Các khía cạnh mới của phản ứng miễn dịch liên quan đến tổn thương phúc mạc ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính đang chạy thận nhân tạo

Trừu tượng:Bệnh thận mãn tính(CKD) tỷ lệ mắc bệnh đang gia tăng trên toàn thế giới, với tỷ lệtỷ lệ đáng kể bệnh nhân CKDđạtbệnh thận giai đoạn cuối(ESRD) vàcần liệu pháp thay thế thận (KRT). Giải phẫu tách màng bụng(PD) là một KRT tiện lợi mang lại lợi ích như liệu pháp tại nhà. Ở bệnh nhân PD, phúc mạc thường xuyên tiếp xúc với dịch PD có chứa nồng độ glucose siêu sinh lý hoặc các chất thẩm thấu khác, dẫn đến kích hoạt các quá trình tổn thương tế bào và phân tử, bao gồm viêm và xơ hóa. Điều quan trọng là các đợt viêm phúc mạc làm tăng tình trạng viêm phúc mạc và đẩy nhanh tổn thương phúc mạc. Ở đây, chúng tôi xem xét vai trò của các tế bào miễn dịch đối với tổn thương màng phúc mạc (PM) do tiếp xúc nhiều lần với chất lỏng PD trong KRT cũng như do nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc virus. Chúng tôi cũng thảo luận về đặc tính chống viêm của các phương pháp điều trị lâm sàng hiện tại đối với bệnh nhân CKD ở KRT và tác dụng tiềm tàng của chúng trong việc bảo tồn tính toàn vẹn của PM. Cuối cùng, do tầm quan trọng hiện nay của bệnh vi-rút corona 2019 (Covid-19), chúng tôi cũng phân tích ở đây những tác động của bệnh này đối với bệnh thận mạn và KRT.

Từ khóa:giải phẫu tách màng bụng; viêm; xơ hóa phúc mạc;hệ miễn dịch; quả thận;dịch bệnh viêm phổi-19

NHẤP VÀO ĐÂY ĐỂ MUA CISTANCHE ĐỂ PHÒNG NGỪA BỆNH THẬN

1. Giới thiệu

Bệnh thận mãn tính (CKD) sẽ trở thành nguyên nhân gây tử vong lớn thứ năm trên toàn cầu vào năm 2040 và là nguyên nhân thứ hai gây tử vong trước cuối thế kỷ này ở những quốc gia có tuổi thọ cao hơn, theo dự đoán của nghiên cứu Gánh nặng bệnh tật toàn cầu và Hiệp hội Tây Ban Nha của Thận học [1–3].Các phương pháp điều trị hiện tại chỉ làm chậm lạiSự tiến triển của CKD và nhiều người có nguy cơ gia tăng cần điều trị thay thế thận (KRT), các biến chứng tim mạch và mọi nguyên nhân tử vong [2,3]. KRT bao gồm lọc màng bụng (PD), chạy thận nhân tạo hoặc ghép thận. Bệnh thận mạn đã được xác định là yếu tố nguy cơ phổ biến nhất gây ra bệnh vi-rút Corona gây chết người năm 2019 (Covid-19) [4]. Các biến chứng thận trong các nghiên cứu về đại dịch hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS) đã chỉ ra vai trò tích cực của nhiễm virus trong việc tiên lượng xấu đi ở những bệnh nhân bị chấn thương thận cấp tính (AKI). Đáng chú ý, tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân AKI nhiễm virus SARS lên tới hơn 90% [5].

