Phần Ⅲ Cơ Chế Phân Tử Và Tiềm Năng Trị Liệu Của - Và -Asarone Trong Điều Trị Các Rối Loạn Thần Kinh

4. Tác dụng của - và -Asarone đối với viêm dây thần kinh

Microglia nằm khắp CNS và đóng vai trò quan trọng trong việc giải phóng các tế bào thần kinh bị tổn thương, ngăn ngừa nhiễm trùng, bảo vệ sinh vật lạ và sửa chữa mô [140]. Kích hoạt vi thần kinh đệm là yếu tố khởi đầu chính của các phản ứng viêm thần kinh và microglia có thể được kích hoạt khi có mầm bệnh, tổn thương mô, nhiễm trùng, chấn thương hoặc độc tố thần kinh. Kích hoạt vi mô dẫn đến giải phóng các chất oxy hóa khác nhau, bao gồm ROS và RNS, ngoài việc gây ra các yếu tố gây viêm, chẳng hạn như các cytokine tiền viêm, chemokine và các phân tử gây độc thần kinh, kích hoạt các phản ứng viêm thần kinh góp phần gây chết tế bào thần kinh và thúc đẩy sự tiến triển thoái hóa thần kinh [141,142]. Do đó, việc ức chế giải phóng cytokine gây viêm bằng kích hoạt vi mô thần kinh đệm đã được khám phá như một biện pháp can thiệp điều trị hiệu quả để làm giảm các rối loạn thần kinh [143–145].

Các chất chuyển hóa thứ cấp có nguồn gốc từ thực vật với khả năng chống oxy hóa mạnh có thể làm giảm tỷ lệ rối loạn thần kinh liên quan đến tuổi tác liên quan đến tình trạng viêm nhiễm gia tăng [146,147]. Các thí nghiệm in vitro và in vivo đã chỉ ra rằng, bằng cách làm giảm sự biểu hiện của các cytokine tiền viêm và các chất trung gian gây viêm, bao gồm yếu tố hoại tử khối u (TNF)- , interleukin (IL)-6 và IL-1 , ngăn ngừa sự hình thành viêm nhiễm hoặc gây ra sự biểu hiện của các phân tử chống viêm và chống oxy hóa bảo vệ thần kinh, - và -asarone có thể phát huy tác dụng bảo vệ thần kinh trong các rối loạn thần kinh khác nhau [78,82] (Hình 2). Ví dụ, trong mô hình chuột bị động kinh do pilocarpine gây ra, điều trị bằng -asarone làm giảm sự thiếu hụt nhận thức và giảm viêm thần kinh và kích hoạt vi mô thông qua việc giảm kích hoạt NF-κB [148]. Điều trị bằng -asarone cũng ngăn chặn quá trình sản xuất cytokine gây viêm và làm giảm phản ứng viêm thần kinh do LPS kích thích trong các tế bào vi mô nuôi cấy sơ cấp. Điều trị bằng -asarone tiếp tục ức chế sự kích hoạt phản ứng viêm bằng cách làm giảm đáng kể sự thoái hóa của các chất ức chế NF-κB IκB- và IκB- và điều chỉnh phiên mã NF-κB trong cả tế bào vi mô nuôi cấy sơ cấp in vitro và bệnh động kinh do pilocarpine in vivo gây ra. mô hình chuột [148] (Hình 2). Trong mô hình chuột do MPTP gây ra bệnh PD, điều trị bằng -asarone làm giảm đáng kể kích hoạt vi mô thần kinh đệm và viêm thần kinh trong não [25]. Các nghiên cứu trong ống nghiệm đã tiết lộ rằng điều trị bằng -asarone làm suy giảm đáng kể quá trình tái điều hòa được kích thích bởi LPS đối với các phản ứng viêm thần kinh, giảm sản xuất cytokine tiền viêm và ức chế hoạt hóa NF-κB bằng cách ngăn chặn sự thoái hóa của chất ức chế NF-κB IκB- trong BV{{38} } tế bào vi mô [25] (Hình 2). Trong mô hình chuột biến đổi gen APP/PS1 của A 1-42-gây ra AD, việc sử dụng -asarone đường uống làm giảm đáng kể nồng độ cytokine gây viêm và giảm biểu hiện của protein axit sợi thần kinh đệm đánh dấu vi mô thần kinh đệm, làm giảm viêm thần kinh [28] . Tương tự như vậy, trong mô hình chuột bị tổn thương tủy sống, việc sử dụng -asarone đường uống làm giảm đáng kể nồng độ IL-1 , IL-6, TNF- , nitric oxide synthase cảm ứng, protein hấp dẫn hóa học đơn bào 1 ( MCP-1) và protein gây viêm đại thực bào 2, trong khi mức độ của các chất trung gian chống viêm IL-4, IL-10 và arginase 1 đã tăng lên trong 24 giờ sau chấn thương tủy sống [149] . Ngoài ra, phân tích hóa mô miễn dịch cho thấy rằng điều trị bằng -asarone làm giảm hiệu quả tình trạng viêm thần kinh và chứng gliosis phản ứng, đồng thời tăng biểu hiện của dấu hiệu đại thực bào M2 và sự hình thành mạch [149].

Trong mô hình tế bào BV-2 được kích thích bằng LPS, việc xử lý bằng -asarone đã làm giảm mức độ mRNA và protein của MCP-1, điều chỉnh động lực học hình thái vi mô thần kinh đệm và giảm số lượng các thủ thuật xử lý vi mô thần kinh đệm và vi mô đệm trong khi thúc đẩy sự hình thành thần kinh [150]. Trong mô hình chuột mắc bệnh tâm thần phân liệt mãn tính do MK-801 gây ra, phương pháp điều trị bằng -asarone đã cải thiện chức năng nhận thức và độ dẻo của khớp thần kinh, một phần bằng cách ngăn chặn sự kích hoạt vi thần kinh đệm và điều chỉnh giảm phản ứng viêm qua trung gian vi thần kinh đệm [86]. Tương tự như vậy, trong một nghiên cứu in vitro, điều trị bằng -asarone trong các tế bào PC12 do A 1–42-gây ra đã làm giảm nồng độ IL-1 và TNF-, ức chế hoạt động của NF-κB và điều chỉnh quá mức quá trình phosphoryl hóa của tín hiệu ngoại bào được điều hòa kinase (ERK), p38 và c-Jun N-terminal kinase (JNK) [100].

Kết hợp lại với nhau, một lượng đáng kể dữ liệu in vitro và in vivo làm nổi bật tiềm năng của - và -asarone như những tác nhân trị liệu đầy hứa hẹn chống lại các rối loạn thần kinh do đặc tính chống oxy hóa và chống viêm của chúng, cũng như khả năng điều chỉnh quá mức con đường NF-κB của chúng.

Nhấn vào đây để có đượclợi ích của Cistanche

5. Tác dụng của - và -Asarone đối với quá trình hình thành thần kinh, chuyển hóa chất dẫn truyền thần kinh và sự chết của tế bào thần kinh

Các yếu tố dinh dưỡng thần kinh (NTF), chẳng hạn như yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) và yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ tế bào thần kinh đệm (GDNF), đóng vai trò trung tâm trong sự tồn tại, tăng trưởng, phát triển chức năng và tính dẻo của axit glutamatergic và -aminobutyric (GABA) khớp thần kinh năng lượng. NTF điều chỉnh sự biệt hóa tế bào thần kinh, ảnh hưởng đến sự dẫn truyền thần kinh serotonergic và dopaminergic [151–153]. Theo đó, BDNF và GDNF đã được xác định là mục tiêu điều trị tiềm năng trong các bệnh thoái hóa thần kinh và các nghiên cứu tiền lâm sàng đã báo cáo tác dụng có lợi của việc sử dụng BDNF và GDNF trong các mô hình PD [154–158]. Tuy nhiên, các NTF thiết yếu này không thể đi qua BBB, ngăn không cho các NTF được sử dụng trực tiếp cho bệnh nhân tiếp cận các tế bào thần kinh bị tổn thương trong não. Các chất chuyển hóa thứ cấp có nguồn gốc từ thực vật có thể đi qua BBB có thể nhắm trực tiếp vào các thụ thể dinh dưỡng thần kinh này, có khả năng kích hoạt quá trình sinh học tế bào thần kinh của BDNF và GDNF [98,159].

-asarone đã được báo cáo để tăng cường mức độ kinase B (TrkB) liên quan đến thụ thể BDNF giống như thụ thể nhắm mục tiêu BDNF và kích hoạt con đường ERK, kích hoạt các tác dụng giống như thuốc chống trầm cảm, tăng cường tỷ lệ sống sót của các tế bào thần kinh vận động được nuôi cấy và giảm đáng kể quá trình chết theo chương trình. tỷ lệ tế bào thần kinh hồi hải mã [160]. Điều thú vị là, trong các tế bào hình sao và tế bào PC12 của chuột được nuôi cấy, việc điều trị - và -asarone đã thúc đẩy đáng kể sự biểu hiện và bài tiết NTF, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), BDNF và GDNF, theo cách phụ thuộc vào liều lượng [43,74]. Ngoài ra, việc áp dụng chất ức chế protein kinase A (PKA) H89 đối với tế bào hình sao nuôi cấy đã bị chặn một phần - và -asarone gây ra biểu hiện NTF, cho thấy sự tham gia của tín hiệu PKA trong hiệu ứng này [43] (Hình 2). Hơn nữa, điều trị bằng -asarone gây ra biểu hiện của BDNF và GDNF và thực hiện các hoạt động bảo vệ thần kinh thông qua đường dẫn tín hiệu ERK/cAMP trong cả mô hình in vitro và in vivo [100,161]. Monoamine oxidase (MAO), một loại enzyme nằm ở màng ngoài ty thể, chịu trách nhiệm chính cho quá trình cân bằng nội môi của chất dẫn truyền thần kinh monoamine (epinephrine, norepinephrine, serotonin và DA) trong não và điều chỉnh các đường truyền tín hiệu liên quan đến sự sống và chết của tế bào thần kinh [162]. MAO tồn tại ở hai dạng, được gọi là MAO-A và MAO-B. Các chất ức chế MAO-A có tác dụng giải lo âu và chống trầm cảm, trong khi các chất ức chế MAO-B, chẳng hạn như rasagiline và selegiline, kích hoạt các con đường bảo vệ thần kinh [163]. -asarone và levodopa đồng quản lý đã được tìm thấy để làm giảm hoạt động MAO-B, tăng cường mức độ dẫn truyền thần kinh monoaminergic [164].

Tác dụng có lợi của - và -asarone đối với sự mất mát tế bào thần kinh dopaminergic có liên quan đến việc tăng nồng độ DA, cả in vitro và in vivo. Ngoài các cơ chế tiềm năng khác nhau góp phần ngăn ngừa sự chết của tế bào dopaminergic, như đã mô tả ở trên, việc sử dụng đồng thời -asarone và levodopa (L-DOPA) đã được chứng minh là làm tăng nồng độ các chất chuyển hóa DA và DA trong huyết tương. , bao gồm 3,4- axit dihydroxyphenylacetic (DOPAC), axit homovanillic (HVA) và 5-hydroxytryptamine (5-HT). Các chất chuyển hóa DA tăng cao cũng được quan sát thấy ở vùng vỏ não và hồi hải mã [164–166]. Mức DA tăng lên có liên quan đến hiệu suất hành vi được cải thiện của 6-mô hình chuột do OHDA gây ra đối với PD [164]. Tương tự, điều trị bằng -asarone đã được chứng minh là làm tăng mức độ của chất chuyển hóa DA DOPAC trong phần nổi của mô hình chuột do MPTP gây ra của PD [25]. Điều trị bằng -asarone ở 6-chuột do OHDA gây ra dẫn đến tăng đáng kể nồng độ DOPAC, HVA và chất chuyển hóa serotonin 5-axit hydroxy indole axetic trong thể vân, kèm theo hiệu suất vận động được cải thiện [89].

Điều trị bằng -asarone cũng được phát hiện là làm giảm khả năng học tập và suy giảm trí nhớ ở cả chuột con và chuột trưởng thành trong mô hình chậm phát triển do chì (Pb) gây ra mãn tính, giải cứu một phần khả năng học tập và trí nhớ [167]. Thật thú vị, một nghiên cứu trước đây đã gợi ý rằng những thay đổi về mức độ axit amin trong AD, đặc biệt là sự mất cân bằng giữa mức độ glutamate và GABA, là những yếu tố chính góp phần gây tổn thương tế bào thần kinh và suy giảm trí nhớ [168,169]. Hơn nữa, trong mô hình chuột sa sút trí tuệ do ethanol gây ra, việc sử dụng -asarone có thể duy trì trạng thái cân bằng giữa glutamate và GABA ở vùng hải mã, tăng cường khả năng học tập và trí nhớ [79]. Kết quả là, ngoài các đặc tính điều chỉnh bệnh tiềm ẩn, - và -asarone cũng có thể hữu ích để giảm triệu chứng rối loạn thần kinh.

Tế bào chết do chết theo chương trình là một cơ chế quan trọng của sự mất tế bào trong các bệnh thoái hóa thần kinh. Apoptosis xảy ra để đáp ứng với nhiều thay đổi sinh hóa và hình thái, bao gồm co rút tế bào, suy thoái nucleosome và ngưng tụ chất nhiễm sắc. Tín hiệu chết theo chương trình của ty thể được coi là mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn để điều trị bệnh thoái hóa thần kinh [170,171]. Bằng chứng đầu tiên về sự bảo vệ qua trung gian - và -asarone chống lại sự chết của tế bào thần kinh được rút ra từ các nghiên cứu trong ống nghiệm sử dụng các tế bào vỏ não chuột được nuôi cấy ban đầu được xử lý bằng NMDA và các tế bào-12 PC được xử lý bằng A làm mô hình thoái hóa thần kinh [172,173]. Việc sử dụng -asarone đường uống đối với mô hình đột quỵ thiếu máu cục bộ do MCAO gây ra ở chuột đã làm tăng đáng kể số lượng tế bào miễn dịch có nhân tế bào thần kinh (NeuN) và giảm số lượng tế bào có khả năng miễn dịch với protein S100 (S100), dẫn đến kết quả là- các hiệu ứng cộng thêm đối với chức năng cảm biến vận động và cân bằng vận động, dựa trên các phân tích về các bài kiểm tra hành vi góc và trục quay [26]. Một nghiên cứu tương tự cho thấy -asarone ở liều điều trị 10 và 20 mg/kg có thể làm giảm thể tích vùng nhồi máu não, cải thiện chức năng thần kinh và giảm tỷ lệ động kinh sau đột quỵ [84]. Những tác dụng bảo vệ thần kinh này là do cải thiện kích hoạt thần kinh đệm và quá trình tự thực, cho thấy -asarone là một ứng cử viên thuốc rất hứa hẹn cho đột quỵ do thiếu máu não [84]. Trong một mô hình chuột được tiêm MPTP của PD, điều trị bằng -asarone đã ngăn chặn sự kích hoạt thần kinh đệm, các tế bào thần kinh dương tính với dopaminergic được bảo vệ ở vùng chất đen và các sợi TH dương tính trong thể vân, và làm suy yếu hành vi giống như PD, được đánh giá bởi Y- bài kiểm tra mê cung và cực [25]. Một thí nghiệm khác cho thấy -asarone cải thiện đáng kể hiệu suất hành vi, khả năng học tập và trí nhớ ở chuột C57BL/6J được điều trị bằng ethanol để gây suy giảm nhận thức [79]. Hơn nữa, điều trị bằng -asarone đã đảo ngược một phần các hành vi giống như trầm cảm mãn tính không thể đoán trước (CUMS) gây ra, được đánh giá bởi cả sở thích sucrose và các bài kiểm tra bơi bắt buộc, có liên quan đến việc tăng sinh tế bào thần kinh vùng đồi thị, như được chỉ định bởi phản ứng miễn dịch bromodeoxyuridine (BrdU) [87]. Điều trị bằng -asarone làm giảm đáng kể thời gian bất động của những con chuột bị cai nghiện nicotine, được đánh giá bằng thử nghiệm bơi bắt buộc, cho thấy tác dụng chống trầm cảm của -asarone, không có tác dụng rõ ràng đối với hoạt động vận động [77]. Trong các phân tích nhuộm màu miễn dịch và kính hiển vi sau khi điều trị bằng -asarone mãn tính, cả kích thước và hình thái của các tế bào thần kinh hồi hải mã đều trở lại trạng thái tương đối bình thường [80]. Ở những con chuột già, điều trị bằng -asarone cũng tăng cường chức năng nhận thức, một hiệu ứng tương quan với việc giảm mất tế bào thần kinh và giảm sản xuất A độc hại [80].

