Nghiên cứu Cistanche: Thuốc điều biến biểu sinh dược lý của kiềm Phosphatase trong bệnh thận mãn tính Phần 1
Mar 12, 2022
Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Mathias Haarhausa,b,c, Dean Gilhamd, Ewelina Kulikowskid, Per Magnussonbvà Kamyar Kalantar-Zadehe,f,g
Mục đích xem xét
Trongbệnh thận mãn tính, rối loạn một số cơ chế điều hòa trao đổi chất gây ra lão hóa sớm, tăng tốcbệnh tim mạch, và tỷ lệ tử vong. Các can thiệp đơn mục tiêu đã nhiều lần không cải thiện được tiên lượng bệnh thận mãn tính người bệnh.Biểu sinhcác biện pháp can thiệp có khả năng điều chỉnh một số quá trình phát sinh bệnh đồng thời.Phosphatase kiềmlà một yếu tố dự báo mạnh mẽ về bệnh tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân và có liên quan đến các quá trình gây bệnh liên quan đến bệnh tim mạch ởbệnh thận mãn tính.
Những phát hiện gần đây
Trong các nghiên cứu thực nghiệm,biểu sinhđiều chếkiềmphosphatasequamicroRNAhoặc bromodomain và ức chế protein phụ (BET) đã cho kết quả đầy hứa hẹn trong điều trị bệnh tim mạch và các bệnh chuyển hóa mãn tính khác. Chất ức chế BETapabetalonehiện đang được đánh giá về giảm nguy cơ tim mạch trong nghiên cứu lâm sàng pha III ở bệnh nhân bệnh tim mạch nguy cơ cao, bao gồm cả bệnh nhân bệnh thận mãn tính (Số định danh ClinicalTrials.gov: NCT02586155). Các nghiên cứu giai đoạn II chứng minh mộtkiềmphosphatase-phát triển tiềm năng củaapabetalone, có liên quan đến cải thiện kết quả tim mạch và thận.
Bản tóm tắt
Phosphatase kiềmlà một yếu tố dự báo bệnh tim mạch và tỷ lệ tử vong ởbệnh thận mãn tính. Biểu sinhđiều chếphosphatase kiềmcó khả năng ảnh hưởng đến một số quá trình di truyền bệnh trong bệnh thận mãn tính và do đó cải thiệntim mạchkết quả.
Từ khóa:
chức năng thận, phosphatase kiềm, apabetalone, bệnh thận mãn tính, biểu sinh, microRNA, vôi hóa mạch máu.
Giới thiệu
Bệnh thận mãn tính (bệnh thận mãn tính) là tình trạng mất cân bằng của một số cơ chế điều hòa sinh lý quan trọng, trong số đó có cân bằng khoáng chất, cân bằng axit-bazơ, cân bằng dinh dưỡng và cân bằng năng lượng, dẫn đến tăng nhanh tình trạng rối loạn tim mạch (bệnh tim mạch) và tử vong. . Ngoài ra, bệnh thận mãn tính cũng có liên quan đến chứng viêm mãn tính và giống như một mô hình cho quá trình lão hóa sớm [1,2]. Trong bệnh thận mãn tính, nhiều con đường được điều chỉnh có liên quan đến khả năng miễn dịch và viêm nhiễm, stress oxy hóa, rối loạn chức năng nội mô,vôi hóa mạch máu, và đông máu [3]. Dược lýbiểu sinhđiều chế có lợi thế là nhắm mục tiêu đồng thời một số quá trình liên quan đến bệnh. Do biểu hiện của nó ở nhiều mô và cơ quan, được điều chỉnh để đáp ứng với các kích thích gây bệnh khác nhau,phosphatase kiềm (kiềmphosphatase, EC 3.1.3.1) có thể là mục tiêu thích hợp chobiểu sinhđiều chế (Hình 1).