Liệu pháp PD hiện tại tập trung vào việc loại bỏ chất tan (độc tố) và cân bằng chất lỏng. Việc truyền lặp lại dịch thẩm phân phúc mạc (PDF) vào khoang phúc mạc không chỉ thay thế một phần chức năng thận mà còn gây ra một loạt các tác dụng không mong muốn tại chỗ và toàn thân. Trong quá trình điều trị PD, màng phúc mạc (PM) liên tục tiếp xúc với nồng độ glucose siêu âm. Ngoài ra, sự hình thành các sản phẩm phân hủy glucose (GDP) trong quá trình khử trùng bằng nhiệt của PDF được cho là yếu tố chính dẫn đến khả năng tương thích sinh học hạn chế của PDF. Việc tiếp xúc lâu dài với các tệp PDF có thể gây ra một số phản ứng tế bào và phân tử trong PM, bao gồm viêm vô trùng, mất lớp đơn lớp tế bào trung biểu mô (MC), xơ hóa dưới biểu mô, bệnh mạch máu và hình thành mạch [6,7]. Hơn nữa, nhiễm trùng phúc mạc, chủ yếu do các đợt viêm phúc mạc cấp tính do vi khuẩn, cũng có thể xảy ra trong quá trình điều trị PD và duy trì ống thông [7]. Tất cả những sự kiện này góp phần vào sự biến đổi PM về hình thái và chức năng và cuối cùng là thất bại về kỹ thuật thường thấy ở những bệnh nhân PD lâu dài [8]. Mặt khác, các tác động toàn thân của việc phơi nhiễm mãn tính với PDF bao gồm gánh nặng về trao đổi chất, viêm nhiễm và điều hòa miễn dịch. Tuy nhiên, tác động của điều này đến kết quả của bệnh nhân vẫn chưa được mô tả chính xác. Điều quan trọng là các tệp PDF mới hơn, bao gồm các dung dịch dựa trên glucose tương thích sinh học, icodextrin, taurine và các giải pháp được đề xuất gần đây dựa trên các chất thẩm thấu thay thế (stevia, xylitol và L-Carnitine), cũng như việc bổ sung các hợp chất có khả năng bảo vệ, chẳng hạn như bổ sung alanyl-glutamine, gây ra tác dụng có hại thấp hơn trong PM [9–13]. Mặc dù điều trị bằng PD, bệnh nhân CKD vẫn có nguy cơ cao có kết quả xấu. Đáng chú ý nhất là các biến cố tim mạch và dấu hiệu viêm hệ thống có liên quan chặt chẽ với bệnh nhân CKD [10,14]. Tuổi thọ của bệnh nhân cần KRT nói chung thấp hơn so với hầu hết các bệnh ung thư phổ biến, bao gồm cả những bệnh có nguồn gốc từ vú, phổi và đại tràng [15].

Trong tổng quan này, chúng tôi thảo luận về dữ liệu mới về vai trò của các tế bào miễn dịch và tình trạng viêm đối với tổn thương của PM trong quá trình điều trị PD, cả do nhiễm trùng và phơi nhiễm mãn tính với PDF, cũng như các chiến lược trị liệu tiềm năng nhắm vào tình trạng viêm, bao gồm một số khía cạnh của lâm sàng hiện tại. điều trị ở bệnh nhân CKD. Cuối cùng, vì bệnh thận mạn làm tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân COVID-19 và do đó, COVID-19 có thể làm phức tạp tình trạng tổn thương thận, nên chúng tôi cũng phân tích ở đây những tác động của COVID-19 ở KRT.

