trưng cho serine / threonine. Phosphatidylinositol (PIP) và quá trình phosphoryl hóa Akt qua trung gian PDK tại các vị trí Ser473 và Thr308 dẫn đến sự hoạt hóa Akt và hậu quả là sự phosphoryl hóa và ức chế GSK -3. Hoạt động của Akt được điều chỉnh tiêu cực bởi PTEN, xúc tác phosphoinositide để dephosphorylate khử hoạt tính tín hiệu PIP3. Đường dẫn tín hiệu PI3K / Akt / GSK -3 cũng bị ảnh hưởng trực tiếp bởi tiếp xúc A [50], thực tế, các oligomers hoạt động GSK -3 thông qua quá trình dephosphorylation tại trang Ser9. Hơn nữa, A gây ra sự điều hòa giảm quá trình phosphoryl hóa Akt và cũng biểu hiện quá mức của PTEN, bộ điều chỉnh tiêu cực của nó, dẫn đến kích hoạt cuối cùng của GSK -3. Curcumin ức chế cả sự biểu hiện quá mức của mRNA PTEN, sự điều hòa quá trình kích hoạt Akt qua trung gian phosphoryl hóa và cả sự hoạt hóa GSK -3 qua trung gian A [51,52], do đó làm giảm sản xuất A và hình thành các mảng (Hình 2) .

Về vai trò của curcumin trong việc ức chế sự kết hợp của A, có ý kiến ​​cho rằng curcumin làm mất ổn định các lực hấp dẫn cần thiết cho sự hình thành các-tấm trong mảng amyloid thông qua tính kỵ nước của nó hoặc tương tác của nó giữa các vòng keto hoặc enol và vòng thơm của các dimer A. [53]. Sự mất ổn định của -sheets cũng bị ảnh hưởng bởi sự tương tác giữa các nhóm hydroxyl của curcumin trên các vòng thơm và các túi phân cực của A [54].

Điều thú vị là các nghiên cứu trong ống nghiệm gần đây đã tập trung vào vai trò của curcumin trong việc ngăn ngừa nhiễm độc thần kinh A. Thapa và cộng sự. cho thấy rằng curcumin làm giảm tỷ lệ chèn A vào màng sinh chất và do đó hoạt động như một yếu tố bảo vệ chống lại độc tính của màng A. Chi tiết hơn, curcumin làm giảm sự phá vỡ màng plasmatic do A, do đó tránh tăng lượng canxi và chết tế bào [55]. Tác dụng bảo vệ thần kinh của curcumin, có lẽ là qua trung gian màng, dường như hoạt động bằng cách giảm độc tính gây ra bởi một loạt các chất biến đổi A, bao gồm monome, oligomeric, tiền xơ và A [56]. Thật thú vị, người ta cũng đã mô tả rằng curcumin thúc đẩy sự hình thành các oligome hòa tan "ngoài con đường" và các tập hợp tiền xơ không độc [56]. Một nghiên cứu khác của Huang và cộng sự. cho thấy rằng curcumin có thể làm giảm sự hoạt hóa qua trung gian A của thụ thể NMDA của glutamate và do đó ức chế sự gia tăng nội bào của Ca² cộng, có liên quan đến độc tính của glutamate. Tác dụng của curcumin trên sự suy giảm của con đường thụ thể NMDA / Ca2 cộng với dường như ngăn ngừa tổn thương tế bào do A gây ra [57]. Bất chấp những kết quả thú vị này, các nghiên cứu in vivo vẫn cần thiết để dịch những phát hiện này và tìm ra một ứng dụng lâm sàng tiềm năng. Liên quan đến NFI, GSK -3 điều chỉnh quá trình phosphoryl hóa tau bằng cách thêm các nhóm photphat trên các gốc axit amin serine và threonine. Curcumin đã được chứng minh là có thể ngăn chặn sự tăng phosphoryl hóa của tau hoạt động như một chất ức chế GSK -3 [45,47]. Chi tiết hơn, Huang và cộng sự [51] cho thấy rằng curcumin ức chế quá trình tăng phosphoryl hóa tau do A liên quan đến con đường PTEN / Akt / GSK -3 trong nuôi cấy tế bào người và do đó ảnh hưởng đến việc ức chế quá trình tăng phosphoryl hóa tau ngăn chặn sự kết tụ ở NFIs.

Curcumin cũng có thể đóng một vai trò trong việc thanh thải NFTs với việc giảm độc tính do tau gây ra. Thật vậy, trong nuôi cấy tế bào thần kinh chuột, curcumin, ở nồng độ thấp, điều chỉnh sự biểu hiện của BCL2 liên kết với athanogene 2 (BAG2), một chaperone phân tử đưa tau đến proteasome để phân hủy [58].thân câyTuy nhiên, vì nghiên cứu này không được thực hiện trên các tế bào thần kinh bệnh lý, nên những kết quả này cần được xác nhận. Một nghiên cứu khác của Miyasaka et al. đã mô tả các mức acetylated -tubulin, một chỉ số của sự ổn định vi ống, cao hơn đáng kể ở các tuyến trùng được xử lý bằng curcumin, cho thấy rằng curcumin có thể giảm thiểu độc tính thần kinh qua trung gian tau bằng cách cải thiện sự ổn định vi ống [59]. Bên cạnh A và NFT, các yếu tố khác cần được tính đến trong cơ chế bệnh sinh AD. Microglia có một vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch bẩm sinh của thần kinh trung ương và có thể được phân loại trong M1 (tiết ra các cytokine độc ​​thần kinh, prostaglandin, ROS và oxit nitric) và kiểu hình M2 (giải phóng các chất trung gian bảo vệ thần kinh và chống viêm và tập hợp protein độc thực bào ). Vai trò của microglia trong AD đã được nghiên cứu sâu sắc [60]. A làm lệch microglia từ kiểu hình bảo vệ thần kinh M2 thành kiểu hình M1 độc thần kinh [61]. Ngoài ra, sự tích tụ A kích hoạt microglia, tạo ra chất trung gian gây viêm do đó thúc đẩy sự tích tụ A hơn nữa, dẫn đến vòng phản hồi tích cực này. Curcumin dường như đóng một vai trò trong việc giảm độc tính thần kinh do kích hoạt vi sinh vật do A gây ra [62]. Về vấn đề này, đã có báo cáo rằng curcumin ngăn chặn tín hiệu ERK1 / 2 và p38 kinase trong vi mô được kích hoạt A, do đó làm giảm sản xuất TNF- x, IL -1 và IL -6 [63] và, ngoài ra, làm giảm sự giải phóng oxit nitric] 64]. Hơn nữa, curcumin ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa phosphoinositide 2 kinase (PI3K) / Akt và sự hoạt hóa của yếu tố hạt nhân-kB (NF-kB), thúc đẩy quá trình kích hoạt microglia và viêm thần kinh [64]. Điều thú vị là curcumin gây ra sự gia tăng mức protein y (PPARy) thụ thể peroxisome được kích hoạt, do đó tăng cường hoạt động chống viêm PPARy trong quá trình điều hòa giảm các con đường NF-kB và ERK. Mặt khác, curcumin có thể tăng cường tác dụng bảo vệ thần kinh của microglia M2: trên thực tế, khả năng thực bào A dường như tăng lên ở microglia ở bệnh nhân AD được điều trị bằng curcuminoids in vitro [65].