HÌNH 1.Phosphatase kiềmđược thể hiện ở khắp mọi nơi; tuy nhiên, sự đóng góp củaphosphatase kiềmtừ các mô khác nhau đến tuần hoànphosphatase kiềmhoạt động có thể khác nhau. Trong điều kiện khỏe mạnh, gan và xương đồng dạng của isozyme không đặc hiệu ở môphosphatase kiềmbao gồm khoảng 50 phần trăm mỗi tổng số lưu hànhphosphatase kiềmhoạt động. Ruộtphosphatase kiềmcó thể bao gồm tới 10 phần trăm lưu hànhphosphatase kiềmhoạt động ở những người có nhóm máu B hoặc 0, nhưng dưới 3 phần trăm ở những người có nhóm máu A. Đang lưu hànhphosphatase kiềmdự đoán các kết quả liên quan đến bệnh tật, ví dụ, bệnh tim mạch hoặc tử vong, nhưng kéo dàiphosphatase kiềmcó nguồn gốc từ các mô cụ thể góp phần vào tổng lượng tuần hoànkiềmphosphatasehoạt động trong điều kiện bệnh lý phần lớn vẫn chưa được xác định. Được thiết kế bởi Macrovector và Brgfx-Freepik.com.
cistanchecó thểđiều trị bệnh thậncải thiện chức năng thận
NHỮNG ĐIỂM CHÍNH
Lưu hànhkiềmphosphataselà một dấu hiệu nguy cơ mạnh mẽ đối với bệnh tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân trong dân số nói chung và bệnh thận mãn tính.
Phosphatase kiềmđược biểu hiện ở khắp mọi nơi và có liên quan đến một số quá trình sinh lý bệnh liên quan đến các biến chứng tim mạch trong bệnh thận mãn tính, ví dụ,vôi hóa mạch máu, viêm mãn tính, căng thẳng oxy hóa và xơ hóa.
Chất ức chế BET vàmicroRNAlàbiểu sinhbộ điều biến có khả năng nhắm mục tiêu đồng thời một số cơ chế gây bệnh khác nhau được điều chỉnh trong các bệnh mãn tính.
Cuốn tiểu thuyếtbiểu sinhngười điều chếapabetalonenhắm vào các quá trình di truyền bệnh liên quan đến việc cảm ứngkiềmphosphatasevà cải thiện tiên lượng tim mạch ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, bao gồm cả những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính trong khi giảm lưu thôngkiềmphosphatasehoạt động.
Cistanchecó thể cải thiệnchức năng thậnvà tránhbệnh thận mãn tính.
ALKALINE PHOSPHATASETRONG SỨC KHỎE VÀ BỆNH
Phosphatase kiềmlà một enzym được biểu hiện phổ biến, xúc tác quá trình thủy phân loại bỏ các nhóm photphat khỏi các hợp chất sinh hóa [4]. Bốn isozyme khác nhau được biết đến ở người. Isozyme không đặc hiệu ở mô (TN-kiềmphosphatase) được biểu hiện trong các cơ quan khác nhau, ví dụ, xương, gan, thận, não, hệ thống tim mạch và bạch cầu, trong khi các isozyme cụ thể ở mô được thể hiện trong ruột (I-phosphatase kiềm), nhau thai và tinh hoàn (tế bào mầmkiềmphosphatase) [5]. Ở hầu hết những người khỏe mạnh, tổng số lưu hànhkiềmphosphatase hoạt động bao gồm khoảng 50 phần trăm các đồng dạng cụ thể của xương của TN-kiềmphosphatase(B-kiềmphosphatase) và một tỷ lệ phần trăm bằng nhau của TN- cụ thể ở gankiềmphosphataseđồng dạng. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có nhóm máu B và 0, I-phosphatase kiềmcó thể đóng góp tới 10 phần trăm lưu hànhkiềmphosphatasehoạt động. Ở những người có nhóm máu A, I-kiềmphosphataseđóng góp ít hơn 3 phần trăm tổng sốkiềmphosphatasehoạt động, vì các tế bào hồng cầu nhóm máu A liên kết I-kiềm phosphatasetrong tuần hoàn.kiềmphosphataselà một ectoenzyme gắn vào lớp ngoài của màng tế bào. Nó được giải phóng vào tuần hoàn dưới dạng homodimer hòa tan và được loại bỏ khỏi hệ tuần hoàn qua các thụ thể asialoglycoprotein ở gan sau khi được giải độc bằng neuraminidase tuần hoàn [6–8].