2. Cơ chế tế bào và phân tử liên quan đến tổn thương phúc mạc

Tổn thương phúc mạc phụ thuộc vào sự tương tác phức tạp giữa các kích thích bên ngoài, tính chất ba của PM và các hoạt động tiếp theo của hệ thống miễn dịch thích nghi bẩm sinh tại địa phương [16]. Ở bệnh nhân PD, việc tiếp xúc nhiều lần với PM với PDF có thể gây ra phản ứng viêm cục bộ, qua trung gian là kích hoạt các con đường viêm khác nhau, chẳng hạn như hồng cầu NLRP3 và con đường nhân tố-kappa B (NF-κB) [17, 18]. Một số loại tế bào có liên quan đến phản ứng viêm vô trùng này, bao gồm chính MC, bạch cầu trung tính, tế bào mast, bạch cầu đơn nhân/đại thực bào (MØs), tế bào lympho T, tế bào đuôi gai (DC) và nguyên bào sợi thường trú [16,19]. Hơn nữa, các thụ thể giống thu phí (TLR) làm trung gian cho tình trạng viêm vô trùng bằng cách nhận biết các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMP) do căng thẳng tế bào giải phóng [20]. Trong điều kiện lây nhiễm, có sự sản xuất quá mức các cytokine chủ yếu được điều chỉnh bởi một mạng lưới phức tạp liên quan đến nhiều tế bào miễn dịch khác nhau [21]. PM cũng có khả năng bị nhiễm vi sinh vật do nó nằm gần ruột, từ đó trong điều kiện bệnh lý, vi sinh vật có thể đến khoang phúc mạc. Hơn nữa, các yếu tố bên ngoài có thể góp phần vào sự xâm nhập của vi sinh vật vào khoang phúc mạc, chẳng hạn như các hoạt động y tế về định vị và bảo trì ống thông, thực hành lọc màng bụng và phẫu thuật bụng [22]. Viêm phúc mạc sau phẫu thuật chiếm tới 65% nhiễm trùng ổ bụng được quan sát thấy ở bệnh nhân ở khoa chăm sóc đặc biệt [23], vì vậy đây được coi là dạng nhiễm trùng ổ bụng thường gặp nhất [24]. Ở bệnh nhân PD, điều trị khẩn cấp biến chứng lâm sàng này do nhiễm trùng cấp tính sử dụng các phác đồ chuẩn hóa và có tỷ lệ thành công cao, nhưng bệnh nhân bị viêm phúc mạc đã gia tăng tỷ lệ thất bại về kỹ thuật và biến chứng tim mạch thông qua các cơ chế không rõ ràng [14,24].

2.1. Các vi sinh vật liên quan đến các đợt viêm phúc mạc trong PD

Vi khuẩn gram dương của da đóng vai trò chính trong việc gây ra các đợt viêm phúc mạc, với một vai trò nhỏ là vi khuẩn gram âm, có lẽ có nguồn gốc từ hệ vi khuẩn đường ruột [25]. Nhiễm virus PM hiếm khi được báo cáo trong các trường hợp viêm phúc mạc do thiếu các xét nghiệm chẩn đoán tiêu chuẩn. Mặc dù vậy, nghi ngờ nhiễm virus xảy ra khi nuôi cấy vi khuẩn viêm phúc mạc cho kết quả âm tính, tỷ lệ này xảy ra khoảng 20% ​​trường hợp [26]. Tài liệu báo cáo các trường hợp nhiễm virus trong viêm phúc mạc, chẳng hạn như nhiễm coxackievirus B1, đặc trưng bởi sự hiện diện của monocytosis trong dịch thải PD [27]. Người ta cũng đã chứng minh rằng virus nhiễm trùng huyết nhiễm trùng huyết (VHSV) có thể lây nhiễm vào khoang phúc mạc, kích hoạt sự mở rộng và biệt hóa của một loại tế bào IgM + B thường trú cụ thể [28]. Ngoài ra, viêm phúc mạc do nhiễm nấm ít được nghiên cứu hơn. Chúng chiếm từ 1 đến 15% trong tổng số các đợt viêm phúc mạc liên quan đến PD, gây ra một biến chứng nghiêm trọng cho bệnh nhân PD. Hầu hết các đợt này là do các loài Candida như Candida albicans gây ra [29,30].

2.2. Các thụ thể và phối tử liên quan đến nhiễm trùng phúc mạc

Các thụ thể nhận dạng mẫu bẩm sinh (PRR) là các cảm biến liên quan đến tổn thương PM do nguyên nhân truyền nhiễm và nội sinh. Chúng bao gồm TLR, một thụ thể giống gen I (RIG-I) cảm ứng axit retinoic, các thụ thể giống NOD và các thụ thể lectin loại C. Dòng tín hiệu nội bào được kích hoạt bởi PRR xác định biểu hiện của các chất trung gian gây viêm hoạt động trong việc loại bỏ mầm bệnh và tế bào bị nhiễm bệnh [31]. PRR có thể nhận ra các phân tử được bảo tồn giữa các loài vi sinh vật được gọi là mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMP) cũng như DAMP [20,32]. Trong số các PRR, TLR đóng vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch bẩm sinh bằng cách nhận biết cụ thể các mẫu phân tử từ nhiều loại vi sinh vật, bao gồm vi khuẩn, nấm và vi rút. TLR chịu trách nhiệm cảm nhận các mầm bệnh xâm nhập bên ngoài tế bào và trong nội bào và lysosome nội bào [31]. Cho đến nay, 10 TLR khác nhau ở người và 12 TLR ở chuột đã được xác định. Mỗi người trong số họ nhận ra các mẫu phân tử khác nhau của vi sinh vật và các thành phần tự thân. TLR2 và TLR5 nhận biết vi khuẩn Gram dương [33], cả hai đều đơn lẻ hơn là trao đổi chéo để chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn tốt hơn [34]. TLR2 có thể nhận ra một số lượng lớn các phân tử vi sinh vật một phần bằng cách dị hóa dị hóa với các TLR khác, chẳng hạn như TLR1 và TLR6, hoặc các thụ thể không liên quan, chẳng hạn như Dectin-1, CD36 và CD14. TLR5 nhận biết Flagellin, một thành phần của roi ở nhiều vi khuẩn vận động [35]. TLR4 ban đầu được xác định là chất phát hiện lipopolysacarit (LPS), tạo ra phản ứng chống lại vi khuẩn gram âm. Một bộ TLR, bao gồm TLR3, TLR7, TLR8 và TLR9, hoạt động trong không gian nội bào để nhận biết axit nucleic có nguồn gốc từ virus và vi khuẩn, cũng như axit nucleic nội sinh trong bối cảnh gây bệnh [31]. TLR3 làm trung gian cho việc nhận biết các kích thích của virus và được biểu hiện về mặt chức năng trong MC phúc mạc [36]. TLR3 đã được chứng minh là có tác dụng khi khởi phát quá trình xơ hóa, đặc biệt là trên các protein tái cấu trúc ma trận vì nó có mối tương quan với sự điều hòa tăng cường phụ thuộc vào thời gian và liều lượng của ma trận metallicoproteinase (MMP) 9 và chất ức chế metallicoproteinase 1 (TIMP1) [37]. Một số nghiên cứu đã chứng minh vai trò tích cực của TLR trong việc điều chỉnh xơ hóa phúc mạc, đặc biệt tập trung vào TLR2, rất quan trọng để nhận biết chất siêu nổi không có tế bào có nguồn gốc từ S. cholermidis, được sử dụng rộng rãi để mô hình viêm phúc mạc cấp tính [38,39] . Điều trị bằng thụ thể Toll-like 2 hòa tan, một chất ức chế TLR2, cũng đã được chứng minh là làm giảm đáng kể tình trạng viêm trong mô hình thử nghiệm in vivo về nhiễm trùng S. cholermidis [20].

2.3. Vai trò của bạch cầu trung tính đa nhân trong nhiễm trùng cấp tính và phản ứng bẩm sinh sớm

Nhiễm trùng liên quan đến mầm bệnh trong phúc mạc trước tiên thúc đẩy một làn sóng bạch cầu trung tính đa nhân được tuyển dụng bởi các chất hóa học có nguồn gốc vi khuẩn hoặc bởi các chemokine, chẳng hạn như CXChọa tiết phối tử chemokine(CXCL) 1 và CXCL8, được sản xuất chủ yếu bởi MC và nguyên bào sợi mạc nối. Bạch cầu trung tính có thể sử dụng các tĩnh mạch nội mô cao có trong các cấu trúc giải phẫu được gọi là đốm sữa hoặc cụm bạch huyết liên quan đến chất béo (FALC) để đi vào khoang phúc mạc dưới sự hướng dẫn của CXCL1 [40] (Hình 1). Dòng bạch cầu trung tính tràn vào khoang phúc mạc gây ra phản ứng viêm ban đầu do các protease do bạch cầu trung tính tiết ra vàcác loại oxy phản ứng(ROS). Thứ hai, một khi đi vào phúc mạc, bạch cầu trung tính sẽ trải qua NETosis, bao gồm việc giải phóng DNA của tế bào hoại tử tạo thành một mạng lưới các bạch cầu trung tính tổng hợp có khả năng bẫy và cô lập các vi sinh vật trong FALC, do đó hạn chế sự lây lan của chúng [41]. Bạch cầu trung tính cũng tham gia tuyển dụng các chất thâm nhiễm đơn nhân thông qua việc tiết ra IL6R, một dạng thụ thể interleukin (IL)-6. Sự gia tăng cục bộ của IL-6R thúc đẩy quá trình thanh lọc bạch cầu trung tính qua trung gian IL-6- sau khi tuyển dụng tế bào đơn nhân thông qua cơ chế gọi là truyền tín hiệu [42,43]. Các bạch cầu trung tính theo chương trình bị thực bào bởi MØ và ở mức độ thấp hơn bởi cùng các MC [44]. Các bạch cầu trung tính hoại tử và NET thúc đẩy sự xâm nhập của các MØ trưởng thành cũng được tuyển dụng bởi các chemokine được sản xuất tại địa phương, chẳng hạn như CXCL8 và CCL2 [45]. Hai cytokine khác, IL{12}}A và interferon (IFN)- , cũng điều chỉnh các chức năng của bạch cầu trung tính, bao gồm cả sự di chuyển của chúng vào phúc mạc và quá trình thanh thải.

Hình 1. Nhiễm trùng cấp tính và phản ứng bẩm sinh sớm ở phúc mạc. Tế bào trung biểu mô (MC) có thể cảm nhận được các vi sinh vật xâm nhập thông qua một tập hợp con cụ thể của Cơ quan thụ cảm giống Toll (TLR). Nhiễm mầm bệnh kích thích MC sản xuất chemokine, chẳng hạn như CXCL1 và CLXL8, thúc đẩy việc tuyển dụng làn sóng bạch cầu trung tính đầu tiên xâm nhập vào khoang phúc mạc và trải qua quá trình NETosis. Cytokine và chemokine được giải phóng bởi cả MC và bạch cầu trung tính trong đợt đầu tiên của quá trình viêm này tạo ra sự tuyển dụng thực bào đơn nhân. Các đại thực bào (MØ) được tuyển dụng trong khu vực này hiển thị các kiểu hình phụ khác nhau. Phân nhóm M1 thể hiện đặc tính gây viêm và gây độc tế bào, trong khi phân nhóm M2 thể hiện hoạt động chống viêm. Hơn nữa, M2 MØ đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các mảnh vụn bạch cầu trung tính do hoạt động nhặt rác. Để kích hoạt phản ứng miễn dịch thích ứng, M1 MØs tiết ra CCL2, CCL5 và CXCL8 hoạt động như một chất hóa học thu hút tế bào lympho trong khoang phúc mạc

2.4. Vai trò của đại thực bào đa nhân và tế bào đuôi gai trong nhiễm trùng cấp tính và viêm mãn tính

Các tế bào cư trú trong mô phúc mạc bao gồm MØ và DC, là thành phần của hệ thống miễn dịch phúc mạc. Chúng tham gia vào việc tạo ra phản ứng viêm, làm sạch mầm bệnh, sửa chữa mô và trình bày kháng nguyên [47,48]. MØ là các tế bào nhựa liên quan đến các bệnh khác nhau, đóng cả vai trò bảo vệ và bệnh lý thiết yếu [47,48]. MØ có thể có hai kiểu hình khác nhau, được đặt tên là M1 và M2, có các đặc tính và chức năng khác nhau. Tóm lại, M1 MØ tham gia vào việc khuếch đại giai đoạn đầu tiên của quá trình viêm tạo ra một dải các cytokine hóa học, chẳng hạn như CXCL8, phối tử chemokine mô-đun CC (CCL)-2 và CCL5, cần thiết cho việc huy động các bạch cầu khác. Quá trình này đồng thời với sự điều chỉnh tăng biểu hiện phân tử bám dính (ICAM-1 và VCAM-1) do cytokine điều khiển trên bề mặt MC, tạo điều kiện thuận lợi cho sự kết dính của bạch cầu với MC. Thay vào đó, M2 MØ tích cực chống lại quá trình viêm thông qua việc sản xuất các chất trung gian chống viêm hòa tan và loại bỏ các mảnh vụn như các sản phẩm gây chết tế bào hoặc hoại tử do hoạt động nhặt rác của chúng [49].

MØ có thể được coi là quần thể miễn dịch thường trú chính trong PM, nơi chúng đóng vai trò thiết yếu để duy trì cân bằng nội môi mô [50], là loại tế bào chiếm ưu thế được tìm thấy trong nước thải lọc máu [51,52]. Trong điều kiện viêm hoặc nhiễm trùng, sự suy giảm quần thể MØ trong phúc mạc thường trú đã được báo cáo [53], một hiện tượng được gọi là Phản ứng biến mất đại thực bào (MDR) [54]). Ngược lại, việc giảm dòng MØ có nguồn gốc bạch cầu đơn nhân hoặc làm suy giảm tất cả quần thể MØ thường ngăn ngừa tổn thương trong các mô hình thí nghiệm về tổn thương phúc mạc [55]. M2 MØ phúc mạc nguyên phát thể hiện khả năng chống viêm vượt trội so với các dòng tế bào cố định. Điều thú vị là, số lượng MØ, bạch cầu trung tính cao hoặc tỷ lệ MØ/DC cao hơn có thể liên quan đến các đợt viêm phúc mạc nghiêm trọng và tái phát [51]. Hơn nữa, M2 MØ thường trú trong phúc mạc đã được chứng minh là có vai trò tích cực trong việc làm giảm cơn bão cytokine trong các bệnh nhiễm trùng cấp tính nặng [56].

Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng việc tiếp xúc lâu dài với các tệp PDF làm thay đổi kiểu hình cân bằng nội môi của MØ thường trú, bao gồm cả việc mất biểu hiện của các dấu hiệu chống viêm và sủi bọt cũng như tăng cường phản ứng viêm [57]. Một nghiên cứu khác đã chứng minh vai trò của M1 thay vì M2 MØ trong tổn thương phúc mạc bằng cách làm suy giảm và cấy ghép các quần thể MØ khác nhau vào chuột tiếp xúc với PDF [58]. Ngược lại, một nghiên cứu khác báo cáo sự biểu hiện gia tăng của các điểm đánh dấu M2 MØs CD206, biến đổi yếu tố tăng trưởng-beta (TGF- ), Ym- 1 và Arginase-1 trong phơi nhiễm PDF thử nghiệm, cùng với các điểm đánh dấu xơ hóa, đã được phục hồi nhờ sự suy giảm MØ qua trung gian clodronate-liposome [59]. Trong mô hình tổn thương phúc mạc do natri hypochlorite gây ra, M2 MØ gây viêm chuyển sang CCL-17- biểu hiện kiểu hình chức năng để thúc đẩy kích hoạt nguyên bào sợi [60].

Ở những bệnh nhân sử dụng PD cấp cứu liên tục (CAPD), đã quan sát thấy sự giảm chức năng MØs phúc mạc [61], cùng với những thay đổi về tính không đồng nhất của MØs (nghĩa là các trạng thái trưởng thành và kích hoạt khác nhau), có liên quan đến các kết quả PD khác nhau [51] . Hơn nữa, MØ phúc mạc được phân lập từ các bệnh nhân mắc CAPD trong các đợt viêm phúc mạc biểu hiện sự gia tăng các biểu hiện của cytokine tiền viêm, chẳng hạn như IL- 1 và yếu tố hoại tử khối u (TNF)-, so với đại thực bào từ bệnh nhân CAPD không bị viêm phúc mạc [62]. Các nghiên cứu bổ sung cho thấy rằng CD phúc mạc206+CD163+ M2 MØ có trong dịch thải PD của bệnh nhân PD bị viêm phúc mạc và những MØ này góp phần gây xơ hóa phúc mạc bằng cách kích thích tăng trưởng tế bào nguyên bào sợi và tăng sản xuất yếu tố hòa tan CCL-18 [63]. Do đó, vai trò của MØs trong tổn thương phúc mạc do PDF gây ra phụ thuộc vào bối cảnh bệnh lý và phân nhóm MØs. Do đó, các phương pháp trị liệu nhắm vào tổng thể dân số MØ phải được đánh giá vì MØ phúc mạc thường trú đóng vai trò chính trong khả năng miễn dịch phúc mạc

2.5. Vai trò của tế bào lympho Th17 và Cytokine IL-17A tác động của nó trong nhiễm trùng cấp tính và viêm mãn tính

Tế bào Th17 là một loại tế bào lympho T trợ giúp biệt hóa được đặc trưng bởi một loại tế bào tiết cụ thể bao gồm các cytokine thuộc họ IL-17, chủ yếu là IL-17A, cytokine tác động của nó và các cytokine đặc hiệu Th17- khác , chẳng hạn như IL-22, IL-26 và CCL20 [64]. Th17 đóng vai trò quan trọng trong phản ứng chống lại mầm bệnh nhưng cũng liên quan đến cơ chế bệnh sinh của nhiều bệnh viêm và tự miễn, bao gồm bệnh vẩy nến, viêm khớp dạng thấp và bệnh đa xơ cứng [65]. Ngoài tế bào Th17, IL{11}}A có thể được tiết ra bởi nhiều quần thể bạch cầu khác nhau, bao gồm bạch cầu trung tính, tế bào lympho Th1 và δ-T và biểu hiện của nó tương ứng với thời gian điều trị PD cũng như mức độ viêm phúc mạc và xơ hóa [46,66]. Trong sinh thiết phúc mạc của bệnh nhân PD, các tế bào dương tính với IL{16}}được xác định là tế bào Th17, tế bào lympho δ, tế bào mast và bạch cầu trung tính và có mối tương quan thuận với tình trạng xơ hóa phúc mạc [66].

Một số bằng chứng thực nghiệm cho thấy sự liên quan của Th17/IL17A trong tổn thương âm quanh cấp tính. Trong mô hình nhiễm trùng huyết trong phúc mạc ở chuột có hình thành áp xe, người ta đã quan sát thấy sự gia tăng số lượng tế bào Th17 trong khoang phúc mạc, trong khi việc điều trị bằng kháng thể trung hòa chống lại IL-17A đã ngăn chặn sự hình thành áp xe [67]. Điều kỳ lạ là, trong bệnh viêm phúc mạc gây ra bởi sự phân bố của S. tụ cầu vàng và thắt và chọc thủng manh tràng (CLP) ở chuột, tế bào lympho δ T, thay vì tế bào Th17, được tìm thấy là nguồn chính của IL{6}}A [68]. Trong mô hình CLP, nồng độ IL-17A trong phúc mạc và các cytokine khác đã tăng lên và sự trung hòa IL-17 làm giảm nồng độ cytokine tiền viêm và cải thiện khả năng sống sót của chuột [69]. Như đã nhận xét trước đó, IL{11}}A điều chỉnh một số chức năng của bạch cầu trung tính [46]. Trong MC người được nuôi cấy, IL{13}}A đã được chứng minh là kích hoạt các con đường viêm khác nhau, chủ yếu là con đường NF-κB chính tắc và các cytokine ở hạ lưu của nó, chẳng hạn như yếu tố kích thích bạch cầu hạt (G-CSF) và yếu tố điều hòa tăng trưởng alpha pro tein (GRO, còn được gọi là CXCL1), chất sau liên quan đến sự xâm nhập bạch cầu trung tính vào phúc mạc [70,71].

Bên cạnh vai trò của nó trong các bệnh nhiễm trùng cấp tính, Th17/IL{1}}Trục A còn liên quan đến tình trạng viêm mãn tính của PM. Trong các mô hình chuột tiếp xúc với PDF, người ta đã quan sát thấy ưu thế của tế bào Th17 so với tế bào Treg trong phúc mạc [72], cũng như sự kích hoạt các yếu tố phiên mã liên quan đến thụ thể mồ côi liên quan đến axit retinoic biệt hóa Th17 (ROR t) và bộ chuyển đổi tín hiệu và kích hoạt phiên mã 3 (STAT3) [66]. Hơn nữa, việc tiếp xúc với PDF gây ra sự sản xuất cục bộ các cytokine liên quan đến Th17-(IL-17A và IL-6), cùng với mối tương quan giữa nồng độ protein IL-17A trong phúc mạc và độ dày màng [66]. Ngoài ra, các nghiên cứu được tiến hành trên chuột có gen thiếu CD69, một loại protein bạch cầu điều chỉnh sự biệt hóa tế bào Th17, việc tiếp xúc lâu dài với PDF đã làm tăng đáng kể phản ứng Th17 và sản xuất IL-17 dẫn đến làm trầm trọng thêm phản ứng viêm và tăng sinh sợi [ 73,74]. Trong các mô hình phơi nhiễm PDF này, việc điều trị bằng kháng thể trung hòa kháng IL{22}}A đã cải thiện tổn thương phúc mạc [66,74]. Nghiên cứu khác về phơi nhiễm PDF ở chuột mắc bệnh tiểu đường cho thấy rằng phương pháp điều trị PDF thông thường đã làm tăng tế bào CD4+/IL- 17+ trong khoang phúc mạc [75], trong khi PDF dựa trên bicarbonate/lactate GDP thấp tương thích sinh học làm tăng phúc mạc tuyển dụng các đại thực bào M1 và giảm số lượng tế bào CD4+/IL-17+, điều này có liên quan đến việc bảo toàn tính toàn vẹn của PM tốt hơn [75]. Các nghiên cứu thử nghiệm này ủng hộ tác động bất lợi của phản ứng Th17 tăng cường và biểu hiện IL{35}}A trong phúc mạc tiếp xúc với PDF, trong khi điều chế Th17 và nhắm mục tiêu IL-17 có thể là một phương pháp điều trị hiệu quả đối với tổn thương phúc mạc.

Trong dịch thải phúc mạc từ bệnh nhân mắc bệnh PD sử dụng PDF thông thường khác nhau, IL{0}}A đã được phát hiện tăng lên, cùng với các cytokine khác như IL-6, IL-1 , TNF- và TNF -giống như chất cảm ứng yếu của apoptosis (TWEAK) [76–78]. Trong sinh thiết phúc mạc từ bệnh nhân PD, các tế bào IL{7}}A dương tính được tìm thấy ở vùng dưới biểu mô chồng lên các vùng viêm và xơ hóa. Điều thú vị là nồng độ IL-17A trong nước thải cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân mắc bệnh PD lâu dài sau 3 năm lọc máu [66]. Mặt khác, trong các đợt viêm phúc mạc, nồng độ IL{13}}A trong phúc mạc có thể tăng lên rất nhiều [79], cho thấy sự liên quan của IL-17A trong tổn thương phúc mạc cấp tính và mãn tính.

Nhìn chung, những bằng chứng này ủng hộ sự góp phần của tế bào Th17 và tế bào sản xuất IL{1}}A vào tình trạng viêm phúc mạc liên quan đến lọc máu.

2.6. Các tế bào khác liên quan đến phản ứng phúc mạc đối với nhiễm trùng: Tế bào dưỡng bào và tế bào tiêu diệt tự nhiên

Vai trò của tế bào mast, một quần thể bạch cầu thường trú khác, trong tổn thương phúc mạc đang còn gây tranh cãi. Một nghiên cứu được thực hiện trên mô hình chuột thiếu tế bào mast đã chứng minh rằng tế bào mast làm tăng độ dày của mạc nối và hình thành sự kết dính có lợi cho việc tuyển dụng bạch cầu [80]. Các nghiên cứu được thực hiện ở bệnh nhân PD cho thấy số lượng tế bào mast tăng lên trong các mẫu từ các bệnh viêm phúc mạc và xơ hóa khác nhau, bao gồm PD và xơ cứng phúc mạc đóng gói (EPS) [81]. Các nghiên cứu về viêm phúc mạc đã chứng minh rằng các tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) có vai trò trong quá trình apoptosis của bạch cầu trung tính và giải quyết tình trạng viêm sau đó [82,83]. Ví dụ, rối loạn chức năng thận do gây ra xơ hóa và tiến triển bệnh thận mạn có tương quan với việc kích hoạt CD56bright NK ở ống kẽ thận ở người [84]. Tuy nhiên, các nghiên cứu về con người còn hạn chế. Tế bào NK kết hợp với IL-2 có thể gây xơ hóa phúc mạc ở bệnh nhân có khối u ác tính [85].

Dịch vụ hỗ trợ của Wecistanche-Nhà xuất khẩu cistanche lớn nhất ở Trung Quốc:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Cửa hàng:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop