Phần 1: Thử nghiệm các chiến lược điều trị bảo vệ thần kinh và phục hồi thần kinh trong bệnh đa xơ cứng

Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Xin vui lòng nhấp vào đây để Phần 2

Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1

Được chấp nhận: ngày 15 tháng 4 năm 2021 / Xuất bản trực tuyến: ngày 4 tháng 6 năm 2021

© Tác giả 2021

Cistanche có tác dụng bảo vệ thần kinh rất tốt

trừu tượng

Trong quá khứ gần đây, rất nhiều loại thuốc đã được phê duyệt để điều trị bệnh đa xơ cứng (MS). Các phương pháp điều trị này chủ yếu chỉ giới hạn trong các chiến lược điều hòa miễn dịch hoặc ức chế miễn dịch nhưng không giải quyết đầy đủ quá trình tái tạo myelin vàbảo vệ thần kinh. Tuy nhiên, một sốthoái hóa thần kinhcác tác nhân đã cho thấy tiềm năng trong nghiên cứu tiền lâm sàng và bước vào thử nghiệm lâm sàng từ giai đoạn I đến III. Mặc dù không có hợp chất nào trong số này chưa được phê duyệt, nhưng việc hiểu được nguyên nhân của sự thất bại có thể mở rộng kiến ​​thức của chúng ta vềbảo vệ thần kinhvàthoái hóa thần kinhtrong MS. Hơn nữa, hầu hết các phương pháp tiếp cận được điều tra đều có đặc điểm là cơ chế hoạt động nhất quán và đã chứng minh hiệu quả thuyết phục trong các nghiên cứu trên động vật. Do đó, học hỏi từ thất bại của họ sẽ giúp chúng tôi thực thi việc dịch các phát hiện thu được trong các nghiên cứu tiền lâm sàng sang ứng dụng lâm sàng. Sau đây, chúng tôi tóm tắt các thử nghiệm về điều trị MS được công bố từ năm 2015 đã thất bại hoặc bị gián đoạn do kém hiệu quả, các tác dụng phụ hoặc vì các lý do khác. Chúng tôi phác thảo thêm cơ sở lý luận cơ bản của các loại thuốc này và phân tích nền tảng của sự thất bại trong việc thu thập những hiểu biết mới về sinh lý bệnh MS và tối ưu hóa các thiết kế nghiên cứu trong tương lai. Để ngắn gọn, bài đánh giá này tập trung vào các tác nhân thúc đẩy quá trình tái tạo myelin và các loại thuốc chủ yếu cóbảo vệ thần kinhthuộc tính hoặc cách tiếp cận độc đáo. Các thử nghiệm lâm sàng thất bại theo đuổi phương pháp điều hòa miễn dịch được trình bày trong một bài báo riêng.

K

Những điểm chính

Các thiết kế nghiên cứu sáng tạo với điểm số lâm sàng tích hợp và thời gian quan sát dài hơn là cần thiết để mô tảthoái hóa thần kinhvàbảo vệ thần kinhcác hiệu ứng.

Đặc biệt, các thử nghiệm tiện ích bổ sung kết hợp đầy hứa hẹnsinh thần kinhcác hợp chất với các liệu pháp kháng thể đơn dòng hiệu quả cao có thể là cách tiếp cận thuận lợi.

Các tác động phụ thuộc vào độ tuổi, cũng như ảnh hưởng của thời gian không dễ dàng, cần được tính đến nhiều hơn khi thiết kế các nghiên cứu đánh giábảo vệ thần kinhvàtế bào thần kinhcác đại lý.

1. Giới thiệu

Liệu pháp điều trị đa xơ cứng (MS) đã có những bước đột phá trong suốt 25 năm qua, với nhiều tác nhân mới được chấp thuận và nhân rộng các lựa chọn điều trị để chăm sóc bệnh nhân [1]. Phần lớn các loại thuốc này được thiết kế để điều chỉnh các chức năng của tế bào miễn dịch, chủ yếu mang lại lợi ích cho những bệnh nhân bị MS tái phát (RRMS). Tuy nhiên, khoảng 10-15% bệnh nhân có biểu hiện bệnh tiến triển mạn tính nguyên phát (PPMS), và cũng trong RRMS, sự chuyển đổi thành MS tiến triển thứ phát (SPMS) thường xuyên xảy ra [2]. Việc chuyển đổi sang MS tiến bộ đi kèm với sự thay đổi từviêm thần kinh-driven bệnh sinh bệnh theo hướng thoái hóa thần kinh [3]. Do đó, hiệu quả của điều trị điều hòa miễn dịch bị giảm sút ở những bệnh nhân có các đợt bệnh đang tiến triển [4, 5]. Do đó, liệu pháp hỗ trợthoái hóa thần kinhđược yêu cầu khẩn cấp. Những cách tiếp cận này có thể bao gồm các chiến lược thúc đẩy quá trình tái tạo myelin thông qua việc tạo ra sự tăng sinh và sự khởi đầu khác biệt của các tế bào tiền thân tế bào oligodendrocyte (OPC) cũng như sự tồn tại của các tế bào oligodendrocyte trưởng thành [6]. Ngoài sự tái tạo myelin, quá trình tái tạo thần kinh cũng có thể đạt được nhờ các tác nhân cung cấp sự bảo vệ thần kinh. Những tác nhân này nhắm vào một loạt các quá trình bất lợi như gây độc, rối loạn chức năng ty thể hoặc stress oxy hóa [7]. Thật không may, hiện tại không có hợp chất thoái hóa thần kinh nào được đưa vào sử dụng trong lâm sàng [8].

Tuy nhiên, các loại thuốc được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng thường dựa trên cơ sở lý luận có thể kết luận và được đánh giá quá mức trong các thử nghiệm trên động vật. Lý do cho sự thất bại của họ rất đa dạng.

Trong một số nghiên cứu, những hiểu biết thu được từ các mô hình động vật không thể chuyển sang các thử nghiệm lâm sàng, mặc dù chúng không thiếu cơ sở lý luận sinh lý bệnh đáng suy nghĩ. Trong các trường hợp khác, các tác dụng phụ (AE) không mong muốn xảy ra hoặc thiếu sót về phương pháp đã che khuất các tác dụng có lợi tiềm năng của các hợp chất được khảo sát. Những hạn chế này trong thiết kế thử nghiệm liên quan đến các điểm cuối nghiên cứu không phù hợp, thời lượng theo dõi không đầy đủ và sai lệch về mẫu. Do đó, phân tích các nghiên cứu này là rất quan trọng đối với những tiến bộ trong cả nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng.

Bài đánh giá này đánh giáthoái hóa thần kinhvà các chiến lược điều trị thay thế trong MS kể từ năm 2015, bước vào thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I-III và thất bại hoặc bị gián đoạn. Đầu tiên, chúng tôi mô tả cơ chế hoạt động dựa trên dữ liệu lâm sàng (trước) cơ bản cho mỗi cách tiếp cận. Sau khi mô tả thử nghiệm tương ứng, chúng tôi xác định các lý do chính dẫn đến thất bại và phác thảo hậu quả cho các nghiên cứu trong tương lai về tự miễn dịchviêm thần kinhvà MS.

thảo mộc rồng cistanchevìBệnh Alzheimer

2 phương pháp

Để xác định các thử nghiệm có liên quan, chúng tôi đã tiến hành tìm kiếm trên MEDLINE cho các bài báo đủ điều kiện như đã mô tả trước đây [9]. Chúng tôi đã bao gồm các bài báo được xuất bản từ ngày 1 tháng 1 năm 2015 đến ngày 31 tháng 12 năm 2020. Các thuật ngữ được sử dụng trong Tiêu đề Chủ đề Y tế là "đa xơ cứng", "thử nghiệm" và "liệu pháp" hoặc "điều trị". Vì các thử nghiệm với kết quả tiêu cực chỉ được xuất bản dưới dạng tóm tắt hoặc hoàn toàn không phải là bản tóm tắt, chúng tôi cũng đã tìm kiếm các nghiên cứu có liên quan từ các hội nghị quốc tế (Hội nghị thường niên của Học viện Thần kinh Hoa Kỳ [AAN], Ủy ban Điều trị và Nghiên cứu Bệnh đa xơ cứng ở Châu Âu / Châu Mỹ) [ ECTRIMS / ACTRIMS]), tham khảo ý kiến ​​của các cơ quan đăng ký trong nước và quốc tế cho các thử nghiệm lâm sàng (Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ; Clinicaltrials.gov; Cơ quan Quản lý Thuốc của Liên minh Châu Âu Cơ sở dữ liệu Thử nghiệm Lâm sàng [EudraCT]) và trao đổi thông tin cá nhân với các tác giả. Sau khi loại bỏ các bản sao, chúng tôi đã thực hiện sàng lọc tóm tắt hoặc toàn văn để loại trừ thêm các thử nghiệm trên các hợp chất:

tôi. đạt đến điểm cuối của nghiên cứu chính (PSE)

ii. nhằm điều trị các biến chứng thứ phát của MS (ví dụ: co cứng, mệt mỏi)

iii. đã được nghiên cứu kết hợp với các loại thuốc khác nếu loại thuốc kia không được Cơ quan Thuốc Châu Âu (EMA) / Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để điều trị MS.

Nếu các nghiên cứu được tiến hành trong nhóm thuần tập với cả bệnh nhân MS tái phát hoặc viêm dây thần kinh thị giác cấp tính (AON) và bệnh nhân MS đang tiến triển, thì hợp chất này được chỉ định cho nhóm nào chiếm ưu thế về số lượng.

Tìm kiếm phác thảo trả về 6656 bản ghi, 21 bản ghi trong số đó, với tổng số 15 tác nhân riêng biệt, đáp ứng tiêu chí đưa vào của chúng tôi (để biết chi tiết về chiến lược tìm kiếm, hãy xem Hình 1; để biết chi tiết về các hợp chất riêng lẻ, hãy xem Bảng 1).

3 thử nghiệm lâm sàng thất bại trong bệnh viêm dây thần kinh thị giác cấp tính và bệnh đa xơ cứng tái phát

3.1 Các phương pháp bảo vệ thần kinh

Ở một mức độ nào đó, MS có thể được hiểu là sự tác động lẫn nhau củaviêm thần kinhvàthoái hóa thần kinh[10]. Do đó, ngoài các phương pháp điều trị miễn dịch, còn có nhu cầu cấp thiết vềbảo vệ thần kinhphương pháp điều trị để cải thiệnthoái hóa thần kinhcác quy trình và để trì hoãn sự tiến triển của khuyết tật trong MS.Bảo vệ thần kinhliên quan đến rất nhiều cơ chế khác nhau, từ hỗ trợ các yếu tố dinh dưỡng và bảo vệ chống lại sự kích thích cũng như stress oxy hóa đến việc phục hồi chức năng của ty thể [7, 8]. Do sự đa dạng của các mục tiêu, một loạt cácbảo vệ thần kinhtác nhân đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng.

3.1.1 Atorvastatin

3.1.1.1 Cơ sở Chất ức chế hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (ở đây gọi là statin) được sử dụng rộng rãi

tác nhân nhắm vào rối loạn lipid máu. Bên cạnh việc ức chế con đường mevalonat, statin còn được chứng minh là ngăn ngừa độc tính [11], gây ra sự bài tiết các yếu tố dưỡng thần kinh [12], và giảm giải phóng các gốc tự do do ức chế tổng hợp oxit nitric cảm ứng [13]. Vượt ra ngoàibảo vệ thần kinh, statin thể hiện đặc tính điều hòa miễn dịch. Trong số đó có việc hạn chế sự trình diện kháng nguyên [14], ức chế sự di chuyển của bạch cầu qua hàng rào máu não (BBB) ​​[15], và cảm ứng sự thay đổi phản ứng viêm đối với tế bào T helper 2 (TH2) [16]. Xem xét nhữngbảo vệ thần kinhvà tác dụng điều hòa miễn dịch, điều trị statin không ngạc nhiên đã chứng minh hiệu quả thuyết phục trong thực nghiệm viêm cơ não tự miễn (EAE) [15, 16]. Hơn nữa, một số nghiên cứu nhỏ chỉ ra lợi ích của statin trong RRMS, dù đơn lẻ hoặc kết hợp với interferon- [17–21].