Cistache tubulosaVàTác dụng của Cistanche

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng Bcl-2, cùng với các protein Bax và caspase, đóng vai trò chính trong các con đường chết theo chương trình liên quan đến cơ chế bệnh sinh của các bệnh thoái hóa thần kinh [174–176]. Quá trình điều chỉnh giảm của các chất điều chỉnh chống apoptotic Bcl-2, Bcl-xL và Bcl-w dẫn đến sự ức chế quá trình phosphoryl hóa JNK, giải phóng cytochrom c từ ty thể và cuối cùng là kích hoạt caspase-3 dẫn đến chết rụng tế bào. phương pháp điều trị -asarone đã ngăn chặn quá trình điều hòa giảm của các protein chống apoptotic này, làm giảm quá trình chết theo chương trình trong các tế bào PC-12 nơ-ron thần kinh và cải thiện tình trạng suy giảm nhận thức do A gây ra ở vùng hải mã của mô hình chuột AD do A gây ra [88,177]. Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng điều trị bằng -asarone bảo vệ chống lại 6-sự thoái hóa thần kinh dopaminergic do OHDA gây ra trong mô hình chuột mắc bệnh PD thông qua quá trình điều chỉnh giảm biểu hiện JNK và p-JNK, dẫn đến sự gia tăng gián tiếp Bcl-2, đi kèm với hiệu suất hành vi được cải thiện trong các bài kiểm tra ngoài trời và quay vòng, cũng như cải thiện thời gian bắt đầu chuyển động và bước [89]. Các nghiên cứu in vitro và in vivo gần đây cũng đã chứng minh rằng điều trị bằng -asarone có thể bảo vệ các tế bào PC12 và tế bào thần kinh vỏ não bằng cách ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào thần kinh thông qua việc kích hoạt protein kinase II phụ thuộc canxi/calmodulin (CaMKII- )/CREB/Bcl{{26} } con đường [90]. Một nghiên cứu in vivo cũng chỉ ra rằng điều trị bằng -asarone giúp cải thiện chức năng nhận thức, giảm quá trình chết theo chương trình của tế bào thần kinh và làm tăng đáng kể biểu hiện CaMKII/CREB/Bcl-2 trong vỏ của chuột APP/PS1 [90].

Yếu tố tăng cường tế bào cơ 2D (MEF2D) là một yếu tố phiên mã đóng vai trò quan trọng trong tính dẻo của khớp thần kinh, sự phát triển của tế bào thần kinh và sự sống của tế bào thần kinh, và sự rối loạn điều hòa của MEF2D có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh PD [178]. Hoạt động MEF2D tăng lên đã bảo vệ các tế bào thần kinh dopaminergic khỏi các tín hiệu căng thẳng trong các mô hình PD của loài gặm nhấm [179,180]. Các xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme và phân tích hóa mô miễn dịch cho thấy rằng sự kích hoạt MEF2D qua trung gian -asarone làm giảm sự mất mát của các tế bào thần kinh TH dương tính trong não trung mô, khôi phục hình thái tế bào thần kinh nigrostriatal trong 6-mô hình chuột do PD gây ra bởi OHDA [29], chỉ ra rằng -asarone có thể kích thích hoạt động của MEF2D thông qua quá trình autophagy qua trung gian người đi kèm.

Ngày càng có nhiều bằng chứng từ cả nghiên cứu in vitro và in vivo chỉ ra rằng - và -asarone phát huy tác dụng bảo vệ thần kinh bằng cách tạo ra biểu hiện NTF và/hoặc tăng cường chức năng NTF, bên cạnh các hoạt động chống apoptotic và chống viêm của chúng, và do đó có thể có tiềm năng trong điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, chẳng hạn như AD và PD. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng để hiểu rõ hơn về những tác dụng này. Các nghiên cứu in vivo kỹ lưỡng kiểm tra tiềm năng điều trị của - và -asarone trong các mô hình động vật khác về các bệnh thần kinh, chẳng hạn như bệnh Huntington, thiếu máu não, tâm thần phân liệt và các rối loạn thần kinh khác, vẫn còn thiếu.

Tác dụng bảo vệ thần kinh của - và -Asarone đối với các rối loạn thần kinh khác

Theo WHO, khoảng 10 phần trăm dân số toàn cầu bị trầm cảm và rối loạn lo âu [181]. Kinase protein được kích hoạt bằng mitogen (MAPK) có liên quan đến sinh lý bệnh của trầm cảm và nghiện ngập. Một nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng MAPK phosphatase-1 (MKP-1) được điều chỉnh tăng ở chuột do CUMS gây ra [182]. MKP-1 không chỉ được thể hiện khi đối phó với căng thẳng mà còn là yếu tố điều chỉnh tiêu cực chính của đường dẫn tín hiệu ERK [183], góp phần gây ra hành vi trầm cảm [184]. Trong mô hình chuột mãn tính do CUMS gây ra, phương pháp điều trị -asarone tạo ra tác dụng chống trầm cảm đáng kể [183]. Chuột được điều trị bằng -asarone có điểm số tăng đáng kể đối với hoạt động ngang và dọc trong thử nghiệm ngoài trời và tăng đáng kể tổng mức tiêu thụ dung dịch sucrose trong thử nghiệm ưu tiên sucrose, có khả năng qua trung gian là ức chế sự chết của tế bào hồi hải mã do căng thẳng gây ra. Hơn nữa, các phân tích hóa mô miễn dịch và mRNA chỉ ra rằng điều trị bằng -asarone đã bảo vệ các tế bào thần kinh hồi hải mã khỏi sự chết tế bào do CUMS gây ra thông qua quá trình điều hòa ngược của MKP-1 [185].

Trong một nghiên cứu được thiết kế để điều tra các đặc tính chống trầm cảm của tinh dầu và asarones từ thân rễ của A. tatarinowii, việc điều trị bằng - và -asarone đã tạo ra hoạt động giống như thuốc chống trầm cảm, được đo bằng thử nghiệm bơi bắt buộc và thử nghiệm treo đuôi [30]. Thật thú vị, điều trị bằng -asarone có liên quan đến hiệu ứng hai pha trong thử nghiệm treo đuôi ở chuột, tạo ra tác dụng chống trầm cảm ở liều thấp hơn (15 và 20 mg/kg, ip) và tác dụng giống như trầm cảm ở liều cao hơn ( Lớn hơn hoặc bằng đến 50 mg/kg, ip) [186]. Tác dụng chống trầm cảm của - asarone được trung gian bởi sự tương tác của nó với các hệ thống noradrenergic ( 1 và 2 adrenoceptors) và serotonergic (5-thụ thể HT1A), trong khi các tác dụng giống như trầm cảm được quan sát thấy sau khi sử dụng -asarone ở mức độ cao có thể được trung gian bởi các tương tác với hệ thống GABAergic [186]. Trong một nghiên cứu khác, -asarone cho thấy tác dụng giải lo âu trong các mô hình lo âu ở động vật, được đánh giá bằng mê cung cộng nâng cao, thử nghiệm chuyển đổi sáng-tối, thử nghiệm tiêu thụ thực phẩm mới và thử nghiệm chôn đá cẩm thạch [187]. Điều trị bằng -asarone làm giảm lo âu do corticosterone ngoại sinh gây ra ở chuột, như được đánh giá bằng cách sử dụng các thử nghiệm cộng với mê cung, bảng lỗ và trường mở, bằng cách điều chỉnh yếu tố giải phóng corticotrophin và đường truyền tín hiệu tế bào bảo vệ thần kinh [188].

Tác dụng chống co giật của -aerosol ((E)-3'-hydroxyasarone), một thành phần có hoạt tính bắt nguồn từ -asarone, được đánh giá trong một thử nghiệm sàng lọc thuốc chống co giật in vivo bằng cách sử dụng ba mô hình động kinh trên chuột được sử dụng phổ biến nhất, bao gồm { {4}}Co giật do axit mercaptopropionic (3-MP), co giật do sốc điện tối đa (MES) và co giật do tiêm pentylenetetrazole dưới da (PTZ) [189]. Việc sử dụng -aerosol bằng đường uống dẫn đến phổ hoạt động chống co giật rộng và cho thấy các chỉ số bảo vệ tốt hơn (PI=11.11 ở chuột MES và PI=8.68 ở chuột PTZ) và độc tính cấp tính thấp hơn (LD 50=2940 mg/kg) so với hợp chất gốc chuyển hóa của nó ( -asarone). Ngoài ra, -aerosol hiển thị đặc tính chống co giật nổi bật, với liều hiệu quả 50 phần trăm (ED50) là 62,02 mg/kg trong mô hình MES và ED50 là 79,45 mg/kg trong mô hình PTZ, trong khi chất kiểm soát stiripentol hiển thị giá trị ED50 là tương ứng là 240 mg/kg và 115 mg/kg [189].

thuốc trị rạn daVànước tiểu khô

Những thách thức đối với việc dịch các tác dụng bảo vệ thần kinh của - và -Asarone từ băng ghế đến đầu giường

Tiềm năng dược lý của - và -asarone hầu hết đã được đánh giá tiền lâm sàng. Chưa có thử nghiệm lâm sàng nào được tiến hành để điều tra những lợi ích điều trị tiềm năng của - và -asarone trong điều trị rối loạn thần kinh.

Một trong những vấn đề chính hạn chế việc sử dụng lâm sàng - và -asarone có liên quan đến khả dụng sinh học kém của chúng. Sinh khả dụng đường uống của - và -asarone đặc biệt thấp do đặc tính ưa mỡ cao của chúng và do đó khả năng hòa tan trong nước kém. Các công thức dược phẩm của - và -asarone dung dịch tiêm thường yêu cầu sử dụng các chất thúc đẩy độ hòa tan như Tween-80 hoặc propylene glycol. Tuy nhiên, những tác nhân này có thể gây phản ứng dị ứng [190,191]. Để giải quyết vấn đề này, các hệ thống phân phối thay thế đã được phát triển. Các hệ thống phân phối thuốc sử dụng liposome và hạt nano làm chất mang đã được sử dụng thành công để đóng gói - và -asarone và tăng khả dụng sinh học của chúng [54,192]. Thật thú vị, sự phát triển gần đây của công thức nano lipid nhúng -asarone mới đã dẫn đến sự truyền BBB được tăng cường và tăng đáng kể mức -asarone trong huyết tương chuột và bên trong não [54]. Vận chuyển từ mũi đến não thông qua con đường khứu giác là một phương pháp độc đáo khác mà các chất hóa học thực vật và các tác nhân khác có thể xâm nhập vào não mà không cần đến BBB [193]. Trong bối cảnh này, việc phân phối -asarone nội sọ đến não bằng cách sử dụng các hạt nano mPEG-PLA và PLA là một chiến lược nhắm mục tiêu vào não tốt hơn so với quản trị iv. Ngoài ra, cung cấp não qua trung gian mũi làm giảm tích tụ gan và giảm nhiễm độc gan do thuốc ở chuột [55,56]. Do đó, các chiến lược phân phối dược phẩm mới có thể khắc phục các vấn đề về sinh khả dụng của -asarone, nâng cao hiệu quả tiềm năng của nó ở người. Trong trường hợp của -asarone, các nghiên cứu sâu hơn về các hệ thống phân phối hiệu quả nhất cần được thực hiện, không chỉ để xác nhận tính hiệu quả của chúng mà còn để giải quyết các vấn đề an toàn tiềm ẩn.

Một yếu tố quan trọng khác cần xem xét là liều lượng phụ thuộc vào tác dụng dược lý của - và -asarone. Trong khi - và -asarone ở liều thấp hơn (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Điều quan trọng là, các nghiên cứu về độc tính đã tiết lộ rằng cả - và -asarone đều có thể gây ra khối u gan và có thể có tác dụng gây đột biến, gây độc cho gen, gây ung thư và quái thai [27,64]. Theo Ủy ban châu Âu [62] và Ủy ban chuyên gia chung của FAO/WHO về phụ gia thực phẩm (JECFA) [194], -asarone không được khuyến cáo sử dụng trong lâm sàng vì độc tính phụ thuộc vào liều lượng và do đó không có khả năng thiết lập mức độ an toàn. giới hạn phơi nhiễm. Việc phát triển các hệ thống hiệu quả hơn để phân phối - và -asarone tới các mục tiêu sinh học của chúng, đặc biệt là não, có thể cho phép hành động sinh học cục bộ hiệu quả trong khi giảm thiểu độc tính. Chúng tôi đặc biệt đề nghị rằng tính khả dụng sinh học, phân phối sinh học, dung sai, an toàn và hiệu quả của - và -asarone và phương tiện của chúng nên được giải quyết cẩn thận và tính đến khi thiết kế các thử nghiệm lâm sàng, vì đây là những nguyên nhân phổ biến dẫn đến thất bại thử nghiệm.

Vấn đề quan trọng nhất khi nhắm mục tiêu các bệnh thoái hóa thần kinh là khả dụng sinh học, đặc biệt là khả năng vượt qua BBB. Dữ liệu về hiệu quả được cung cấp bởi một số nghiên cứu sơ bộ đã nhấn mạnh không phù hợp vào các đặc tính - và -asarone và cung cấp ít thông tin về khả dụng sinh học của chúng. Các nghiên cứu chi tiết hơn là cần thiết để đảm bảo rằng các phát hiện tiền lâm sàng được xem xét kỹ lưỡng hơn nhằm tăng khả năng thành công của các thử nghiệm lâm sàng cuối cùng.

chất bổ sung cistache

Kết luận và triển vọng tương lai

- và -asarone thể hiện một loạt các thuộc tính dược lý góp phần vào tác dụng bảo vệ của chúng chống lại nhiều kích thích gây độc thần kinh. Các tác dụng bảo vệ thần kinh của - và -asarone đã được quy cho một số cơ chế hoạt động tiềm năng, bao gồm (1) đặc tính chống oxy hóa; (2) quy định các đường truyền tín hiệu bảo vệ thần kinh khác nhau; (3) giảm sự hình thành tập hợp và thúc đẩy thanh thải các tập hợp protein gây bệnh; (4) đặc tính chống viêm; (5) ức chế kích hoạt vi mô; (6) kích hoạt bảo vệ thần kinh qua trung gian NTF; và (7) điều chỉnh mức độ dẫn truyền thần kinh liên quan đến các chức năng hành vi và sự sống của tế bào thần kinh. Các tính năng bảo vệ thần kinh này tạo ra - và -asarone là tác nhân trị liệu có tiềm năng hứa hẹn để điều trị các rối loạn thần kinh khác nhau, bao gồm AD, PD, thiếu máu não và động kinh. Tuy nhiên, mặc dù có bằng chứng tiền lâm sàng đầy hứa hẹn, vẫn chưa đạt được kết quả dịch thành công từ băng ghế dự bị sang phòng khám, do độc tính tiềm tàng của - và -asarone và khả dụng sinh học thấp của chúng. Sự phát triển của các hệ thống phân phối mới có thể làm giảm độc tính - và -asarone và cuối cùng mang lại lợi ích điều trị hữu hình cho bệnh nhân.

Người giới thiệu

140. Harry, GJ; Kraft, AD Microglia trong bộ não đang phát triển: Một mục tiêu tiềm năng với các hiệu ứng suốt đời. Chất độc thần kinh 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Min, K.; Joe, E.-H. Viêm não và microglia: Sự thật và quan niệm sai lầm. hết hạn thần kinh. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, DG; Ji, X.; Vizcaychipi, nghị sỹ; Ma, D. Viêm dây thần kinh: Vai trò và hậu quả. Thần kinh học. độ phân giải 2014, 79, 1–12.

143. Lưu, CY; Vương, X.; Lưu, C.; Zhang, HL Nhắm mục tiêu dược lý của kích hoạt vi mô: Phương pháp trị liệu mới. Đằng trước. Tế bào. Thần kinh học. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Dương, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Microglia trong các bệnh thần kinh: Lộ trình dẫn đến phản ứng viêm phụ thuộc vào bệnh não. Đằng trước. Tế bào. Thần kinh học. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Microglia như một mục tiêu điều trị trong các rối loạn hệ thống thần kinh trung ương. J. Dược phẩm. Khoa học. 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, M.; Hoàng, X.; An, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Resveratrol điều chỉnh chứng viêm thần kinh và tạo ra khả năng miễn dịch thích ứng trong bệnh Alzheimer. J. Viêm dây thần kinh. 2017, 14, 61.

147. Kaur, N.; Chuch, H.; Sakharkar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Cơ chế viêm dây thần kinh và Can thiệp trị liệu bằng thực vật: Đánh giá có hệ thống. ACS Hóa học. Thần kinh học. 2020, 11, 3707–3731.

148. Lưu, HJ; Lài, X.; Xu, Y.; Miêu, JK; Lý, C.; Lưu, JY; Hứa, YY; Mã, Q.; Chen, Q. -Asarone làm suy giảm sự thiếu hụt nhận thức trong mô hình chuột động kinh do tình trạng do Pilocarpine gây ra thông qua việc giảm kích hoạt và giảm yếu tố hạt nhân-κB trong tình trạng viêm thần kinh Microglia. Đằng trước. thần kinh. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Công viên, SY; Sohn, S.; Chuông, AB; et al. Uống -Asarone thúc đẩy phục hồi chức năng ở chuột bị tổn thương tủy sống. Đằng trước. dược phẩm. 2018, 9, 445.

150. Cái, Q.; Lý, Y.; Mao, J.; Pei, G. Sản phẩm tự nhiên thúc đẩy sự hình thành thần kinh -asarone điều chỉnh động lực học hình thái của microglia được kích hoạt. Đằng trước. Tế bào. Thần kinh học. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Các con đường truyền tín hiệu do Neurotrophin điều chỉnh. triết học. Dịch. R. Sóc. Sinh học B. Khoa học. 2006, 361, 1545.

152. Trương, H.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, Nhân sự; Van Dyck, CH; Charney, DS; Giá, LH; Southwick, S.; Dương, BZ; Rasmussen, A.; et al. Các biến thể gen yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) và bệnh Alzheimer, rối loạn cảm xúc, rối loạn căng thẳng sau chấn thương, tâm thần phân liệt và nghiện chất. Là. J. Med. gien. Phần B Thần kinh học. gien. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Vai trò của hóa chất thực vật trong điều hòa trung gian của Neurotrophin đối với bệnh Alzheimer. quốc tế J. Bổ sung. thay thế. y tế. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Trương, Z.; Stanford, JA; Bác sĩ phẫu thuật, SP; Rách, DM; Gerhardt, GA Ảnh hưởng của việc truyền tĩnh mạch mãn tính của yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ dòng tế bào thần kinh đệm (GDNF) ở khỉ Rhesus già. thần kinh. Lão hóa 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Trương, Z.; Yi, A.; Cass, Tây Úc; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, ĐD; Klein, MC; Gerhardt, GA; Gash, DM mãn tính, truyền GDNF có kiểm soát thúc đẩy phục hồi cấu trúc và chức năng ở khỉ parkinsonia tiên tiến. Brain 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, Tây Úc; Trương, Z.; Stanford, JA; Rách, DM; Gerhardt, GA Yếu tố thần kinh có nguồn gốc từ dòng tế bào thần kinh đệm làm tăng giải phóng dopamine do kích thích và tốc độ vận động ở khỉ rhesus già. J. Thần kinh học. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylon Khẩu, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Tác dụng bảo vệ tế bào của các yếu tố tăng trưởng: BDNF mạnh hơn GDNF trong mô hình nuôi cấy mô hình của bệnh Parkinson. Bộ não Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Truyền vào bên trong vỏ yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não bảo vệ các tế bào thần kinh dopaminergic nigral khỏi những thay đổi thoái hóa trong 1-metyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin -mô hình bệnh parkinson ở khỉ. Hokkaido J. Med. Khoa học. 1995, 70, 829–838.

159. Thôi, X.; Lin, Q.; Liang, Y. Chất chống oxy hóa có nguồn gốc từ thực vật Bảo vệ hệ thần kinh khỏi lão hóa bằng cách ức chế stress oxy hóa. Đằng trước. Lão hóa thần kinh. 2020, 12, 209.

160. Đồng, H.; Công, W.; Quách, X.; Vương, Y.; Tống, S.; Lý, Q.; Li, C. -asarone làm giảm chứng trầm cảm mãn tính do căng thẳng nhẹ gây ra không thể đoán trước bằng cách điều chỉnh đường dẫn tín hiệu kinase được điều hòa bằng tín hiệu ngoại bào. hết hạn Có. y tế. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Chợ, SG; Yeom, M.; Shim, tôi.; Lee, H.; Hahm, DH Tác dụng của beta-asarone đối với sự suy giảm trí nhớ làm việc trong không gian và quá trình chết theo chương trình ở vùng hải mã của chuột tiếp xúc với việc sử dụng corticosterone mãn tính. sinh khối. Có. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Loại A monoamine oxidase và serotonin có liên quan phối hợp trong các rối loạn trầm cảm: Từ sự mất cân bằng chất dẫn truyền thần kinh đến sự hình thành thần kinh bị suy yếu. J. Truyền thần kinh. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Chất ức chế MAO-A và MAO-B trong tâm thần học và thần kinh học. Đằng trước. dược phẩm. 2016, 7, 340.

164. Hoàng, L.; Đặng, M.; Phương, Y.; Li, L. Những thay đổi năng động của năm chất dẫn truyền thần kinh và các enzym liên quan của chúng trong các mô chuột khác nhau sau khi sử dụng đồng thời -asarone và levodopa. hết hạn Có. y tế. 2015, 10, 1566–1572.

165. Hoàng, L.; Đặng, M.; Trương, S.; Phương, Y.; Li, L. Dùng đồng thời -asarone và levodopa làm tăng dopamine trong não chuột bằng cách đẩy nhanh quá trình chuyển đổi levodopa: Một cơ chế khác với Madopar. lâm sàng. hết hạn dược phẩm. vật lý. 2014, 41, 685–690.

166. Hoàng, L.; Đặng, M.; Trương, S.; Lu, S.; Gui, X.; Phối hợp Fang, Y. -asarone và levodopa làm tăng mức độ dopamine và levodopa trong giai đoạn đầu và cải thiện năng lực hành vi ở chuột Parkinson bằng cách tăng cường hoạt động của dopa decarboxylase. sinh học. Dược sĩ. 2017, 94, 666–678.

167. Dương, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Vương, S.; Từ, L.; Trần, YZ; Vương, HL; Chen, XT -Asarone giải cứu những khiếm khuyết do Pb gây ra đối với trí nhớ không gian và quá trình tổng hợp synap ở chuột. PLoS MỘT 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS Rối loạn chức năng GABAergic, tăng động mạng thần kinh và suy giảm trí nhớ ở người già và bệnh Alzheimer. hội thảo. Nhà phát triển tế bào sinh học. 2021, 116, 146–159.

169. Jakaria, M.; Công viên, SY; Haque, M.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Gansan, P.; Choi, DK Tổn thương do chất độc thần kinh gây ra trong mô hình bệnh thoái hóa thần kinh: Tập trung vào sự tham gia của các thụ thể glutamate. Đằng trước. mol. Thần kinh học. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Các cơ chế chết của ty thể và tế bào trong các bệnh thoái hóa thần kinh. Dược phẩm 2010, 3, 839–915.

171. Ngô, Y.; Trần, M.; Jiang, J. Rối loạn chức năng ty thể trong các bệnh thoái hóa thần kinh và mục tiêu thuốc thông qua tín hiệu apoptotic. Ti thể 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Hồ Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Bảo vệ các tế bào thần kinh vỏ não của chuột được nuôi cấy khỏi độc tính kích thích của asarone, một thành phần tinh dầu chính trong thân rễ của Acorus gramineus. Khoa học đời sống 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid và các nguyên tắc hoạt động của nó bảo vệ các tế bào PC-12 khỏi tác dụng độc hại của amyloid-beta peptide. Bộ não Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Apoptosis trong các bệnh thoái hóa thần kinh: Vai trò của ty thể. sinh học. lý sinh học. Acta BBA—Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Cơ chế chết tế bào trong thoái hóa thần kinh. J. Tế bào. mol. y tế. 2001, 5, 1–17.

176. Quạt, J.; Dawson, TM; Dawson, VL Cơ chế chết tế bào của thoái hóa thần kinh. quảng cáo thần kinh. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Lý, C.; Lưu, J.; Xing, G.; Chu, L.; Đồng, M.; Lý, X.; Niu, Y. Beta-asarone cải thiện chức năng nhận thức bằng cách ngăn chặn quá trình chết theo chương trình của tế bào thần kinh ở chuột tiêm hồi hải mã beta-amyloid. sinh học. dược phẩm. Bò đực. 2010, 33, 836–843.

178. Âm, Y.; Cô, H.; Lý, W.; Dương, Q.; Quách, S.; Mao, Z. Điều chế yếu tố sống sót thần kinh MEF2 của Kinase trong bệnh Parkinson. Đằng trước. vật lý. 2012, 3, 171.

179. Cô, H.; Dương, Q.; Người chăn cừu, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Quy định trực tiếp phức hợp I của MEF2D ty thể bị gián đoạn trong mô hình chuột mắc bệnh Parkinson và bệnh nhân ở người. J. Lâm sàng. điều tra. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, Giám đốc điều hành; Núi, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Chậm chạp, RS; Anisman, H.; Vincent, tôi.; Vương, X.; Mao, Z.; Park, DS Calpainregulated p35/cdk5 đóng vai trò trung tâm trong cái chết của tế bào thần kinh dopaminergic thông qua điều chế yếu tố phiên mã yếu tố tăng cường tế bào cơ 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Lý, Z.; Yu, S.; Nguyên, C.; Hồng, W.; Vương, Z.; Thôi, J.; Chết tiệt.; Fang, Y. Mô hình hồ sơ biểu hiện gen dựa trên máu để phân loại trầm cảm có triệu chứng cận lâm sàng và rối loạn trầm cảm nặng. PLoS MỘT 2012, 7, e31283.

182. Tề, X.; Lin, W.; Lý, J.; Chảo, Y.; Wang, W. Các hành vi giống như trầm cảm có tương quan với việc giảm quá trình phosphoryl hóa các protein kinase được kích hoạt bằng mitogen trong não chuột sau khi bị căng thẳng khi bơi bắt buộc mãn tính. cư xử. Bộ não Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS Chất benzo[c]phenanthridine alkaloid, sanguinarine, là một chất ức chế chọn lọc, có hoạt tính tế bào của protein kinase phosphatase được hoạt hóa bằng mitogen-1. J. Sinh học. hóa. 2005, 280, 19078–19086.

184. Duric, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simen, AA; Newton, SS; Duman, RS Một bộ điều chỉnh tiêu cực của MAP kinase gây ra hành vi trầm cảm. tự nhiên y tế. 2010, 16, 1328–1332.

185. CN, YR; Vương, W.; Lý, SS; Đồng, Hỷ; Zhang, XJ -asarone từ Acorus gramineus làm giảm trầm cảm bằng cách điều chỉnh MKP-1. gien. mol. độ phân giải 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Tác dụng hai pha của -Asarone đối với tính bất động trong Thử nghiệm treo đuôi: Bằng chứng về sự tham gia của các hệ thống Noradrenergic và Serotonergic trong hoạt động giống như thuốc chống trầm cảm của nó. Đằng trước. dược phẩm. 2016, 7, 72.

187. Lưu, S.; Trần, SW; Xu, N.; Lưu, XH; Trương, H.; Vương, YZ; Xu, XD Tác dụng giống như giải lo âu của -asarone ở chuột. thực vật. độ phân giải 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Shim, tôi.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, một thành phần chính của Acorus gramineus, làm suy yếu các hành vi giống như lo âu do Corticosterone gây ra thông qua quá trình điều chỉnh tín hiệu TrkB. Hàn Quốc J. Physiol. dược phẩm. 2014, 18, 191–200.

189. Anh ấy, X.; Bài, Y.; Zeng, M.; Triệu, Z.; Trương, Q.; Xu, N.; Tần, F.; Ngụy, X.; Triệu, M.; Ngô, N.; et al. Các hoạt động chống co giật của -aerosol ((E)-30 -hydroxyasarone), một thành phần tích cực có nguồn gốc từ -asarone. dược phẩm. Dân biểu 2018, 70, 69–74.

190. Mã, WC; Trương, Q.; Lý, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Xem xét tài liệu và phân tích nguyên nhân của các phản ứng bất lợi do tiêm asarone. Cái cằm. J. Cảnh giác dược. 2010, 7, 243–246.

191. Dương, Hỷ; Deng, YP Phân tích tài liệu về 122 phản ứng có hại của thuốc do tiêm asarone. Cái cằm. J. Dân tộc học. Ethnopharm. 2012, 6, 36–39.

192. Quan, YM; Lưu, J.; Trương, JL; Trần, LH; Chu, WF; Zang, ZZ; Kim, C.; Wu, L. Chuẩn bị và đánh giá bốn loại liposome tinh dầu hỗn hợp trong Công thức Jieyu Anshen. Trung Quốc J. Chin. mẹ. y tế. 2019, 44, 1363–1370. (Ở Trung Quốc)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS Các hạt nano silica trung tính được nạp hóa chất thực vật để phân phối thuốc khứu giác từ mũi đến não. quốc tế J.Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Ủy ban chuyên gia chung của FAO/WHO về phụ gia thực phẩm (JECFA); FAO: Rome, Ý, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 và Dong-Kug Choi 1,2.

1. Khoa Khoa học Đời sống Ứng dụng, Khoa Sau Đại học, Chương trình BK21, Đại học Konkuk, Chungju 27478, Hàn Quốc; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Khoa Công nghệ Sinh học, Viện Nghiên cứu Bệnh Viêm nhiễm (RID), Trường Cao đẳng Khoa học Y sinh và Sức khỏe, Đại học Konkuk, Chungju 27478, Hàn Quốc; kis5497@kku.ac.kr

3. Nghiên cứu và Phát triển, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Hàn Quốc; seol@sinilpharm.com