Sự giảm đáng kể sự hình thành thần kinh đã được mô tả rộng rãi trong AD và các bệnh thoái hóa thần kinh khác [66]. Các công trình trước đây cho thấy curcumin điều chỉnh sự hình thành thần kinh thông qua việc kích hoạt con đường Wnt trong ống nghiệm và trong vùng hải mã và vùng dưới não thất của chuột trưởng thành. Sẽ không tương tác với 7- thụ thể Frizzled xuyên màng và lipoprotein mật độ thấp đồng thụ thể được phosphoryl hóa (LRP -5 / 6), do đó dẫn đến việc kích hoạt protein rối loạn (Dvl) tế bào chất. Sau khi được kích hoạt, protein Dvl sẽ tương tác với phức hợp phá hủy Axin / APC / GSK -3 và ức chế GSK -3. Sự ức chế GSK -3 dẫn đến sự tích tụ -catenin tế bào chất và sự chuyển vị của nó vào nhân tế bào. Trong nhân, -catenin tương tác với phức hợp promoter TCF / LEF, dẫn đến việc kích hoạt các gen mục tiêu liên quan đến sự tăng sinh và biệt hóa của thần kinh trung ương. Curcumin dường như ảnh hưởng đến con đường này ở các mức độ khác nhau. Chi tiết hơn, curcumin tương tác với Wif -1 và Dkk -1, là các phân tử ức chế Wnt, do đó làm tăng mức Wnt. Hơn nữa, curcumin có thể có khả năng tương tác với GSK -3, do đó tăng cường mức -catenin tế bào chất và tăng cường chuyển vị hạt nhân -catenin, dẫn đến tăng cường hoạt động của TCF / LEF và cyclin-D1 và tăng hình thành thần kinh. Điều thú vị là nó đã được chứng minh rằng mặc dù nồng độ curcumin trong não thấp (500 nM) đã kích thích sự hình thành thần kinh, nhưng nồng độ não cao （10 μM） lại ức chế sự hình thành thần kinh và sự dẻo dai của thần kinh [67]. Vì vậy, việc lựa chọn nồng độ curcumin cần được lựa chọn cẩn thận. Các mô hình tiền lâm sàng đã chứng minh chủ yếu tác dụng tích cực của curcumin trên AD, tuy nhiên, chỉ có một số nghiên cứu lâm sàng hạn chế đã kiểm tra tác dụng của curcumin đối với chức năng nhận thức của con người trong AD và kết quả ít nhất quán hơn. Các phát hiện về việc giảm A là không rõ ràng vì không có thay đổi đáng kể nào về nồng độ A hoặc tau trong huyết tương hoặc dịch não tủy giữa curcumin và giả dược [68,69]. Mặt khác, hình ảnh thần kinh hỗ trợ rằng curcumin làm giảm A lắng đọng trong não trên 2- (1- {6- [(2- [F {-18] fluoroethyl) (methyl) amino -2- naphthyl} ethylidene) malononitrile positron chụp cắt lớp phát xạ (FDDNP-PET) ở bệnh nhân không mất trí nhớ [70]. Những mâu thuẫn này có thể liên quan đến sự khác biệt trong phương pháp luận và dân số được đưa vào|71. Hơn nữa, curcumin cho thấy sinh khả dụng thấp và ảnh hưởng của nó trên con đường chống oxy hóa và hình thành thần kinh có lẽ cần thêm thời gian để tạo ra sự cải thiện đáng kể trong khả năng nhận thức và giảm A. Do đó, các tác dụng nhẹ được mô tả trước đây cũng có thể là do thời gian điều trị tương đối ngắn. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để cải thiện sinh khả dụng của curcumin và khám phá tốt hơn tác dụng của curcumin đối với A và NFTs, để hiểu liệu curcumin có thể là một đóng góp tiềm năng mới trong việc phòng ngừa và điều trị AD hay không.

3. Tác dụng điều trị của Curcumin trong PD

PD là bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai sau AD. Ước tính có khoảng 10 triệu người đang bị PD trên toàn thế giới vào năm 2020 (https://www.epda.eu.com/, truy cập ngày 27 tháng 10 năm 2021) [72]. PD chủ yếu ảnh hưởng đến các tế bào thần kinh sản xuất dopamine ở phần nền của não giữa, dẫn đến rối loạn chức năng vận động và nhận thức nghiêm trọng. Trong PD vô căn, cơ chế sinh lý bệnh bao gồm sản xuất -synuclein và phức hợp ảnh hưởng đến rối loạn chức năng hô hấp ty thể, do ROS gây ra [73]. Nó cũng được đặc trưng bởi sự tích tụ của các tập hợp protein, bao gồm chủ yếu là -synuclein, do sự thất bại của các cơ chế phân hủy protein như hệ thống lysosome [74,75]. Hầu hết các phương pháp điều trị hiện có chỉ là điều trị triệu chứng. Điều này bao gồm một chất bổ sung dopamine tạm thời kiểm soát rối loạn chức năng vận động gây ra bởi sự thoái hóa của hệ thống dopaminergic nigrostriatal. Kích thích não sâu (DBS) được sử dụng trong PD kháng thuốc.

Để ngăn ngừa stress oxy hóa và giảm sự tiến triển của bệnh, việc sử dụng các chất chống oxy hóa tự nhiên vẫn là một liệu pháp thay thế tiềm năng. Với tác dụng bảo vệ thần kinh, chống viêm thần kinh và chống oxy hóa chống lại sự thoái hóa thần kinh do căng thẳng của curcumin, ở đây chúng tôi thảo luận về những phát hiện gần đây liên quan đến tác dụng có lợi của curcumin trong việc giảm sự tiến triển và phòng ngừa PD [12].

Mặc dù cơ chế bệnh sinh của PD vẫn còn chưa rõ ràng, một số cơ chế đã được đề xuất và nhiều bằng chứng khác nhau ủng hộ vai trò quan trọng của rối loạn chức năng ty thể trong cơ chế bệnh sinh của PD [76].

Một nghiên cứu gần đây báo cáo tác dụng bảo vệ của curcumin chống lại rối loạn chức năng ty thể và chết tế bào trong mô hình hạ gục PINK1 qua trung gian siRNA của PD [77]. Một nghiên cứu khác mô tả tác động của curcumin đối với rối loạn chức năng ti thể trong một mô hình độc tính gây ra bởi paraquat của PD, trong các nguyên bào sợi có nguồn gốc từ PD dương tính với đột biến và kiểm soát sức khỏe LRRK 2-. Trên thực tế, việc xử lý trước mô hình tế bào này với curcumin trước khi xử lý paraquat, cải thiện hô hấp tối đa và hô hấp liên kết với ATP mà không ảnh hưởng đến khả năng hô hấp. Sau khi điều trị paraquat, việc xử lý sau xử lý nguyên bào sợi bằng curcumin không cải thiện hô hấp của ty thể trên ba thông số (hô hấp tối đa, hô hấp liên quan đến ATP và khả năng hô hấp dự phòng), do đó cho thấy tác dụng phòng ngừa của curcumin trước khi bắt đầu PD [ 78].