HÌNH 2. Tóm tắt các cơ chế liên kết quá trình dephosphoryl hóa bằng cáchphosphatase kiềmđến các quá trình bình thường và sinh lý bệnh. LPS, lipopolysaccharid; MMP, metalloproteinase; OPN, osteopontin; Pi, photphat; PL, pyridoxal; PLP, pyridoxal photphat; PPi, pyrophosphat.
TN-kiềmphosphatasecó liên quan đến việc điều chỉnh quá trình khoáng hóa sinh học, viêm, stress oxy hóa, rối loạn chức năng nội mô, xơ hóa và phì đại tế bào [9 &, 10–12]. TN-phosphatase kiềmCác hợp chất dephosphorylates của chất nền ngoại bào khá không đặc hiệu. Các chức năng sinh học đã biết củakiềmphosphatasebao gồm sự bất hoạt của các chất ức chế quá trình vôi hóa, sự khử phosphoryl của các nucleotide trong tín hiệu purinergic, sự hoạt hóa của metalloproteinase nền (MMPs), và điều hòa cục bộ chuyển hóa vitamin B6 (Hình 2). TÔI-Kiềmphosphatasegóp phần điều hòa hệ vi sinh vật đường ruột, hấp thu chất dinh dưỡng và phản ứng miễn dịch toàn thân [5].
HÌNH 3. Chất nhiễm sắc bao gồm DNA và protein tạo ra một cấu trúc nhỏ gọn quan trọng cho việc đóng gói và ổn định của nhiễm sắc thể sinh vật nhân thực. Các thành phần protein chính là histone, xung quanh DNA được quấn để tạo thành nucleosome.Biểu sinh họcliên quan đến các sửa đổi cộng hóa trị đối với chất nhiễm sắc không ảnh hưởng đến trình tự DNA bên dưới. Các biến đổi cộng hóa trị đối với chất nhiễm sắc tác động đến cả cấu trúc nhiễm sắc và sự tuyển dụng các phức hợp phiên mã, trên thực tế, có tác dụng bật hoặc tắt các gen. Những độngbiểu sinhcác sửa đổi được thực hiện bằng cách thêm (viết) và loại bỏ (xóa) các sửa đổi sau giao hợp, tiếp theo là 'đọc', điều này ra lệnh cho sự biểu hiện gen và cuối cùng là phản ứng kiểu hình.
Phosphatase kiềmcó mặt ở nhiều loài bao gồm cả con người, và thường được sử dụng như một dấu hiệu cho bệnh gan hoặc chu chuyển xương; tuy nhiên, cho đến gần đây, sự liên quan sinh học của nó vẫn chưa được hiểu rõ. Tương tự như khoa học tiến hóa đằng sau sự xuất hiện của protein phản ứng C (CRP) từ một chất điều biến viêm đến nay là một dấu hiệu bệnh tim mạch mới, trong hơn 2 thập kỷ qua,kiềmphosphatasecũng đang nổi lên với những vai trò mới được phát hiện trong cân bằng nội môi sinh học [9 &]. Bằng chứng mới nổi cho thấy rằngkiềmphosphataselà một yếu tố dự báo mạnh mẽ về các kết cục bất lợi về tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân [9 &]. Mặc dù là một dấu hiệu nguy cơ tim mạch mới và mục tiêu điều trị tiềm ẩn cho nguy cơ tim mạch, không có phương pháp điều trị giai đoạn lâm sàng nào nhằm mục đích hạ huyết thanhkiềmphosphatasecó sẵn cho đến nay.
Phosphatase kiềmvà khoáng hóa sinh học
Quá trình khoáng hóa sinh học được điều chỉnh bởi sự tác động lẫn nhau phức tạp của các chất thúc đẩy và chất ức chế quá trình canxi hóa. Trong bệnh thận mãn tính, sự xáo trộn của tác động qua lại này là phổ biến và có thể gây ra vôi hóa mô mềm trên diện rộng như vôi hóa động mạch trung gian hoặc vôi hóa các mảng xơ vữa động mạch.kiềmphosphataserất cần thiết cho quá trình khoáng hóa xương, như đã được chứng minh bằng chứng hypophosphatasia, một bệnh di truyền với các đột biến mất chức năng củakiềmphosphatasegen mã hóa TN-kiềmphosphatase[13]. Thêm vao Đoa,kiềmphosphataseđóng vai trò trung tâm trong bệnh lý vôi hóa mô mềm [14,15].Kiềmphosphataseđược tăng cường tích cực trong các túi ma trận có nguồn gốc từ các tế bào có khả năng khoáng hóa. Các túi này hoạt động như nidi để khoáng hóa ma trận. Quá trình này diễn ra tương tự trong quá trình khoáng hóa các mô về mặt sinh lý, chẳng hạn như xương và ngà răng, và vôi hóa mô mềm bệnh lý.Kiềmphosphatasethúc đẩy sự lan truyền của quá trình khoáng hóa nền bằng cách khử phosphoryl hóa các chất ức chế khoáng hóa như pyrophosphat và phosphoprotein osteopontin, và bằng cách tạo ra photphat vô cơ, tạo ra một mô ngoại bào có nhiều canxi hơn [16–18]. Có thể suy đoán một vai trò trong việc điều hòa các phosphoprotein bổ sung trong chất nền ngoại bào. Matrix Gla protein (MGP) là một trong những chất ức chế khoáng hóa sinh lý quan trọng nhất [19]. Hoạt động của nó được xác định bởi quá trình phosphoryl hóa sau dịch mã ngoài quá trình carboxyl hóa phụ thuộc vitamin K [20,21]. Ảnh hưởng của sự ức chế MGP bởi các chất đối kháng vitamin K dược lý đối với sự lan truyền của vôi hóa động mạch trung gian và bệnh tiểu động mạch urê huyết do vôi hóa trong bệnh thận mãn tính được nhiều người biết đến [22,23]. Mức độ tuần hoàn thấp hơn của dạng MGP không phosphoryl hóa có liên quan đếnvôi hóa mạch máuvà tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu, không phụ thuộc vào tình trạng carboxyl hóa của nó [24]. Tuy nhiên, cơ chế của quá trình khử phosphoryl hóa MGP vẫn chưa được biết rõ và vai trò củakiềmphosphatase trong quá trình này chỉ có thể được đưa ra giả thuyết.
Phosphatase kiềm và xơ hóa
Một cơ chế mới đã được đề xuất cho phosphatase kiềm trong bệnh xơ hóa và vôi hóa sợi xơ tim mạch, là một đặc điểm của suy tim sung huyết [25]. Sự điều hòa phosphatase kiềm trong tế bào cơ tim dẫn đến tăng quá trình xơ hóa thông qua quá trình dephosphoryl hóa metalloproteinase 2 và 9 [26]. Thật vậy, các hoạt động phosphatase kiềm tăng trong tuần hoàn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bệnh thận mãn tính có phì đại cơ tim và suy tim sung huyết [27–29]. Hơn nữa, phosphatase kiềm trong dịch rửa phế quản phế nang đã được xác định là dấu hiệu của xơ hóa phổi, kết nối phosphatase kiềm với các quá trình xơ hóa ở phổi [30].
Phosphatase kiềm và chứng viêm
Một số cơ chế liên kết Alkaline phosphatase với chứng viêm. Phosphatase kiềm lưu hành tương quan tốt với CRP tuần hoàn, và phosphatase kiềm được đề xuất là một thành phần của phản ứng giai đoạn cấp tính ở gan [31]. Ngoài ra, I-kiềm phosphatase tuần hoàn được tăng cường trong các tình trạng viêm [32]. Tuy nhiên, CRP và các cytokine gây viêm có tác dụng ức chế hoạt động của phosphatase kiềm trong nguyên bào xương [33,34] vì CRP tuần hoàn chỉ liên kết với tổng phosphatase kiềm, không phải B-alkaline phosphatase, trong một nhóm lớn bệnh nhân lọc máu [35], cho thấy một nguồn ngoài xương để tăng hoạt động phosphatase kiềm tuần hoàn trong quá trình viêm. Trái ngược với ảnh hưởng của phản ứng viêm đối với phosphatase kiềm trong xương, các chất trung gian gây viêm có thể làm tăng hoạt động của phosphatase kiềm trong tế bào cơ trơn mạch máu (VSMC) và tế bào gốc trung mô [36,37], phù hợp với phát hiện lâm sàng về tác dụng đối lập của viêm. về sự khoáng hóa xương so với mạch máu trong bệnh thận mãn tính [38]. Alkaline phosphatase điều chỉnh phản ứng viêm tế bào thông qua tín hiệu purinergic bằng cách góp phần chuyển đổi enzym từ adenosine triphosphat ngoại bào tiền viêm thành adenosine chống viêm [39]. Alkaline phosphatase cũng được biểu hiện bởi các tế bào viêm trong thành mạch và có thể làm trung gian cho mối liên hệ giữa viêm và vôi hóa mạch máu, thường thấy ở mảng xơ vữa động mạch và các bệnh thuộc hội chứng chuyển hóa, chẳng hạn như đái tháo đường týp 2 và bệnh thận mãn tính [40–43 ].
Tình trạng viêm do nhiễm trùng huyết có thể gây ra tổn thương thận cấp tính và mất chức năng thận dẫn đến bệnh tật và tử vong [44]. Phosphatase kiềm trong huyết thanh dự đoán tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng [45] và đã được đề xuất như một thành phần của mô hình dự đoán lâm sàng về nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính giai đoạn 5D [46]. Phosphatase kiềm tuần hoàn có khả năng bất hoạt nội độc tố và các hợp chất tiền viêm được phosphoryl hóa cao khác [31,32]. Phosphatase kiềm trong ruột giải độc lipopolysaccharide (LPS) để giảm tính chất gây viêm và tương tác với các thụ thể giống Toll và ngăn ngừa chứng viêm ở cá ngựa vằn để phản ứng với hệ vi sinh vật đường ruột [47]. Thật vậy Resolvin E 1- phosphatase kiềm trong ruột cảm ứng thúc đẩy quá trình phân giải viêm thông qua giải độc LPS [48]. Khái niệm này đang được thử thách trong các thử nghiệm lâm sàng. Ví dụ, ở những bệnh nhân bị chấn thương thận cấp tính và nhiễm trùng huyết, tiêm phosphatase kiềm tái tổ hợp đã thúc đẩy giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, hỗ trợ vai trò sinh lý của phosphatase kiềm trong việc giảm nhẹ các hành động có hại và bệnh tật phát sinh từ nhiễm trùng huyết [49]. Do đó, tương tự như CRP, có một vai trò hợp lý về mặt sinh học đối với sự gia tăng nồng độ kiềm phosphatase trong những trường hợp bệnh lý như vậy, điều này có thể gây ra những hậu quả không tốt. I-alkaline phosphatase cũng có thể có tác dụng bảo vệ chống lại các biến chứng do viêm gây ra của bệnh đái tháo đường týp 1, chẳng hạn như bệnh tim mạch hoặc bệnh thận do đái tháo đường [50].
Alkaline phosphatase và stress oxy hóa Căng thẳng oxy hóa gia tăng có liên quan đến các kết quả bất lợi về tim mạch [51]. Stress oxy hóa tạo ra phosphatase kiềm và quá trình canxi hóa trong các tế bào mạch máu bị vôi hóa [52]. Tăng stress oxy hóa cũng liên quan đến loãng xương [53] vì quá trình khoáng hóa bị ức chế trong nguyên bào xương [52]. Việc giảm stress oxy hóa tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính bằng cách điều trị tập thể dục có liên quan đến việc giảm phosphatase kiềm lưu hành [54]. Tuy nhiên, nguồn gốc của sự gia tăng hoạt tính phosphatase kiềm trong huyết thanh ở những bệnh nhân bị stress oxy hóa vẫn chưa được xác định.
Alkaline phosphatase và alkaline phosphatase tăng huyết áp góp phần điều hòa tăng huyết áp và trương lực mạch máu. Sự ức chế phosphatase kiềm ở thận được tưới máu cô lập và động vật thực nghiệm in vivo làm giảm phản ứng huyết áp tăng huyết áp (HA) với norepinephrine [55]. Tác dụng được giải thích một phần là do vai trò của phosphatase kiềm trong việc truyền tín hiệu purinergic và tăng sản xuất adenosine. Hoạt động của phosphatase kiềm trong tuần hoàn có tương quan nghịch với đáp ứng giãn mạch tối đa với acetylcholin, là dấu hiệu của rối loạn chức năng nội mô [56]. Một cơ chế bổ sung liên kết giữa phosphatase kiềm với việc kiểm soát HA là mối liên quan với độ cứng động mạch [57], có thể được giải thích là do vôi hóa mạch máu [58]. Cũng có thể suy đoán sự đóng góp của Alkaline phosphatase vào việc tăng chuyển đổi sợi xơ của các động mạch dung tích [59].
Phosphatase kiềm và suy giảm nhận thức
Phosphatase kiềm lưu hành có liên quan đến việc suy giảm nhận thức [60–62]. Suy giảm nhận thức là một biến chứng nghiêm trọng trong quá trình lão hóa và bệnh thận mãn tính. Các bất thường cơ bản bao gồm các quá trình thoái hóa thần kinh và suy giảm vi tuần hoàn. Trong bệnh Alzheimer, phosphatase kiềm trong não và tuần hoàn có tương quan nghịch với chức năng nhận thức, và sự khử phosphoryl của tau được cho là một nguyên nhân gây bệnh giả định [63]. Tăng phosphatase kiềm trong tuần hoàn cũng liên quan đến bệnh mạch nhỏ não, một dấu hiệu của suy giảm nhận thức mạch máu [64]. phosphatase kiềm góp phần điều hòa gamma-amino butyrate và các chất dẫn truyền thần kinh khác [65]. Mối liên quan của giảm phosphatase kiềm trong tuần hoàn sau khi cắt tuyến cận giáp ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính với nhận thức được cải thiện gợi ý một ý nghĩa điều trị có thể đối với việc hạ phosphatase kiềm ở người suy giảm nhận thức [66].
Alkaline phosphatase trong bệnh thận mãn tính
Trong bệnh thận mãn tính, phosphatase kiềm lưu hành thường được sử dụng kết hợp với hormone tuyến cận giáp để ước tính chu chuyển xương do liên kết với sự hình thành xương [10,67]. Trong trường hợp không có bệnh gan, các biến thể của tổng phosphatase kiềm thường phát sinh từ B-alkaline phosphatase và có thể xác định các cực điểm của chu chuyển xương cao và thấp [68]. Hơn nữa, phosphatase kiềm trong tuần hoàn là một yếu tố dự báo gãy xương sự cố ở bệnh nhân lọc máu tốt hơn so với mật độ khoáng của xương [69]. Phosphatase kiềm lưu hành cũng là một yếu tố tiên lượng mạnh mẽ và độc lập về tỷ lệ tử vong và các biến chứng tim mạch trong bệnh thận mãn tính [9 &]. Trong quần thể bệnh thận không mãn tính, mối liên quan giữa phosphatase kiềm và tình trạng viêm có thể dự đoán tử vong [35]. Ngược lại, nồng độ phosphatase kiềm B lưu hành ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính tiến triển là một yếu tố dự báo tử vong thậm chí còn mạnh hơn so với tổng số phosphatase kiềm [70]. Điều này có thể là do sự liên quan của nó với sự vôi hóa mạch máu lan rộng phát sinh ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính đang lọc máu [71]. Vì tất cả các cơ chế bệnh sinh được thảo luận ở trên đều được điều chỉnh trong bệnh thận mãn tính [3], sự đóng góp của phosphatase kiềm vào việc tăng tỷ lệ tử vong liên quan đến bệnh thận mãn tính, biến chứng tim mạch và suy giảm nhận thức có lẽ là do nhiều yếu tố.
