Phần 1: Thử nghiệm starmen chỉ ra rằng phương pháp điều trị xen kẽ với corticosteroid và Cyclophosphamide là ưu việt hơn so với điều trị tuần tự với Tacrolimus và Rituximab trong bệnh thận màng sơ cấp
Mar 11, 2022
Phần 1: Thử nghiệm STARMEN chỉ ra rằng điều trị xen kẽ với corticosteroid và cyclophosphamide tốt hơn so với điều trị tuần tự với tacrolimus và rituximab trong bệnh thận màng nguyên phát
Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Gema Ferna´ndez-Jua´rez, và vv.
Một corticosteroid theo chu kỳ-cyclophosphamidephác đồ được khuyến nghị cho bệnh nhânbệnh thận màng nguyên phátcó nguy cơ tiến triển cao. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng liệu pháp tuần tự với tacrolimus vàrituximabưu việt hơn so với điều trị luân phiên theo chu kỳ vớithuốc corticosteroidvàcyclophosphamidetrong việc gây ra sự thuyên giảm dai dẳng ở những bệnh nhân này. Điều này đã được thử nghiệm trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng nhãn mở trên 86 bệnh nhân vớibệnh thận màng nguyên phátvà hội chứng thận hư dai dẳng sau sáu tháng theo dõi và chỉ định 43 người mỗi người được điều trị chu kỳ sáu tháng với corticosteroid vàcyclophosphamidehoặc điều trị tuần tự vớitacrolimus(đủ liều trong sáu tháng và giảm dần trong ba tháng) vàrituximab(một gam ở tháng thứ sáu). Kết cục chính là thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần hội chứng thận hư khi được 24 tháng. Kết cục tổng hợp này xảy ra ở 36 bệnh nhân (83,7 phần trăm) trong corticosteroid-cyclophosphamidenhóm và 25 bệnh nhân (58,1 phần trăm) trongtacrolimus-rituximabnhóm (rủi ro tương đối 1,44; khoảng tin cậy 95 phần trăm 1,08 đến 1,92). Sự thuyên giảm hoàn toàn sau 24 tháng xảy ra ở 26 bệnh nhân (60 phần trăm) trong nhóm corticosteroid-cyclophosphamide và 11 bệnh nhân (26 phần trăm) trong nhómtacrolimus-rituximabnhóm (2,36; 1,34 đến 4,16). Hiệu giá kháng PLA2R cho thấy giảm đáng kể ở cả hai nhóm nhưng tỷ lệ bệnh nhân dương tính với kháng PLA2R đạt được đáp ứng miễn dịch (cạn kiệt kháng thể kháng PLA2R) cao hơn đáng kể ở thời điểm ba và sáu tháng khi dùng corticosteroid-cyclophosphamide(tương ứng là 77 phần trăm và 92 phần trăm), so vớitacrolimus-rituximabnhóm (tương ứng là 45 phần trăm và 70 phần trăm). Tái phát xảy ra ở một bệnh nhân dùng corticosteroid-cyclophosphamidenhóm và ba bệnh nhân trongtacrolimus-rituximabtập đoàn. Các tác dụng phụ nghiêm trọng tương tự nhau ở cả hai nhóm. Do đó, điều trị bằng corticosteroid- cyclophosphamide gây thuyên giảm ở một số lượng lớn hơn đáng kể bệnh nhân bịbệnh thận màng nguyên pháthơntacrolimus-rituximab.
Kidney International (2021) 99, 986–998;
j.kint.2020.10.014
cistanchecó thể điều trịquả thậndịch bệnhcải thiện chức năng thận
TỪ KHÓA:chức năng thận, bệnh thận, bệnh thận giai đoạn cuối, chấn thương thận cấp tính, bệnh thận mãn tính, bệnh thận màng nguyên phát, rituximab, thuốc corticosteroid, cyclophosphamide
Bản quyền ª 2020, International Society of Nephrology. Được xuất bản bởi Elsevier Inc. Đây là một bài báo truy cập mở theo giấy phép CC BY-NC-ND
Bệnh thận màng nguyên phát(PMN) là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của hội chứng thận hư ở người lớn.1Trong 70% –80% trường hợp, bệnh do tự kháng thể nhắm mục tiêu vào thụ thể phospholipase A2 (PLA2R) thể hiện trong tế bào podocytes và 3% –5% do tự kháng thể đối với vùng chứa thrombospondin type 1 7A (THSD7A).2–4 Sự thuyên giảm tự phát xảy ra ở một phần ba số bệnh nhân,5và do đó nên có thời gian quan sát ít nhất 6 tháng.6–8Ngược lại, khoảng 50% trường hợp mắc hội chứng thận hư dai dẳng cuối cùng tiến triển thànhbệnh thận giai đoạn cuối, và liệu pháp ức chế miễn dịch được khuyến khích cho những bệnh nhân này.
Tranh cãi vẫn tồn tại về loại chế độ ức chế miễn dịch hiệu quả nhất. Năm 2012Bệnh thận: Hướng dẫn Cải thiện Kết quả Toàn cầu (KDIGO) cho bệnh viêm cầu thận đã khuyến nghị một chế độ điều trị chu kỳ 6- tháng gồm các tác nhân alkyl hóa xen kẽ (cyclophosphamide thông thường) cộng vớithuốc corticosteroidcho những bệnh nhân có nguy cơ tiến triển cao vì đây là phác đồ duy nhất được chứng minh là có hiệu quả trong việc ngăn ngừabệnh thận giai đoạn cuối. 8–12Tuy nhiên, với số lượng quan trọng của các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng liên quan đến liều tích lũy của các chất alkyl hóa, các lựa chọn điều trị thay thế đã được đưa ra. Chất ức chế calcineurin (cả cyclosporin vàtacrolimus) đã cho thấy hiệu quả trong việc làm thuyên giảm hội chứng thận hư ở khoảng 70 phần trăm bệnh nhân.13,14Tuy nhiên, hạn chế chính của các loại thuốc này là tỷ lệ tái nghiện cao sau khi ngưng sử dụng. Một nghiên cứu quan sát cho thấy tỷ lệ tái phát giảm khirituximabđược sử dụng tại thời điểm giảm dần cyclosporin hoặctacrolimus, 15 và một nghiên cứu thí điểm đã báo cáo kết quả đáng khích lệ của liệu pháp kết hợp với cyclosporine plusrituximabở những bệnh nhân PMN nguy cơ cao.16
Liệu pháp ức chế miễn dịch được khuyến khích chobệnh thận giai đoạn cuốivàbệnh thận màng nguyên phát.
Gần đây hơn, hiệu quả củarituximabđơn trị liệu đã nhận được sự quan tâm lớn.17 Một liều duy nhất củarituximabđược đề xuất là có hiệu quả để cảm ứng thuyên giảm trong một nhóm thuần tập quan sát,18 mặc dù, trong các thử nghiệm lâm sàng gần đây, cần dùng liều cao hơn để đạt hiệu quả tối ưu.19–21Thật vậy, hiệu quả vượt trội củarituximabso với cyclosporine trong MENTOR gần đây (Bệnh thận màngThử nghiệm củaRituximab) nghiên cứu đã đạt được khi sử dụng tổng liều 4 grituximab.20
Sự cần thiết của các thử nghiệm đối đầu so sánh giữa điều trị luân phiên theo chu kỳ 6- tháng vớithuốc corticosteroidvàcyclophosphamidevới các lựa chọn điều trị thay thế mới hơn (chất ức chế calcineurin,rituximab) đã được nhấn mạnh trong một hội nghị KDIGO gần đây.22 Chúng tôi đã thiết kế STARMEN (Điều trị theo trình tự vớiTacrolimusvàRituximabSo với luân phiênCorticosteroidvàCyclophosphamidetrong PMN) nghiên cứu để so sánh việc xử lý luân phiên theo chu kỳ củathuốc corticosteroidvàcyclophosphamidevới cách xử lý tuần tựtacrolimusvàrituximabtrong việc khởi phát và duy trì thuyên giảm hội chứng thận hư trong 24 tháng. Ngoài ra, chúng tôi đã nghiên cứu sự xuất hiện của các đợt tái phát sau khi thuyên giảm và vai trò của các tự kháng thể chống PLA2R đối với việc điều trị.
KẾT QUẢ
Người bệnh
Từ tháng 6 năm 2014 đến tháng 6 năm 2017, 130 bệnh nhân đã được đánh giá về tính đủ điều kiện, trong đó 44 (33%) đã bị loại khỏi nghiên cứu. Các lý do chính dẫn đến việc sàng lọc thất bại là do không đáp ứng đủ tiêu chuẩn (21 bệnh nhân), không sẵn sàng tham gia vào nghiên cứu (14 bệnh nhân) và chẩn đoán nguyên nhân phụ củabệnh thận màng(9 bệnh nhân). 86 bệnh nhân còn lại đáp ứng tiêu chí đủ điều kiện được chỉ định ngẫu nhiên vàocorticosteroid-cyclophosphamidenhóm (43 bệnh nhân) hoặctacrolimus-rituximabnhóm (43 bệnh nhân) (Hình 1). Như được trình bày trong Bảng 1, không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm được quan sát tại thời điểm ban đầu. Mẫu huyết thanh lưu trữ ban đầu có sẵn ở 69 bệnh nhân và kháng PLA2R dương tính ở 53 (77 phần trăm). Các phân tích độ nhạy cho thấy không có sự khác biệt tại thời điểm ban đầu giữa bệnh nhân kháng PLA2R dương tính và chống PLA2R âm tính cũng như giữa các bệnh nhân có hoặc không có xác định kháng PLA2R tại thời điểm ban đầu (Bảng bổ sung S1 và S2). Một bệnh nhân dương tính với THSD7A. Sinh thiết thận được thực hiện 8 (phạm vi, 6–18) tháng trước khi phân nhóm ngẫu nhiên. Bảy mươi ba bệnh nhân (85 phần trăm) có PMN de novo và 13 (15 phần trăm) PMN tái phát (Bảng 1).
Tất cả các bệnh nhân đã nhận được ít nhất 1 tháng can thiệp điều trị được chỉ định. Hai bệnh nhân trongcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm (4,6 phần trăm) và 6 (13,9 phần trăm) trongtacrolimus-rituximabnhóm ngừng can thiệp (Hình 1). 41 cái còn lại trongcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm và 37 trongtacrolimus-rituximabnhóm) đã nhận được sự can thiệp hoàn chỉnh. Bệnh nhân được chỉ định chocorticosteroid-cyclophosphamidenhóm nhận được liều trung bình của methylprednisolone đường uống là {{0}}. 49 ± 0,05 mg / kg / ngày trong các tháng 1, 3 và 5, với tổng liều tích lũy là 3,4±0. 9 g. Tổng liều tích lũy của methylprednisolone tiêm tĩnh mạch là 8,2 ± 1,4 g. Tổng liều tích lũy củacyclophosphamidelà 10 ± 3,5 g. Liều lượng và nồng độ trong máu củatacrolimusbên trongtacrolimus-rituximabnhóm được trình bày trong Bảng bổ sung S3. Ba bệnh nhân trong nhóm này nhận được liều thứ hai củarituximab(0. 5 g ở 2 bệnh nhân, 1 g ở 1 bệnh nhân) ở tháng thứ 12, 12 và 18, và 2 người khác nhận được liều bổ sungtacrolimusngoài tháng 9.
Trong thời gian theo dõi sau khi kết thúc can thiệp được chỉ định, 5 bệnh nhân trong mỗi nhóm được chuyển sang phương pháp can thiệp không ổn định do thiếu hiệu quả của phương pháp điều trị được chỉ định. bên trongcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm, 2 bệnh nhân được điều trị vớirituximabở tháng thứ 14, 2 bệnh nhân nhận đượctacrolimustừ tháng 18 và 1 bệnh nhân cyclosporine từ tháng16. bên trongtacrolimus-rituximabnhóm, 5 bệnh nhân được điều trị theo chu kỳ 6- tháng với corticosteroid vàcyclophosphamidevào tháng 12 (2 bệnh nhân), tháng 14 (2 bệnh nhân), hoặc tháng 21 (1 bệnh nhân). Tất cả các bệnh nhân được chuyển sang một can thiệp không nghiên cứu được coi là không đáp ứng (Hình 1). Quá trình theo dõi đã hoàn tất đối với tất cả 86 bệnh nhân đã đăng ký.
Kết cục chính Ba mươi sáu bệnh nhân (83,7 phần trăm) trongcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm và 25 bệnh nhân (58,1 phần trăm) trongtacrolimus-rituximabnhóm có kết cục chính là thuyên giảm hoàn toàn / một phần ở 24 tháng (nguy cơ tương đối [RR] 1,44, khoảng tin cậy 95% [CI] 1,08 đến 1,92) (Bảng 2; Hình 2a). Phân tích theo giao thức đã xác nhận sự khác biệt đáng kể về kết quả chính giữa các nhóm: 35 trong số 41 (85 phần trăm) trongcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm và 22 trong số 37 (59 phần trăm) trongtacrolimus-rituximabnhóm (RR 1,44, KTC 95 phần trăm 1,07 đến 1,93) (Bảng 2). Sự khác biệt về số lượng bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần ở cả hai nhóm đã có ý nghĩa ở tháng thứ 3 và được duy trì trong suốt nghiên cứu (Bảng 2; Hình 2a).
Như thể hiện trong Bảng 3 và Hình 2b, 26 bệnh nhân (60%) trongcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm đã thuyên giảm hoàn toàn sau 24 tháng. bên trongtacrolimus-rituximabnhóm, 11 bệnh nhân (26 phần trăm) đã thuyên giảm hoàn toàn sau 24 tháng (RR 2,36, 95 phần trăm CI 1,34 đến 4,16).
Xu hướng cho hiệu quả cao hơn củacorticosteroid-cyclophosphamideĐiều trị được tìm thấy trên các phân nhóm không xác định trước khác nhau được xác định bởi các giá trị ban đầu của protein niệu, albumin huyết thanh, creatinin huyết thanh, nồng độ kháng PLA2R. và tuổi, mặc dù không có sự khác biệt nào được tìm thấy ở bệnh nhân nữ (Hình S1 bổ sung). Khi các đặc điểm cơ bản của bệnh nhân được so sánh giữa những người thuyên giảm hoàn toàn / một phần và những người không có đáp ứng, tỷ lệ nam giới cao hơn đáng kể (80% so với 57%) và protein niệu cao hơn đáng kể ở những người không trả lời (Bảng bổ sung S4).
Kết quả phụ
Protein niệu giảm từ mức trung bình là 7,4 g / 24 giờ (khoảng 4,8–11,3) lúc ban đầu xuống 0. 35 g / 24 giờ (0. 2–9) sau 24 tháng trongcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm và từ 7,4 g / 24 giờ (6,7–11,6) lúc ban đầu đến 1 g / 24 giờ (0. 3–3,3) ở 24 tháng trongtacrolimus-rituximabnhóm (sự khác biệt giữa các nhóm P ¼ 0. 0 0 5) (Hình 3a; Bảng bổ sung S5). Albumin huyết thanh tăng từ mức trung bình 2,6 ± 0,1 g / dl lúc ban đầu lên 4 ± 0,1 g / dl sau 24 tháng khi dùng corticosteroid-cyclophosphamidenhóm và từ 2,6 ± 0. 1 g / dl ở mức cơ bản đến 3,9±0. 1 g / dl sau 24 tháng trongtacrolimus-rituximabnhóm (sự khác biệt giữa các nhóm P ¼ 0. 2) (Hình 3b; Bảng bổ sung S5). Có một xu hướng không đáng kể đối với các giá trị cao hơn của tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) trongcorticosteroidcyclophosphamidenhóm hơn trongtacrolimus-rituximabnhóm trong suốt quá trình theo dõi (Hình 3c; Bảng bổ sung S6). Ở tháng thứ 24, số bệnh nhân có mức tăng creatinine huyết thanh ban đầu cao hơn hoặc bằng 50 phần trăm là 1 (2 phần trăm) trongcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm và 5 (12 phần trăm) trongtacrolimus-rituximabnhóm (P ¼ 0. 2). Số lượng bệnh nhân được bảo tồnchức năng thận(eGFR Lớn hơn hoặc bằng 45 ml / phút trên 1,73 m2) ở 24 tháng là 40 (93 phần trăm) trongcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm và 37 (86 phần trăm) trongtacrolimus-rituximabnhóm (P ¼ 0. 48). Bệnh nhân duy nhất phát triểnbệnh thận giai đoạn cuốilà một người đàn ông 73- tuổi đã được chỉ định vàocorticosteroid-cyclophosphamidetập đoàn. Ba tháng sau khi hoàn thành điều trị, anh ta bị loại khỏi nghiên cứu vì protein niệu liên tục và giảmchức năng thậnvà chuyển sangrituximab(2 lần uống 1 g, cách nhau 15 ngày). Không có phản ứng nào được quan sát, và lọc máu mãn tính được bắt đầu sau 16 tháng kể từ khi phân nhóm ngẫu nhiên.
Mức độ Anti-PLA2R cho thấy sự giảm đáng kể ở cả hai nhóm (Bảng 4; Hình 3a). Tỷ lệ bệnh nhân dương tính với kháng PLA2R đạt được đáp ứng miễn dịch ở thời điểm 3 và 6 tháng cao hơn đáng kể trongcorticosteroidcyclophosphamide(tương ứng là 77 phần trăm và 92 phần trăm) so với nhómtacrolimus-rituximabnhóm (tương ứng 45 phần trăm và 7 0 phần trăm) (Bảng 4). Hầu hết bệnh nhân (8 0 phần trăm) đạt được đáp ứng miễn dịch trong quá trình nghiên cứu cho thấy sự thuyên giảm của hội chứng thận hư sau 24 tháng. Đáp ứng miễn dịch ở 3 tháng (P ¼ 0,036) và 6 tháng (P ¼ 0,005) có liên quan đến sự thuyên giảm ở 24 tháng. Những bệnh nhân không tương ứng cho thấy mức độ anti-PLA2R giảm chậm hơn và tỷ lệ đáp ứng miễn dịch thấp hơn đáng kể, so với những bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần hội chứng thận hư (Bảng bổ sung S7).
Một trong số 36 bệnh nhân (2,7%) trongcorticosteroidcyclophosphamidenhóm và 3 trong số 25 bệnh nhân (12 phần trăm) trongtacrolimus-rituximabnhóm đã thuyên giảm một phần lại bị tái phát (Bảng bổ sung S8). 3 lần tái phát trongtacrolimus-rituximabnhóm xảy ra vào tháng 12, 3 tháng sautacrolimussự ngừng sản xuất. Hai trong số đó xảy ra ở những bệnh nhân dương tính với kháng PLA2R đã đạt được đáp ứng miễn dịch ở tháng thứ 6 và không kèm theo sự xuất hiện trở lại của các kháng thể kháng PLA2R. Lần tái phát còn lại xảy ra ở một bệnh nhân chưa đo được kháng thể kháng PLA2R lúc ban đầu.Tacrolimusđã được bắt đầu lại ở 2 bệnh nhân và bệnh nhân còn lại được điều trị bằngrituximab. Sự tái phát trongcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm xảy ra ở tháng thứ 9 ở một bệnh nhân kháng PLA2R - một bệnh nhân dương tính đã đạt được đáp ứng miễn dịch ở tháng thứ 3. Trong trường hợp này, sự tái phát đi kèm với sự xuất hiện trở lại của các kháng thể chống PLA2R, và bệnh nhân được điều trị bằngtacrolimus.
Sự kiện có hại Tất cả bệnh nhân ngoại trừ 6 (1 từcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm và 5 từtacrolimus-rituximabnhóm) có ít nhất 1 tác dụng phụ (Bảng 5). Hầu hết các tác dụng phụ có mức độ nghiêm trọng thấp (345, 84 phần trăm) hoặc trung bình (56, 13 phần trăm), nhưng17 (4%) là nghiêm trọng. Có nhiều sự kiện bất lợi hơn và nhiều sự kiện bất lợi hơn cho mỗi bệnh nhân trongcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm hơn trongtacrolimus-rituximabnhóm (P ¼ 0. 04). Nhiều bệnh nhân hơn trong corticosteroidcyclophosphamidenhóm bị giảm bạch cầu và hội chứng Cushing, trong khichấn thương thận cấp tính, tăng kali máu, tiêu chảy và run xa thường gặp hơn ởtacrolimus-rituximabtập đoàn. Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa sự hiện diện của giảm bạch cầu và sự phát triển của các bệnh nhiễm trùng, cả trong tổng số nhóm thử nghiệm và trong mỗi nhóm điều trị (P <0. 0001="" cho="" tổng="" số="" nhóm="">cyclophosphamidenhóm, P ¼ 0. 041 cho tacrolimus /rituximabtập đoàn). Hầu hết các tác dụng phụ xảy ra trong vòng 9 tháng đầu tiên của thử nghiệm (304 trong số 409, 74 phần trăm), nhưng chỉ có 5 trong số 17 tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra trong giai đoạn này.
Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tần suất các tác dụng phụ nghiêm trọng giữa các nhóm. Trường hợp nghiêm trọng duy nhấtchấn thương thận cấp tínhxảy ra trongtacrolimus-rituximabnhóm, trong khi 4 trong số 5 trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng xảy ra ởcorticosteroid-cyclophosphamidetập đoàn. Ba trường hợp ung thư đã được báo cáo, mặc dù không có trường hợp nào được coi là có liên quan đến phương pháp điều trị đã nhận. Hai bệnh ung thư xảy ra trongcorticosteroidcyclophosphamidenhóm (ung thư biểu mô tuyến dạ dày và ung thư biểu mô vú, lần lượt được phát hiện ở 12 và 11 tháng) và 1 trongtacrolimus-rituximabnhóm (ung thư biểu mô trực tràng, được phát hiện lúc 1 tháng). Anti-PLA2R dương tính lúc ban đầu ở 3 bệnh nhân ung thư. Tại thời điểm phát hiện khối u, 2 bệnh nhân ởcorticosteroid-cyclophosphamidenhóm đã thuyên giảm về mặt lâm sàng.
CistancheCó thể có lợibệnh thận màng nguyên phát.
Nhấp chuộtNƠI ĐÂYcho Phần 2