Một nghiên cứu gần đây của Motawi et al. [79] điều tra tác động của curcumin và chất bổ sung chế độ ăn uống trên mô hình chuột rotenone của PD cho thấy một sự cải thiện tổng thể có ý nghĩa thống kê. Thật vậy, việc sử dụng curcumin trên những con chuột được điều trị bằng rotenone đã cải thiện mức -synuclein và giảm thể Lewy. Hành vi của động vật cũng được cải thiện và mức độ của các chất trung gian gây viêm giảm đáng kể ở những con chuột được điều trị bằng curcumin khi so sánh với nhóm đối chứng. Chúng bao gồm IL -6, CRP và Ang Il, trước đây đã được chứng minh là có tác dụng tiền viêm và tiền xơ góp phần vào sự suy giảm tiến triển của chức năng các cơ quan trong PD [80]. Khi đánh giá các dấu hiệu PD, mức độ biểu hiện gen adenosine A2AR đã giảm đáng kể ở chuột được điều trị bằng curcumin so với nhóm dùng rotenone. Một sự cải thiện đầy hứa hẹn khác về mức dopamine và serotonin đã được ghi nhận trong các mô hình chuột PD được điều trị bằng curcumin. Ngoài ra, điều trị bằng curcumin dẫn đến giảm stress oxy hóa ở các mô hình chuột PD [79]. Các bằng chứng hỗ trợ khác cho thấy kết quả tương tự trên mô hình chuột cống PD với phản ứng cao hơn của chuột với phương pháp điều trị bằng curcumin liên quan đến stress oxy hóa và các chỉ số năng lượng. Do đó, curcumin làm giảm các tác động nghiêm trọng của PD trên mô hình chuột và có thể được xem như một chất bổ sung chế độ ăn uống tiềm năng [81].

Bằng chứng từ các tài liệu đã chỉ ra rằng sự suy giảm của con đường autophagy-lysosome (ALP) đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của PD. Một nghiên cứu gần đây tập trung vào tác động của curcumin trên oligomer alpha-synuclein (S) thông qua phương pháp mô phỏng động lực học phân tử cho thấy rằng curcumin làm giảm sự ổn định cấu trúc của S-oligomer bằng cách xáo trộn các đặc tính chung của nó. Hơn nữa, sự kết hợp của các oligomer -synuclein đã bị ngăn chặn và sự hình thành fibril bị ức chế bởi curcumin [82].

Do khả năng của curcumin trong việc giảm -synuclein bị gấp lại sai bằng cách thúc đẩy quá trình tự động lắc, các nghiên cứu gần đây đã điều tra tác động của nó đối với việc điều hòa tự động. Do đó, việc xử lý mô hình tế bào cho PD đã cho thấy sự gia tăng biểu hiện của protein liên kết vi ống 1 chuỗi nhẹ 3 (LC 3- II), xác định protein huyết tương hạt nhân của yếu tố phiên mã hạt nhân EB (TFEB) và tự thực protein màng lysosome liên quan protein 2 (ALAMP2A). Điều này dẫn đến việc thúc đẩy quá trình tổng hợp autophagy-lysosome và thanh thải -synuclein [83,84].

TFEB đã được xác định là một trong những cơ quan điều chỉnh quan trọng của quá trình tự động và sinh lysosome [8586]. Điều này đã củng cố giả thuyết rằng TFEBcan được coi là một mục tiêu điều trị mới cho PD. Trên thực tế, dẫn xuất của curcumin, được gọi là E4 (chất tương tự curcumin), có thể kích hoạt và thúc đẩy sự chuyển vị của TFEB từ tế bào chất vào nhân. Sự chuyển vị này đi kèm với sự kích thích của quá trình autophagy và quá trình tạo sinh lysosome. Về mặt cơ học, hợp chất E4 kích hoạt TFEB thông qua sự ức chế con đường AKT-MTORC1. Ngoài ra, trong các mô hình tế bào PD, E4 đã được chứng minh là làm giảm mức -synuclein và bảo vệ chống lại độc tính tế bào của MPP cộng (1- methyl -4- phenylpyridinium ion) trong tế bào thần kinh. Những dữ liệu đầy hứa hẹn này cho thấy tác dụng bảo vệ in vitro của E4 tuy nhiên vẫn cần thêm các thử nghiệm thực nghiệm in vivo vì khả dụng sinh học trong não của E4 vẫn chưa được biết đến. Hiệu quả bảo vệ thần kinh của E4 cần được khám phá thêm trong các mô hình động vật PD [87].

Ngoài ra, tiêm curcumin vào màng bụng in vivo đã thúc đẩy biểu hiện protein LC 3- II và ức chế biểu hiện P62 có lợi cho quá trình tự động. Curcumin ức chế biểu hiện a-synuclein và quá trình apoptosis của tế bào thần kinh dopamine trong mô hình chuột PD do MPTP gây ra (curcumin 80mg / kg trong 14 ngày) và cải thiện rối loạn vận động ở chuột 33]. Người ta đã chứng minh được rằng chất gây mê sevoflurane gây suy giảm nhận thức bằng cách kích hoạt chế độ tự động ở hồi hải mã của chuột non [88]. Điều thú vị là curcumin có thể điều chỉnh quá trình tự động ở mức 300 mg / kg trong sáu ngày và ức chế sự suy giảm trí nhớ ở chuột do sevoflurane gây ra [89]. Tác dụng bảo vệ của curcumin đã được nghiên cứu khi sử dụng đường uống trong mô hình động vật gây ra PD của 6- hydroxy dopamine (6- OHDA) -an.lợi ích và tác dụng phụ của cistanche tubulosaTác dụng bảo vệ thần kinh của curcumin ở (200 mg / kg) trước và sau phẫu thuật 2 tuần được đánh giá bằng các phân tích hình thái và hành vi. Chức năng vận động được đánh giá ba tuần sau khi phẫu thuật. Curcumin đã cải thiện đáng kể hành vi vận động bất thường và được chứng minh là có khả năng bảo vệ chống lại các tế bào thần kinh dopaminergic suy giảm trong nhân chất nền và nhân caudate-putamen như được chứng minh bằng phản ứng miễn dịch tyrosine hydroxylase (TH).

Việc sử dụng metyl-aconitine đối kháng chọn lọc 7- nAChR trong phúc mạc đã đảo ngược các tác dụng bảo vệ thần kinh này. Điều này đã xác nhận hàm ý của 7- nAChR trong các tác dụng qua trung gian curcumin. Trong nghiên cứu này, người ta đã chỉ ra rằng curcumin có tác dụng bảo vệ thần kinh trong mô hình PD của chuột 6- hydroxy dopamine (6- OHDA) thông qua cơ chế trung gian 7- nAChR [90]. Zhang và cộng sự. đã chứng minh rằng sự biểu hiện của G2385R-LRRK2 gây ra sự thoái hóa thần kinh ở khối u nguyên bào thần kinh SH-SY5Y ở người và các tế bào thần kinh chính của chuột. Độc tính thần kinh này do stress oxy hóa gây ra, dẫn đến việc kích hoạt con đường apoptotic. Curcumin, thể hiện hoạt tính chống oxy hóa, đã bảo vệ đáng kể chống lại sự thoái hóa thần kinh kết hợp G2385R-LRRK 2- gây ra bằng cách làm giảm mức ROS của ty thể, kích hoạt caspase -3 / 7, phân cắt PARP và giảm tác nhân gây căng thẳng môi trường tế bào H , O, (Hình 2). Những kết quả này cung cấp cái nhìn mới về cơ chế thoái hóa thần kinh liên quan đến G2385R-LRRK 2- và hiệu quả điều trị tiềm năng của curcumin ở bệnh nhân PD mang G2385R [91].

Ngoài các cơ chế bảo vệ thần kinh của curcumin chống lại PD đã được thảo luận ở trên, mối quan tâm ngày càng tăng về trục não ruột trong PD có thể giải thích các đặc tính bảo vệ thần kinh của curcumin mặc dù khả dụng sinh học hạn chế của nó. Trên thực tế, curcumin có thể tác động gián tiếp lên thần kinh trung ương thông qua trục vi sinh vật đường ruột. Hệ thống hai chiều phức tạp đóng một vai trò thiết yếu đối với sức khỏe não bộ vẫn chưa được hiểu đầy đủ.

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng curcumin khôi phục sự rối loạn của hệ vi sinh vật đường ruột. Dysbiosis được định nghĩa là một tình trạng cộng đồng vi sinh vật ổn định, góp phần chức năng vào căn nguyên, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh [92]. Tuy nhiên, các biến đổi của curcumin bởi vi khuẩn không tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính hơn của curcumin [93]. Sự tương tác lẫn nhau này có thể duy trì các chức năng sinh lý cân bằng và đóng một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ thần kinh và ngăn ngừa sự phát triển và tiến triển của PD. Mặc dù ngày càng tăng, nhưng mối quan tâm nghiên cứu về các triệu chứng không vận động liên quan đến PD như trầm cảm, thâm hụt khứu giác, táo bón, giấc ngủ và rối loạn hành vi, ảnh hưởng của curcumin đối với PD cần được nghiên cứu thêm.

Kết hợp với nhau, curcumin cho thấy những hiệu quả đầy hứa hẹn trong điều trị PD (Bảng S1) (xem Hình 1). Tuy nhiên, việc khám phá thêm các công thức curcumin in vivo và trong các thử nghiệm lâm sàng sẽ mang lại tiến bộ hơn nữa trong việc sử dụng curcumin như một liệu pháp dự phòng để ngăn chặn hoặc làm chậm sự khởi phát của PD.

4. Curcumin như một ứng cử viên trị liệu trong MS

MS là một bệnh mãn tính, viêm thần kinh, tự miễn dịch khử men của thần kinh trung ương ở người trẻ tuổi, ảnh hưởng đến hàng triệu người [94]. MS có liên quan đến một số quá trình sinh lý bệnh bao gồm viêm mãn tính, hệ thống miễn dịch bị thay đổi, vi phạm BBB như các đợt tái phát (RR), thâm nhập một số lượng lớn bạch cầu, stress oxy hóa, khử men dẫn đến tổn thương sợi trục và tế bào thần kinh, tái tạo myelin và sửa chữa kích hoạt hệ thống [95-98]. Mặc dù nguyên nhân cơ bản của MS vẫn chưa được biết rõ, các nhà khoa học tin rằng MS là một bệnh đa yếu tố liên quan đến sự kết hợp của các yếu tố di truyền, môi trường và tự miễn dịch góp phần vào nguy cơ phát triển MS [99]. Giai đoạn đầu của quá trình viêm được đặc trưng bởi sự đóng góp của IL -22, IL -17 và tế bào T dẫn đến việc kích hoạt dòng chảy viêm và các đặc điểm MS sinh lý bệnh khác, là nguyên nhân của quá trình khử men và sát thương dọc trục [100].