QUY ĐỊNH VỀ SỰ BIỂU HIỆN GENE của Alkaline phosphatase L
TN-alkaline phosphatase của người được mã hóa bởi gen alkaline phosphatase L (số gia nhập, NM _000478), nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 1, 1p36.12 [72–74]. Gen kiềm phosphatase L vượt quá 50 kb và bao gồm 12 exon. Exon đầu tiên là một phần của vùng 50- chưa được dịch mã của mRNA TN-alkaline phosphatase, bao gồm exon 1A hoặc 1B đáp ứng với các trình khởi động khác nhau và kết quả là hai mRNA, mỗi mRNA mã hóa một polypeptide giống hệt nhau, nhưng khác 50 - vùng chưa được dịch [75]. Sự biểu hiện của TN-alkaline phosphatase là phổ biến; tuy nhiên, sự phiên mã của hai biến thể của exon 1 dẫn đến biểu hiện cụ thể cho tế bào và mô cụ thể. Một trong những phiên mã này được gọi là 'phiên mã phosphatase L kiềm của xương' Các nguyên bào xương không hoạt động bao gồm exon 1A, trong khi exon 1B được điều khiển bởi một promoter riêng biệt hoạt động trong các mô gan và thận [75,76].
Cơ chế điều hòa biểu hiện phosphatase L kiềm được nghiên cứu tốt nhất ở các tế bào giống nguyên bào xương. Sự hình thành xương bởi các tế bào từ dòng nguyên bào xương và các hoạt động chức năng, ví dụ, quá trình khoáng hóa sinh học, liên quan đến nhiều tín hiệu phát triển như hormone, yếu tố tăng trưởng, cytokine, phối tử liên quan đến vị trí tích hợp không cánh (WNT) và protein hình thái xương. Ngoài ra, một số yếu tố phiên mã điều chỉnh sự biểu hiện của một loạt các gen cụ thể của nguyên bào xương biểu hiện các protein quan trọng cho quá trình tổng hợp sinh học, ví dụ, collagen loại I, phosphatase kiềm đặc hiệu cho xương và osteocalcin [77]. Yếu tố phiên mã thiết yếu của xương yếu tố phiên mã liên quan đến runt 2 (Runx2) đã được xác định là cơ quan điều hòa chính cho sự biệt hóa nguyên bào xương [78]. Osterix (gen Osx; Sp7), một ngón tay kẽm chứa yếu tố phiên mã với trình tự liên kết Runx 2-, cũng cần thiết cho sự biệt hóa nguyên bào xương và khoáng hóa xương. Osx không được biểu hiện ở những con chuột thiếu Runx 2-, trong khi sự biểu hiện của Runx2 không bị ảnh hưởng ở những con chuột thiếu Osx [79], điều này ngụ ý rằng Osx điều chỉnh sự biệt hóa nguyên bào xương của Runx2 [80].
Các yếu tố phiên mã quan trọng khác liên quan đến sự biệt hóa nguyên bào xương là gen homeobox Msx2 và các thành viên của họ homeobox xa (Dlx). Msx2 ngăn chặn sự biểu hiện của alkaline phosphatase L bằng cách liên kết trực tiếp với promoter của nó, trong khi Dlx5 kích hoạt sự biểu hiện của alkaline phosphatase L bằng cách can thiệp vào hoạt động của Msx2 [81]. Dlx3 là một chất điều chỉnh mạnh mẽ khác của sự hoạt hóa Runx2 trong quá trình biệt hóa tạo xương [82]. Nó cũng đã được chứng minh rằng sự biểu hiện quá mức của Dlx2 không có ảnh hưởng đến biểu hiện RUNX2, DLX5 và MSX2 khi cảm ứng tạo xương, nhưng kích thích sự biểu hiện phosphatase L và osteocalcin kiềm [83]. Do đó, Dlx2 có thể điều tiết trực tiếp phosphatase kiềm L để thúc đẩy quá trình tạo nguyên bào xương.
Nhấp chuộtNơi đâycho Phần 2.