3.1.1.2 Các nghiên cứu Năm 2016, kết quả của nghiên cứu ARIANNA đã được công bố [22].

Thu nhận 154 bệnh nhân RRMS, atorvastatin được đánh giá ở liều 40 mg / ngày như một liệu pháp bổ sung cho interferon - 1 trong 24 tháng theo cách mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược. Atorvastatin không cải thiện được pSE, tức là sự thay đổi thể tích não phân đoạn. Ngoài ra, các tiêu chí phụ, bao gồm lâm sàng (ví dụ: Thang đo tình trạng khuyết tật mở rộng [EDSS] [23], tỷ lệ tái phát hàng năm [ARR]), nhận thức (kiểm tra pin Rao [24]) và tiêu chí chụp cộng hưởng từ (MRI) (ví dụ: các tổn thương tăng cường gadolinium [GELs]) không được đáp ứng.

3.1.1.3 Nhận xét Kết quả đáng thất vọng của nghiên cứu ARI-ANNA phù hợp với thất bại của nhiều thử nghiệm khác điều tra vai trò của statin trong RRMS [25–28, 33].

Trước hết, kết quả của thử nghiệm lớn nhất trong bối cảnh này, nghiên cứu SIMCOMBIN, rất đáng chú ý [29]. Trong thử nghiệm Giai đoạn IV này, việc điều trị bằng simvastatin như một liệu pháp bổ sung cho interferon - 1 không cho thấy bất kỳ lợi ích nào. Ngoài ra, hai phân tích tổng hợp xác nhận rằng điều trị bằng statin không cải thiện các thông số lâm sàng hoặc MRI trong RRMS [30, 31]. Một số thử nghiệm thậm chí còn chỉ ra sự gia tăng tỷ lệ tổn thương T2 hoặc tăng cường hoạt động bệnh lâm sàng ở bệnh nhân dùng statin [18, 28–30, 32, 33]. Những quan sát này có thể phụ thuộc vào các quá trình bất lợi do statin gây ra. Những quá trình này thậm chí có thể làm trầm trọng thêm chuyển động và thoái hóa tế bào thần kinh. Các cơ chế cơ bản liên quan đến việc tăng cường bài tiết các cytokine gây viêm [34] cũng như sự suy giảm các OPC và tế bào oligodendrocytes, do đó làm suy giảm quá trình tái tạo myelin [35].

Hơn nữa, statin cũng làm trung gian các hiệu ứng cản trở sự kết hợp của chúng với interferon-. Trong số đó là sự ức chế sự phosphoryl hóa do interferon tạo ra của chất dẫn truyền tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã (STAT) 1 [36] và chống lại sự ức chế qua trung gian interferon của các metalloproteinase nền (MMPs) [37]. Với những tác dụng đối kháng này, tốt hơn hết statin có thể được kết hợp với các liệu pháp điều chỉnh bệnh (DMT) khác để tạo ra tác dụng hiệp đồng. Vì cơ chế hoạt động của việc điều trị bằng interferon là đa yếu tố và vẫn chưa được hiểu đầy đủ

[38], việc khảo sát các hợp chất có triển vọng làm thuốc bổ trợ cho interferon- nói chung cần được đặt câu hỏi. Thay vì interferon-, sự kết hợp với tác nhân điều hòa miễn dịch hiệu quả cao được đặc trưng bởi cơ chế hoạt động rõ ràng dường như phù hợp hơn để đánh giá tác động củabảo vệ thần kinhvàthoái hóa thần kinh.

Đáng chú ý, simvastatin đã được chứng minh là làm giảm chứng teo não tới 43% trong một thử nghiệm mù đôi, có đối chứng với giả dược, bao gồm 140 bệnh nhân bị SPMS (MS-STAT) [39]. Kết quả đầy hứa hẹn này đã khởi đầu một thử nghiệm Giai đoạn III đang diễn ra [40]. Các kết quả thuyết phục của simvastatin trong SPMS đặt ra câu hỏi liệubảo vệ thần kinhđặc tính của statin có thể vượt trội hơn khả năng chống viêm của chúng. Đáng chú ý là một nghiên cứu gần đây bao gồm các bệnh nhân từ thử nghiệm ARIANNA và một nghiên cứu khác đánh giá tác động của atorvastatin đối với RRMS như một loại thuốc bổ sung cho interferon - 1 a [41]. Bốn mươi hai bệnh nhân được phân bổ cho giả dược và 27 người tham gia nhận atorvastatin trong các nghiên cứu ban đầu được theo dõi trong khoảng 8 năm. Đáng chú ý, nhóm atorvastatin giảm nguy cơ tiến triển EDSS; tuy nhiên, không cải thiện đáng kể tỷ lệ tái phát.

Kết luận, statin không mang lại lợi ích cho bệnh nhân RRMS trong ngắn hạn. Tuy nhiên, các tác động lâu dài và việc sử dụng SPMS cần được đánh giá thêm để xác nhận các kết quả tích cực ban đầu.

3.1.2 Axit lipoic

3.1.2.1 Cơ sở

Axit lipoic (LA) là một chất chống oxy hóa được sản xuất nội sinh, ví dụ, được sử dụng để điều trị bệnh thần kinh ngoại biên do tiểu đường [42]. Các chức năng chống oxy hóa phụ thuộc vào nhiều quá trình khác nhau. Với dạng khử của nó, axit dihydrolipoic, LA tạo thành một cặp oxy hóa khử mạnh [43]. Cùng với nhau, chúng tái tạo các tác nhân chống oxy hóa khác [44], đóng vai trò như chất chelat hóa các ion kim loại [45], và cải thiện hoạt động của ty thể [43]. Thông qua việc thu dọn các gốc tự do [44], LA ngăn ngừa rối loạn chức năng trung gian oxy phản ứng của BBB và sự di chuyển đơn bào xuyên nội mô [46]. Ngoài ra, LA làm giảm tiết cytokine, tăng sinh và hệ thần kinh trung ương (CNS) trong lực kéo của tế bào T [47, 48]. Tác động lên tế bào T dường như được thực hiện qua trung gian của sự gia tăng nội bào của cyclic adenosine monophosphate (cAMP) [49]. Một số tác dụng đã đề cập đã được quan sát thấy ở bệnh nhân MS điều trị LA [50–52]. Do tác động lên quá trình viêm và oxy hóa, không có gì ngạc nhiên khi các thí nghiệm EAE đã chứng minh hiệu quả của LA trongviêm thần kinhvàthoái hóa thần kinh[47, 48].

cistanche tubulosacho AD

3.1.2.2 Nghiên cứu

Hoàn thành vào năm 2016, một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, đối chứng với giả dược, giai đoạn I đã phân tích tác dụng của LA trên 31 bệnh nhân được chẩn đoán mắc AON thực nghiệm [53]. Điều trị bằng LA 1200 mg / ngày hoặc giả dược được bắt đầu trong vòng 14 ngày sau khi chẩn đoán và kéo dài 6 tuần, sau đó là khoảng thời gian theo dõi 18- tuần. PSE đánh giá ảnh hưởng của LA lên độ dày lớp sợi thần kinh võng mạc (RNFL) sau 24 tuần so với ban đầu. LA không thể cải thiện khả năng tái tạo RNFL. Đáng chú ý, nhóm LA thậm chí còn cho thấy xu hướng giảm RNFL tăng cường so với nhóm dùng giả dược. Trên hết, các tiêu chí kết cục phụ (ví dụ, độ dày RNFL sau 12 tuần, những thay đổi về thị lực có độ tương phản thấp và cao [VA]) không được đáp ứng.

3.1.2.3 Nhận xét Kết quả từ nghiên cứu được tổng quan cần được diễn giải một cách thận trọng do số lượng người tham gia ít và thời gian theo dõi ngắn [53]. Tuy nhiên, kết quả đáng thất vọng của thử nghiệm này trái ngược với kết quả tiền lâm sàng đầy hứa hẹn. Tuy nhiên, trong số nhiều nghiên cứu EAE được thực hiện, chỉ có hai nghiên cứu được nghiên cứu về AON. Đầu tiên, Chaudhary và cộng sự đã chứng minh giảm tổn thương dọc trục cả sau khi điều trị dự phòng và điều trị bằng LA [54]. Bảo vệ tế bào hạch võng mạc (RGCs) cũng được quan sát bởi Dietrich và cộng sự [55]. Tuy nhiên, nghiên cứu sau đó báo cáo rằng biện pháp bảo vệ này chỉ cải thiện chức năng thị giác khi LA được sử dụng trước khi có biểu hiện lâm sàng nhưng không thực hiện được khi áp dụng sau khi bệnh khởi phát. Hơn nữa, không giống như điều trị dự phòng, điều trị cũng không thể bảo vệ các lớp võng mạc bên trong khỏi sự thoái hóa và cải thiện sự xâm nhập viêm vào dây thần kinh thị giác. Do đó, điều trị LA trong AON chỉ có thể phù hợp khi được sử dụng ngay sau khi bắt đầu có triệu chứng. Thật không may, dữ liệu về thời gian trung bình của liều LA đầu tiên không được đưa ra trong thử nghiệm đã xem xét [53].

Tiếp theo, các đặc điểm dược động học của LA cũng cản trở việc sử dụng nó trong chăm sóc lâm sàng. Không chỉ thời gian bán hủy ngắn mà còn quan trọng hơn, sự thay đổi mạnh mẽ giữa các cá nhân về nồng độ tối đa và sinh khả dụng làm phức tạp việc quản lý liệu pháp [52, 56, 57]. Ngoài các biến thể giữa các cá nhân, việc áp dụng các công thức LA khác nhau dẫn đến các phản ứng khác nhau [50, 56]. Thật không may, không có dữ liệu nào được đưa ra liên quan đến công thức được sử dụng trong nghiên cứu được mô tả [53].

Ngoài dược động học, việc xem xét dược lực học có liên quan trong bối cảnh này. Đáp ứng với điều trị LA dường như khác nhau giữa các loại MS khác nhau [51]. Tăng đáp ứng cAMP của tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) khi dùng LA đã được quan sát thấy ở bệnh nhân SPMS. Tuy nhiên, việc điều trị bệnh nhân RRMS đã làm giảm nồng độ cAMP. Chưa rõ phản ứng của bệnh nhân AON với LA về cAMP. Với sự gia tăng cAMP do LA gây ra trong SPMS, cần lưu ý rằng ứng dụng LA đã làm giảm 68 phần trăm thay đổi thể tích não hàng năm (PBVC) ở bệnh nhân SPMS so với giả dược trong một thử nghiệm mù đôi [58]. Do đó, một nghiên cứu giai đoạn II trên bệnh nhân MS tiến triển đã được bắt đầu vào năm 2018 [59]. Vì vậy, nghiên cứu về LA dường như được khuyến khích hơn ở những bệnh nhân bị MS tiến triển hơn là AON.

3.1.3 Flupirtine Maleate

3.1.3.1 Cơ sở

Flupirtine maleate (ở đây gọi là tán tỉnh) là một loại thuốc giảm đau không opioid [60]. Kết quả thu được từ các mô hình động vật về bệnh Parkinson (PD) [61] và bệnh Alzheimer (AD) [62] cũng như một thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh Creutzfeldt-Jakob [63] cho thấybảo vệ thần kinhthuộc tính của tác nhân này. Flupirtine dường như ổn định điện thế màng và giảm tính kích thích bằng cách kích hoạt các kênh kali chỉnh lưu bên trong-loại KCNQ- [64] và protein G kết hợp với protein [65]. Các tác động đối kháng gián tiếp lên hoạt động của thụ thể N-Methyl-D-aspartate (NMDA) [66] và kích thích thụ thể -aminobutyric acid (GABA) A [64] dường như góp phần thêm vàobảo vệ thần kinh. Cuối cùng, do flupirtine gây rabảo vệ thần kinhcũng đã được chứng minh trong các mô hình động vật. Ví dụ: trong thời gian thử nghiệm AON, điều trị bằng flupirtine làm giảm bớt sự thoái hóa của RGC và cải thiện chức năng thị giác khi được sử dụng như một loại thuốc bổ sung cho interferon - 1 a [67].

3.1.3.2 Các nghiên cứu Bao gồm 30 bệnh nhân RRMS, nghiên cứu FLO-RIMS được thực hiện như một thử nghiệm mù đôi giai đoạn II [60]. Những người tham gia nhận được flupirtine với liều hàng ngày 300 mg hoặc giả dược trong 1 năm, cả hai đều như một phương pháp điều trị bổ sung cho interferon - 1 b. Trong khi thử nghiệm được lên kế hoạch ban đầu với 80 bệnh nhân, chỉ có 30 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên do các vấn đề tuyển dụng không xác định. Cuối cùng, chỉ có 12 bệnh nhân mỗi nhóm hoàn thành thử nghiệm. Do tính chất khám phá của nghiên cứu này, không có pSE nào được xác định. Điều trị bằng flupirtine mang lại lợi ích hơn giả dược liên quan đến các thông số lâm sàng như số lần tái phát hoặc tiến triển EDSS. Hơn nữa, nhóm điều trị tích cực cũng cho thấy sự xuất hiện của GEL giảm. Tuy nhiên, không có quan sát nào trong số này là đáng kể. Liên quan đến hồ sơ an toàn, năm bệnh nhân trong nhóm flupirtine có biểu hiện tăng men gan dẫn đến hai trường hợp phải ngừng thuốc.

3.1.3.3 Nhận xét Mặc dù một số xu hướng không đáng kể chỉ ra một lợi ích nhẹ, thử nghiệm FLORIMS không bổ sung thêm thông tin chi tiết đáng tin cậy vềbảo vệ thần kinhtiềm năng của flupirtine do số lượng bệnh nhân tham dự ít. Sự thiếu hụt người tham gia này là do các vấn đề trong việc tuyển dụng bệnh nhân và giảm sức mạnh xuống chỉ còn 59 phần trăm về những thay đổi trong EDSS [60]. Thật không may, lý do cơ bản cản trở việc tuyển dụng không được xác định thêm nhưng có thể liên quan đến các báo cáo về các trường hợp nhiễm độc gan nghiêm trọng do flupirtine [68]. Tổn thương gan do thuốc gây ra dẫn đến việc EMA đã xác nhận thu hồi flupirtine vào năm 2018. Cơ chế của tổn thương gan qua trung gian flupirtine vẫn chưa được hiểu hoàn toàn. Quan sát thấy mối liên hệ di truyền với loại haplotype kháng nguyên bạch cầu người loại II, cho thấy phản ứng tế bào T không thích hợp [69]. Mặt khác, sự hình thành các chất chuyển hóa có phản ứng cao và độc với gan đã được thảo luận [70].

Hơn nữa, vẫn còn những điều chưa chắc chắn về vai trò của flupirtine trongviêm thần kinh. Ví dụ: điều trị bổ sung bằng flupirtine trong EAE không cho thấy bất kỳ lợi thế nào so với chỉ dùng interferon - 1 một chính quyền [67]. Phù hợp với quan sát này, flupirtine không cải thiện các triệu chứng EAE khi áp dụng một mình. Ngoài ra, tác động bảo vệ được đề cập của việc điều trị bằng flupirtine đối với RGCs trong AON thử nghiệm được điều chỉnh độc lập với các quá trình viêm. Do đó, việc lựa chọn một nhóm RRMS cho thử nghiệm được đánh giá cần phải được xem xét kỹ lưỡng. Tuy nhiên, sau khi rút tiền được xác nhận bởi EMA, nghiên cứu sâu hơn về điều trị flupirtine trong MS bị cản trở.

Cistanche herba có tác dụng bảo vệ thần kinh rất tốt

3.1.4 Axit uric - Inosine

3.1.4.1 Cơ sở

Axit uric (UA) là một chất chuyển hóa purin có khả năng chống oxy hóa [71]. Vì việc bổ sung đường uống không làm tăng nồng độ UA trong huyết thanh một cách đầy đủ, tiền chất inosine của nó có thể được sử dụng để nâng cao nồng độ UA [72]. Quá trình chống oxy hóa qua trung gian UA chủ yếu là do sự phân hủy peroxynitrit [73]. Peroxynitrite là mộtthần kinh- tác nhân độc hại gây ra tổn thương tế bào oligodendrocytes [74] và góp phần gây rối loạn BBB [75]. Hơn nữa, peroxynitrit có liên quan đến sự hình thành mảng bám ở MS [76]. Đáng chú ý, inosine và UA đã chứng minh hiệu quả trong một số thí nghiệm EAE, vì điều trị làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh [77, 78].

Ngoài ra, dữ liệu lâm sàng cho thấy sự tham gia của UA trong MS. Đầu tiên, mặc dù có nhiều báo cáo trái ngược nhau, một phân tích tổng hợp cho thấy nồng độ UA trong huyết thanh bị giảm trong MS [79]. Điều thú vị là nồng độ thấp nhất được tìm thấy ở bệnh nhân SPMS. Thứ hai, các nghiên cứu về cặp song sinh đã chứng minh mức độ UA giảm ở các cặp song sinh được chẩn đoán mắc chứng MS [80]. Cuối cùng, một phân tích hơn 20 triệu hồ sơ bệnh nhân cho thấy số lượng bệnh nhân bị cả MS và bệnh gút, được đặc trưng bởi sự gia tăng nồng độ UA, thấp hơn nhiều so với giả định, cho thấy vai trò phòng ngừa của UA trongviêm thần kinh[77].

3.1.4.2 Nghiên cứu

Tính an toàn và hiệu quả của inosine đã được đánh giá ở 36 bệnh nhân RRMS trong một thử nghiệm giai đoạn II [71]. Ino-sine với liều hàng ngày 3 g hoặc giả dược được sử dụng theo cách mù đôi như một loại thuốc bổ sung cho interferon - 1 a. Bệnh nhân được theo dõi trong 12 tháng. PSE đã đánh giá các AE và kết quả phòng thí nghiệm liên quan đến UA. Không có gì ngạc nhiên khi điều trị bằng inosine làm tăng mức UA so với giả dược. Hai bệnh nhân được điều trị bằng inosine có nồng độ UA trên 10 mg / dL trong khi bị đau quặn thận. Mười bệnh nhân khác có biểu hiện tăng acid uric máu không triệu chứng. Mục tiêu thứ cấp phân tích lâm sàng (ví dụ, số lần tái phát) và hoạt động của bệnh X quang (ví dụ, số tổn thương MRI mới). Tuy nhiên, inosine không cho thấy bất kỳ tác động nào đến các tiêu chí này.

3.1.4.3 Nhận xét

Bên cạnh nghiên cứu đã đề cập, lợi ích của việc điều trị bằng inosine trong bệnh MS phải được nghi ngờ thêm, dựa trên kết quả từ một thử nghiệm mù đôi, có đối chứng với giả dược trong

159 bệnh nhân RRMS [81]. Ở đó, inosine đã không cải thiện được tỷ lệ tái phát và sự tiến triển của tàn tật. Đáng chú ý, cả nghiên cứu này và nghiên cứu được đánh giá đều đánh giá inosine như một phương pháp điều trị bổ sung cho interferon-, mặc dù sau này được biết là tự nó làm tăng nồng độ UA [82]. Do đó, việc áp dụng interferon đồng thời có thể đã bao hàm những tác dụng có lợi của inosine.

Hơn nữa, việc lựa chọn RRMS để đánh giá điều trị inosine vẫn còn nhiều nghi vấn. Inosine có thể hiệu quả hơn trong một nhóm thuần tập SPMS, do mức UA bị giảm nhiều nhất ở những bệnh nhân này [79]. Ngoài ra, xem xétbảo vệ thần kinhkhả năng chống oxy hóa và thiếu điều hòa miễn dịch bởi UA trong EAE [83], bệnh nhân MS đang tiến triển có thể thu được lợi nhuận nhiều hơn từ điều trị inosine so với bệnh nhân RRMS.

Vì liều lượng cao hơn liều lượng đã áp dụng có thể là cần thiết để tạo rabảo vệ thần kinh, tác dụng phụ cản trở việc sử dụng inosine trên lâm sàng. Ví dụ, tăng nguy cơ biến cố tim mạch [84] và sỏi thận [85] liên quan đến nồng độ UA cao hơn sẽ hạn chế liều lượng inosine.

Ngoài thiết kế nghiên cứu, phương thức hoạt động được truyền bá cũng cần được đặt câu hỏi. Do sự phức tạp của bệnh lý MS, việc giải quyết một chất chống oxy hóa đơn lẻ có thể không đáp ứng được nhu cầu cần thiết để cải thiện biểu hiện lâm sàng. Do đó, dường như liệu pháp inosine đơn trị liệu có thể mang lại lợi ích hiệu quả cho bệnh nhân RRMS.