Cho đến nay, chỉ có điều trị triệu chứng cho MS, trong đó tập trung vào điều trị các đợt tái phát và làm thuyên giảm các đợt bệnh. Điều trị MS hiện tại được biết đến như một liệu pháp điều chỉnh bệnh (DMT) trong đó các hợp chất khác nhau đã được phát triển. Hầu hết các liệu pháp này là các hợp chất điều hòa miễn dịch, được chấp thuận để điều trị các loại MS khác nhau và nhắm vào các con đường sinh lý bệnh khác nhau [101,102]. Các chiến lược điều trị khác đang được sử dụng liên quan đến liệu pháp tế bào gốc đã sử dụng như ghép tế bào gốc tạo máu tự thân (HSCT) và các liệu pháp đơn dòng làm suy giảm tế bào B [102]. Tái phát là đặc điểm lâm sàng nổi trội của RRMS, nhưng cũng xảy ra trong giai đoạn đầu của MS tiến triển thứ phát [103]. Việc lựa chọn một chiến lược điều trị cho MS tái phát và thuyên giảm (RRMS), hiện diện ở 85-90 phần trăm bệnh nhân MS, vẫn còn tranh cãi [104] Điều này là do sự khác nhau của các triệu chứng liên quan với MS cho mỗi cá nhân. Mặc dù có nhiều liệu pháp điều trị, những thách thức mới đã được đặt ra liên quan đến việc xác định chiến lược điều trị thích hợp cho từng trường hợp riêng biệt. Ngoài ra, hồ sơ an toàn và hiệu quả của các hợp chất này, cũng như sự hiểu biết về các tác dụng phụ có thể xảy ra vẫn còn nhiều thách thức. Các tác dụng phụ, thất bại của liệu pháp, các báo cáo về độc tính và chi phí cao của các loại thuốc hóa học hiện nay là những yếu tố khiến việc xem xét các cây thuốc, bao gồm cả curcumin, cho mục đích điều trị. Một số đặc tính của curcumin gần đây đã được xác định, một số có thể có hiệu quả trong điều trị MS, đặc biệt là đặc tính chống viêm của nó bằng cách ức chế sự bài tiết của các cytokine gây viêm (Hình 1) [103]. Ở đây, chúng ta sẽ xem xét các đặc tính khác nhau và tác dụng chính của curcumin để điều trị bệnh MS (Bảng S1). Với vai trò không thể thiếu của tế bào hình sao trong việc cải thiện và phục hồi từ MS, dòng tế bào hình sao ở người (U 373- MG) đã được sử dụng làm mô hình tế bào của MS trong một nghiên cứu trước đó [105]. Trong các tế bào được xử lý trước bằng LPS, curcumin làm giảm giải phóng hoạt động của cả IL6 và MMP9, mặc dù nó không ảnh hưởng đến mức độ mRNA của yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF) -1 hoặc neurotrophin -3. Điều này hỗ trợ tác dụng chống viêm của curcumin trên các tế bào hình sao trong thần kinh trung ương [106]. Bệnh viêm cơ não tự miễn thực nghiệm (EAE) được tạo ra bằng cách tiêm myelin vào chuột đã được sử dụng như một mô hình thực nghiệm để nghiên cứu MS. Mối quan tâm đến curcumin như một ứng cử viên điều trị tiềm năng cho bệnh MS cũng đang tăng lên. Điều thú vị là, những phát hiện gần đây về tác dụng của curcumin trên mô hình EAE của chuột Lewis đã chỉ ra rằng nanoCUR polyme hóa (PNC) được sử dụng với liều lượng 12,5 mg / kg có tác dụng điều trị hiệu quả với tác dụng đáng kể trên điểm EAE và cho thấy cơ chế sửa chữa myelin. Trên thực tế, PNC làm tăng quá trình myelin hóa thông qua một cơ chế sửa chữa nâng cao tạo ra các yếu tố dưỡng thần kinh tăng cường. Ngoài ra, nó còn đảo ngược chứng viêm thần kinh do EAE bằng cách ức chế biểu hiện gen gây viêm NF-kB, IL -1, IL -17, TNF-, MCP -1 và tăng khả năng chống viêm biểu hiện gen IL -4, IL -10, FOXP3 và TGF-. Ngoài ra, PNC đã điều chỉnh sự biểu hiện của các dấu hiệu ứng suất oxy hóa. Thú vị hơn, tiền xử lý với PNC đã làm tăng các dấu hiệu tế bào tiền thân và làm chậm quá trình phát triển EAE [27,107,108]. Do tầm quan trọng của tế bào oligodendrocytes và các tiền thân chưa trưởng thành của chúng, là những mục tiêu quan trọng cho các chiến lược điều trị để điều trị các bệnh khử men, tác động của curcumin trên tế bào oligodendrocytes đã được nghiên cứu. Nghiên cứu về tác động của curcumin đối với sự khác biệt của tiền thân tế bào oligodendrocyte (OP), đặc biệt là trong các bệnh viêm nhiễm, đã chỉ ra rằng curcumin cải thiện sự khác biệt của các OP thông qua sự gia tăng biểu hiện của các dấu hiệu liên quan đến các giai đoạn phát triển khác nhau. Curcumin có thể kích hoạt PPAR-y trong OPs bằng cách cho thấy sự chuyển vị hạt nhân phụ thuộc curcumin của PPAR- 【109】. Khả năng của curcumin trong việc thúc đẩy sự phân biệt các OP thành (tế bào oligodendrocytes chưa trưởng thành) liên quan đến một số cơ chế, bao gồm kích hoạt PPAR-y và ERK1 / 2 và ngăn ngừa TNF - - gây ra các tác dụng có hại. Một nghiên cứu gần đây đã xác nhận hiệu quả của công thức nano curcumin đối với các đặc điểm viêm ở bệnh nhân MS. Thật vậy, curcumin làm giảm đáng kể sự biểu hiện của các miRNA bao gồm miR -145, miR -132 và miR -16, cũng như các chất trung gian gây viêm như STAT -1, NF-kB, AP -1, IL -1, IL -6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF-. Mặt khác, nanoCUR đã gây ra sự gia tăng đáng kể mức độ biểu hiện của Sox2, Sirtuin -1, Foxp3 và PDCD1. Ngoài ra, mức tiết IFN-, CCL2 và CCL5 đã giảm mạnh ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng curcumin so với nhóm dùng giả dược [110]. Tế bào T helper 1 (Th1) và T helper 17 (Th17) tham gia vào quá trình sinh bệnh MS và được cho là mục tiêu điều trị [111] (xem Hình 2). Nghiên cứu gần đây trên các mô hình EAE và bệnh nhân MS đã nêu bật vai trò quan trọng của tế bào Th17 trong việc điều hòa quá trình viêm thần kinh tự miễn. Th17, dòng tế bào gây viêm của tế bào Th được cho là nhà sản xuất cytokine quan trọng nhất của IL17 [112]. Do đó, những tế bào này tham gia vào quá trình khử men và thoái hóa sợi trục / tế bào thần kinh. Điều thú vị là khi so sánh với nhóm giả dược, tỷ lệ tế bào Th17 và mức độ biểu hiện của RORyt và IL -17 đã giảm đáng kể ở những bệnh nhân MS được tiêm interferon -1 a (Actovex) hàng tuần và bổ sung NanoCUR trong 6 tháng [113]. Về cơ bản, điểm EDSS ở nhóm bệnh nhân MS được bổ sung nanoCUR cho thấy chất lượng tốt hơn so với nhóm dùng giả dược. Nhìn chung, nanoCUR có thể ức chế sự tiến triển của bệnh ở bệnh nhân MSp. Kết luận, nanoCUR có khả năng được xem như một chất bảo vệ thần kinh chống lại sự tiến triển của MS, chủ yếu nhắm vào các đặc tính viêm của MS. Các nghiên cứu khác sử dụng mô hình EAE đã đề xuất vai trò trung tâm của CD4 cộng với tế bào T (Treg) điều hòa trong bệnh sinh và đợt cấp của MS [114-117]. Điều quan trọng cần nhấn mạnh là tần số và chức năng ức chế của tế bào Treg bị suy giảm ở bệnh nhân MS [118,119]. Một nghiên cứu gần đây của Dolati et al. đã mô tả tác động của nanoCUR đối với chức năng và tần số Treg ở bệnh nhân MS. Một nhóm trong số họ nhận được hiệu ứng viên nang nanoCUR trong ít nhất sáu tháng, một nhóm khác nhận được giả dược như một nhóm đối chứng. Đã quan sát thấy tần suất Treg lưu hành với biểu hiện FoxP3 cao hơn ở bệnh nhân MS. Nhìn chung, công thức nano curcumin có thể làm giảm điểm EDSS ở bệnh nhân MS so với ban đầu, cho thấy khả năng phục hồi sau các biến cố tái phát hơn là cải thiện thực sự. Dựa trên các kết quả trên, người ta thấy rằng nanoCUR được coi là tác nhân điều hòa miễn dịch bằng cách điều chỉnh chức năng hoạt động của hệ thống miễn dịch và ngăn ngừa hiện tượng tự phản ứng bằng cách điều chỉnh tỷ lệ và chức năng của tế bào Treg ở bệnh nhân MSpCB [120]. Những quan sát này cho thấy nanoCUR có thể khôi phục tần số và chức năng của tế bào Treg ở bệnh nhân MS, làm nổi bật các cơ chế điều trị mới nổi của curcumin trong điều trị MS như một chiến lược để thúc đẩy quá trình tái tạo myelin.

5. Tác dụng điều trị của Curcumin trong u nguyên bào nuôi đa dạng

U nguyên bào đệm (GBM) là u thần kinh đệm lan tỏa mạnh nhất của dòng tế bào hình sao và được phân loại là u thần kinh đệm cấp IV theo phân loại của WHO [121]. GBM là loại u não nguyên phát ác tính phổ biến nhất và chiếm 54% tổng số u thần kinh đệm và 16% tổng số u não nguyên phát [122]. GBM vẫn là một khối u không thể chữa khỏi với tỷ lệ sống sót là 14-15 tháng sau khi chẩn đoán [123,124]. Bất chấp những tiến bộ trong phẫu thuật cắt bỏ, tiên lượng bệnh nhân GBM vẫn kém và ảm đạm [125]. Cách tiếp cận tiêu chuẩn để điều trị GBM là phẫu thuật cắt bỏ tối đa, sau đó là xạ trị và hóa trị sau phẫu thuật hàng ngày. Temozolomide, một chất alkyl hóa đường uống có thể vượt qua BBB, là phương pháp điều trị đầu tiên phổ biến nhất đối với GBM sau phẫu thuật. Nó được sử dụng kết hợp với xạ trị [126].

Do tính chất xâm lấn của khả năng di căn của GBM, việc cắt bỏ hoàn toàn khối u là rất khó. Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của các phương pháp điều trị kết hợp này, bao gồm hiệu quả nhắm mục tiêu não kém và kháng đa thuốc (MDR), khiến các tế bào GBM biểu hiện phản ứng đơn trị liệu kém đáng kể ngay cả khi tái phát từ khoang biên được cắt bỏ 127. Trên thực tế, hiệu quả của thuốc hóa trị liệu temozolomide (TMZ) thường bị hạn chế bởi tình trạng kháng thuốc và các tác dụng phụ ngày càng tăng [128,129]. Do đó, điều trị GBM vẫn còn nhiều thách thức khi có nhu cầu cấp thiết để cải thiện kết quả hóa trị và xác định các mục tiêu tiềm năng mới cho điều trị GBM.

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng curcumin không chỉ có tác dụng chống ung thư đối với ung thư phổi, trực tràng và ung thư vú, chủ yếu là do đặc tính chống oxy hóa và chống viêm của nó, mà còn vì nó làm tăng hiệu quả của xạ trị và hóa trị, dẫn đến cải thiện khả năng sống sót cũng như sự biểu hiện của các protein chống di căn [130], đồng thời làm giảm các tác dụng phụ của chúng [131-134]. Điều thú vị là curcumin tăng cường và kích hoạt hoạt động apoptotic chống lại các tế bào khối u liên quan đến các con đường nội tại và ngoại sinh như đã mô tả trước đây [10,135]. Do đó, sự kết hợp của curcumin với hóa trị hoặc xạ trị có thể nâng cao độ nhạy của tế bào ung thư với hóa trị hoặc xạ trị và cải thiện hiệu quả của các loại thuốc hóa trị. Thật vậy, sự biểu hiện của caspase -3 và Bax được tăng lên, nhưng sự biểu hiện của các tế bào Bcl -2 và HIF1in U251 đã giảm sau khi điều trị với 20 và 30 μM curcumin. Cả biểu thức HIF -1 và ENO1 trong ô U251 đều giảm. Trong điều kiện thiếu oxy, HIF -1 có thể hoạt động như yếu tố phiên mã chính kích hoạt các enzym đường phân được mã hóa bao gồm ENO1.

Có nhiều tài liệu cho rằng tăng đường phân được coi là một trong những đặc tính trao đổi chất của GBM [136]. Enolase là một enzyme glycolytic quan trọng và ENO1 là isoform chính của nó, được biểu thị bằng GBM. Trong cùng một nghiên cứu, ENO1 đã bị giảm dẫn đến việc ngăn chặn sự phát triển, di cư và tiến triển xâm lấn của các tế bào u thần kinh đệm. Kết luận, ENO1 có thể là một gen mục tiêu tiềm năng của curcumin và các cơ chế chống ung thư của nó có thể liên quan đến các con đường glycolytic và apoptotic [137]. Những phát hiện này đã được chứng thực bởi dữ liệu nghiên cứu gần đây cho thấy rằng cả nanomicelle-curcumin và curcumin kết hợp với Erlotinib đều làm giảm khả năng tồn tại, di chuyển và xâm lấn của tế bào u nguyên bào thần kinh đệm ở người U87 trong ống nghiệm. Cả sự xâm lấn và di cư đều đóng một vai trò quan trọng trong quá trình di căn ung thư. Điều thú vị là, sự biểu hiện của các yếu tố liên quan đến hình thành mạch bao gồm VEGF, HIF -1, bFGF và Cox -2 đã giảm rõ rệt trong các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm ở người U87. Mặt khác, curcumin một mình hoặc kết hợp với Erlotinib làm tăng sự biểu hiện của các protein liên kết autophagy (LC 3- I, LC 3- I và Beclin1) và điều chỉnh sự biểu hiện của các yếu tố pro-apoptotic Bax, Caspase 8 và Bcl -2 với NF-kB gây viêm (xem Hình 2) [138].

Ngoài ra, sự biểu hiện của các gen liên quan đến con đường Wnt như cyclin D1, ZEB1, -catenin và Twist dường như được điều chỉnh giảm đáng kể bởi curcumin [139]. Ở cấp độ phân tử, curcumin đã được chứng minh là ngăn chặn sự gia tăng của tế bào GBM thông qua con đường tín hiệu AKT / mTOR và tăng biểu hiện PTEN. Các thí nghiệm in vitro của nghiên cứu này đã liên tục xác nhận rằng curcumin ức chế sự di chuyển và xâm nhập của các tế bào U251 có nguồn gốc từ u nguyên bào ác tính đa dạng ở người và kích thích quá trình apoptosis [140].

Các phương pháp tiếp cận khác nhau đã được đề xuất để đạt được sự thâm nhập BBB được cải thiện và giải phóng thuốc hiệu quả trong não và cung cấp các tác nhân điều trị hiệu quả, nhắm mục tiêu cho GBM. Trong các cách tiếp cận này, curcumin được bao bọc trong các dendrimers polyamidoamine (PAMAM) biến đổi bề mặt của thế hệ thứ tư. Đáng chú ý, việc sử dụng trong ống nghiệm của curcumin đóng gói ở liều điều trị đã làm giảm đáng kể khả năng tồn tại của các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm từ ba loài khác nhau (U98, F98, và GL261) [141]. Được biết, các tế bào ung thư đòi hỏi trạng thái oxy hóa cao để duy trì sự phát triển và sinh sôi của chúng. Như đã mô tả ở trên, curcumin là một hợp chất dinh dưỡng được biết đến với các hoạt động chống viêm và chống oxy hóa và do đó có thể là một ứng cử viên tiềm năng thay thế mới để điều trị GBM tàn phá. Tuy nhiên, việc đánh giá tiềm năng của curcumin đối với GBM có liên quan đến các phương pháp điều trị hiện có khác nhưng cần phải có một nghiên cứu in vivo trong tương lai với các mô hình u nguyên bào thần kinh đệm ở loài gặm nhấm. Để cải thiện sự thâm nhập của BBB và để đạt được hiệu quả phân phối thuốc đối với u nguyên bào thần kinh đệm ở chuột, một dẫn xuất polypeptide glycoprotein của virus dại (RVG) peptide định hướng, nạp doxorubicin và hỗ trợ giảm độ nhạy cảm với curcumin (DOX / RVG-CSC) đã được sử dụng. Sự phân phối thích hợp của curcumin kích thích sự tái phân cực tổng thể của microglia, do đó kích thích sự chuyển đổi của các tế bào GBM từ trạng thái ức chế miễn dịch M2 sang kiểu hình nhạy cảm M1 [142]. Do tính tương thích vi môi trường độc đáo và ái lực với u thần kinh đệm trong não, chondroitin sulfate (CHS) được sử dụng làm phân đoạn ưa nước [143] và liên hợp với curcumin thông qua liên kết disulfide. Điều này dẫn đến việc các mixen polyme có vỏ lõi tự tập hợp một cách tự nhiên trong nước. DOX / RVG-CSC qua trung gian RVG thâm nhập vào BBB, đến các vùng đích của tế bào khối u và sau đó, sau khi được kích thích bởi nồng độ glutathione cao trong GBM, giải phóng thuốc có hoạt tính [144]. Ngoài ra, những phát hiện gần đây cho thấy curcumin có thể đóng một vai trò thiết yếu trong việc loại bỏ các tế bào GMB còn sót lại bằng cách kích thích hệ thống miễn dịch [145,146].

Vai trò mới nổi này của curcumin trong bối cảnh của GBM đã được khám phá thông qua một loạt các nghiên cứu cơ học được thực hiện trên các mô hình chuột của GBM. Gần đây hơn, Baidoo et al. đã nghiên cứu việc sử dụng hệ thống miễn dịch bẩm sinh trong một phương pháp điều trị để loại bỏ các tế bào ung thư. Họ phát hiện ra rằng các khối u mang đại thực bào và microglia trong các hốc của chúng, nhưng chủ yếu ở trạng thái kích thích khối u M2 dưới sự kiểm soát của các cytokine do khối u giải phóng. Phát hiện đáng chú ý nhất xuất hiện từ kết quả của họ là curcumin gây ra sự tái phân cực của các đại thực bào liên quan đến khối u (TAM) thành kiểu hình M1 sản sinh ra nitric oxide (NO). Công tắc M2 → M1 này liên quan đến việc ức chế STAT -3 qua trung gian curcumin và cảm ứng và kích hoạt STAT -1. Điều này thu nhận các tế bào tiêu diệt tự nhiên đã được kích hoạt (NK) và T gây độc tế bào (Tc) vào khối u và do đó loại bỏ cả tế bào ung thư và tế bào gốc ung thư. Do đó, cách tiếp cận này có thể cung cấp một chiến lược chung để chống lại GBM, nhưng cần có nhiều nghiên cứu hơn để hiểu rõ hơn về tác động của các yếu tố liên quan khác nhau đối với con đường chống ung thư của curcumin [147-150]. Ngoài ra, điều này đã mở ra triển vọng thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I / II trên bệnh nhân GBM để điều tra hiệu quả của liệu pháp dựa trên curcumin của họ để tạo ra sự tái cực của TAM.

Tóm lại, curcumin có thể điều chỉnh các con đường liên quan đến GBM. Ví dụ: curcumin ngăn chặn sự phát triển của khối u bằng cách ngăn chặn các con đường thúc đẩy khối u NF-kB, PI3k / Akt / mục tiêu của động vật có vú của rapamycin (PI3K / Akt / mTOR), Janus kinase / đầu dò tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã (JAK / STAT3) và mitogen - con đường kích hoạt protein kinase, trong khi các gen ức chế khối u chính (ví dụ, p53 và p21, và caspase) được điều chỉnh [151].

Phù hợp với tất cả các phát hiện in vitro về curcumin, các tác dụng in vivo có lợi khác của curcumin đối với GBM đã được báo cáo (Bảng S1), bao gồm ức chế sự di chuyển tế bào phụ thuộc vào ma trận metalloproteinase (MMP) và tăng sinh tế bào xâm lấn, sau đó dẫn đến giảm thể tích khối u và đồng thời thời gian sống sót lâu hơn [137].

Tất cả các tác dụng của curcumin được thảo luận chỉ ra rằng các chức năng / hoạt động của tế bào u nguyên bào thần kinh đệm được điều chỉnh và sự tiến triển của chúng bị chậm lại (Hình 1). Tuy nhiên, việc lập hồ sơ bộ gen của các khối u nguyên bào thần kinh đệm và xác định các mục tiêu cụ thể của curcumin để điều trị GBM vẫn quan trọng trong việc hiểu cơ chế dược lý của nó và quan trọng hơn là có thể cung cấp cơ sở lý thuyết cho việc sử dụng hợp lý curcumin trong thực hành lâm sàng. Nghiên cứu sâu hơn nên được xem xét để có báo cáo kết luận cuối cùng về tác dụng điều trị của curcumin trong thực hành lâm sàng một mình hoặc kết hợp với các sản phẩm thuốc. Các tác động gián tiếp có thể có đối với sức khỏe não bộ và ngăn ngừa u nguyên bào thần kinh đệm thông qua trục ruột-não cần được nghiên cứu thêm.

6. Curcumin và chứng động kinh

Các bệnh về thần kinh trung ương hiện đang là một vấn đề xã hội và cá nhân lớn. Đặc biệt, bằng chứng dịch tễ học mới nhất cho thấy động kinh tạo thành một nhóm bệnh ngày càng lan rộng trên toàn thế giới. Vì lý do này, trong những năm qua, ngày càng có nhiều loại thuốc và liệu pháp được phát triển để chống lại các triệu chứng và tần suất của cơn động kinh; tuy nhiên, nhiều loại thuốc trong số này đã được chứng minh là có hiệu quả, nhưng chúng cũng là nguyên nhân gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng và thường xuyên. Trên thực tế, nhiều cây thuốc đã được nghiên cứu gần đây, và curcumin là một trong số đó. Curcumin dường như đóng một vai trò trong việc điều chỉnh mức monoamine của não và điều này sẽ cho thấy các tác dụng bảo vệ có thể có đối với việc kiểm soát co giật và suy giảm nhận thức (đặc biệt đối với rối loạn trí nhớ). Curcumin đã được chứng minh là có tác dụng chống oxy hóa gấp 10 lần so với vitamin E và là một giải pháp thay thế hợp lệ cho chính vitamin E [152].

Curcumin thực sự có thể ức chế phiên mã qua trung gian NF-kB, các cytokine gây viêm, iNOS cảm ứng và Cox -2 dẫn đến các đặc tính chống oxy hóa và chống viêm của nó [153]. Những đặc tính này cho thấy vai trò của nó trong việc bảo vệ thần kinh và điều hòa thần kinh trong các quá trình tạo biểu sinh được mô tả (Bảng S1) (Hình 1).

Tác dụng chống động kinh của curcumin cũng có thể đạt được thông qua việc điều chỉnh các gen chống viêm như gen beta của tiểu đơn vị thụ thể Interleukin -10 và chemokine ligand16 (CXCL16), CXCL17 và NCSTN [154]. Các nghiên cứu tiền lâm sàng gần đây đã chỉ ra rằng curcumin có thể đóng một vai trò hữu ích trong bệnh động kinh và các rối loạn liên quan của nó mà không có tác dụng phụ hoặc tác dụng phụ [155,156]. Một số nghiên cứu thực nghiệm dựa trên mô hình động kinh gây ra đã báo cáo hiệu quả của curcumin trong việc trì hoãn hoặc ức chế hoàn toàn sự khởi phát của các cơn động kinh [157].

Curcumin cũng đã được gợi ý là đóng một vai trò trong việc xác định sự điều hòa của một số protein kênh (CACNA1A và GABRD), dẫn đến việc ức chế các cơn co giật do FeClg gây ra sau đó (Hình 2). Việc sử dụng curcumin tái tạo các mô hình động kinh sau chấn thương ở người [158]. Curcumin siêu nhỏ đã cho thấy hiệu quả tương đương với thuốc chống động kinh valproate trong việc ức chế co giật do trương lực ở các mô hình động kinh do PTZ gây ra ở cả ấu trùng và cá ngựa vằn trưởng thành [159]. Trong một nghiên cứu khác, việc đánh giá tác dụng chống viêm và chống co giật của curcumin sau khi dùng FeCl liều cao; được quản lý với chế độ ăn kiêng và được đo bằng phần triệu (1500 ppm) cho thấy hiệu quả vượt trội trong việc ức chế cơn co giật toàn thân so với liều thấp (500 ppm) [160].

Trong một mô hình thử nghiệm điện thế tăng dần trên chuột, curcumin với liều 100 mg / kg đường uống đã làm tăng ngưỡng co giật ở cả động kinh cấp và mãn tính (trong 21 ngày) [161]. Tác dụng này có thể so sánh với việc sử dụng phenytoin (25 mg / kg PO) [161]. Trong nghiên cứu này, giảm tỷ lệ tử vong ngay cả khi sử dụng curcumin mãn tính, giải thích tác dụng chống co giật của chất này. Các nghiên cứu tiền lâm sàng sâu hơn đã xác nhận tác dụng chống co giật và chống viêm của nó. Hơn nữa, curcumin được phát hiện có vai trò bảo vệ trong việc đảo ngược những thay đổi căng thẳng oxy hóa khác nhau liên quan đến kích thích pilocarpine [162]. Những dữ liệu này cũng đã được xác nhận bởi một nghiên cứu khác đánh giá liều lượng curcumin từ 10 đến 300 mg / kg được tìm thấy là hữu ích trong việc giảm co giật do pilocarpine gây ra [163]

Curcumin cũng đã cho thấy tác dụng của nó trong trạng thái động kinh. Thật vậy, nghiên cứu của Gupta và cộng sự [164], dự đoán việc sử dụng curcumin trong phạm vi liều 50-200 mg / kg khoảng 30 phút trước khi kích thích bằng axit kainic. Các tác giả của nghiên cứu này đã quan sát thấy tác dụng bảo vệ của curcumin trong việc làm tăng độ trễ của cơn động kinh khi dùng ở liều từ 100 đến 200 mg / kg. Cùng một nhóm cho thấy tỷ lệ co giật đã giảm có ý nghĩa thống kê [164]. Liều thấp hơn không cho thấy hiệu quả lâm sàng. Sau đó, phân tích não động vật cho thấy các cơn co giật kéo dài làm tăng mức MDA và giảm mức glutathione như thế nào. Tác dụng này chỉ có thể được đảo ngược với liều lượng 100 và 200 mg / kg curcumin. Liều thấp hơn không hữu ích về mặt lâm sàng [164].

Curcumin cũng đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm suy giảm nhận thức và stress oxy hóa do sử dụng mãn tính các loại thuốc chống động kinh như phenobarbital và carbamazepine được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng [165].

Ngoài ra, hiệu quả của curcumin trong các rối loạn liên quan đến động kinh cũng đã được xác nhận bởi các nghiên cứu trên chuột Wistar đực trong phương pháp gây ra bởi PTZ. Trong nghiên cứu này, việc sử dụng 300 mg / kg curcumin dẫn đến cả việc cải thiện sự khởi đầu của các cơn co giật do PTZ và giảm căng thẳng oxy hóa, và giảm suy giảm nhận thức [165].

Như đã biết, việc sử dụng mãn tính một số loại thuốc chống động kinh như carbamazepine và phenobarbital có thể gây ra suy giảm nhận thức được cho là do stress oxy hóa. Curcumin, khi được sử dụng cùng với các loại thuốc chống động kinh này đã được chứng minh là có thể đảo ngược sự suy giảm nhận thức cũng như các thông số stress oxy hóa [165]

Các nghiên cứu khác, kiểm tra hiệu quả của curcumin trong các rối loạn thần kinh và tâm thần bao gồm suy giảm nhận thức, cho thấy rằng không có sự tiến triển của suy giảm nhận thức được quan sát thấy ở những con chuột ăn curcumin so với sự suy giảm nhận thức ở những con chuột ăn phenytoin [166]. Việc tiêm piperine cùng với curcumin có thể cải thiện khả dụng sinh học của nó và làm cho hoạt động chống động kinh của nó thậm chí còn hiệu quả hơn [167].

Những nghiên cứu này rất đáng khích lệ và là cơ sở cho các nghiên cứu trong tương lai mặc dù có những giới hạn cả về khả năng tái tạo khó khăn của mạng biểu sinh ở người bắt đầu từ các mô hình dựa trên thực nghiệm và khó khăn trong việc chuyển đổi liều sử dụng trong các mô hình thử nghiệm thành liều cho người.

7. Kết luận

Hợp chất tự nhiên Curcumin có đặc tính chống oxy hóa, chống viêm và có tác dụng bảo vệ bằng cách tác động lên các con đường tế bào khác nhau. Trong bài đánh giá này, chúng tôi tập trung chú ý vào tác dụng điều trị của curcumin trong các rối loạn thoái hóa thần kinh như AD, PD, MS, u nguyên bào thần kinh đệm và động kinh bằng cách điều chỉnh các con đường phân tử khác nhau trong tế bào não (xem Bảng S1 và Hình 2). Các túi hoặc ống nano ngoại bào có thể cải thiện khả năng hòa tan và sinh khả dụng của curcumin trong não, nhưng cho đến nay, việc áp dụng các cách phân phối curcumin mới này vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ trong các bệnh thoái hóa thần kinh. Do đó, nhiều nghiên cứu sử dụng các phân tử sinh học trị liệu này có thể dẫn đến kết quả tích cực cho việc bảo vệ thần kinh. Những nghiên cứu mới này có thể tập trung vào (1) cải thiện hệ thống phân phối thuốc để tăng cường khả dụng sinh học và tính thấm BBB của curcumin; (2) thúc đẩy hơn nữa các nghiên cứu lâm sàng để thiết lập liều lượng hiệu quả hơn của các phân tử sinh học này vận chuyển curcumin để điều trị các rối loạn thoái hóa thần kinh; (3 ) điều tra các con đường truyền tín hiệu mà các phân tử sinh học trị liệu sử dụng để bảo vệ thần kinh bên trong. Các kết quả được mô tả trong bài tổng quan này rất đáng khích lệ nhưng vẫn cần nghiên cứu thêm để tối ưu hóa việc sử dụng curcumin trong phòng ngừa và điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bài viết này được trích từ Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules