Phần hai|Một chất ức chế NF-κB và một người ủng hộ AMPK: Dự đoán mạng và tích hợp đa phương thức để tạo ra các con đường tín hiệu cho Acteoside chống lại bệnh Alzheimer
Mar 04, 2022
Để biết thêm thông tin: ali.ma@wecistanche.com
Phần hai|Acteosides: Làm thế nào để điều trị bệnh Alzheimer như một trong những thành phần hiệu quả của Cistanche?
Bấm để Cistanche chiết xuất bột cho trí nhớ
THẢO LUẬN
Bệnh Alzheimerlà một bệnh rối loạn chức năng thần kinh và nhận thức tiến triển với các cơ chế rối loạn điều hòa phức tạp (Fakhri và cộng sự, 2020). Tích lũy bằng chứng đã chứng minh rằng có mối liên hệ đáng kể giữa chứng viêm do microglia trong não. Microglia là các đại thực bào trong não (Afridi và cộng sự, 2020) có thể được kích hoạt thành kiểu hình viêm M1 cổ điển, được đặc trưng bởi việc tăng cường tiết các cytokine tiền viêm (Hanslik và Ulland, 2020). Do đó, việc kích hoạt quá mức M1 có thể đẩy nhanh quá trình tổn thương tế bào thần kinh và thoái hóa thần kinh, thậm chí làm trầm trọng thêmBệnh Alzheimer(Bagheri-Mohammadi, 2020). Do đó, bắt buộc phải tìm kiếm các phương pháp điều trị mới nhằm mục đích kiểm soát các điểm phân cực microglia, để cung cấp các lợi ích thích ứng.
Công việc trước đây của chúng tôi đã xác minh rằngActeosidecó tác dụng đáng kể trong việc cải thiện khả năng học tập và trí nhớ, và bảo vệ các tế bào thần kinh ở chuột (Chen Y. và cộng sự, 2020). Nhất quán, nghiên cứu hiện tại cũng chứng minh rằngActeosidecó thể làm giảm chứng rối loạn vận động do AlCl 3- gây ra và rối loạn hệ thống cholinergic ở cá ngựa vằn. Vui mừng,Acteosideđã trình bày các hoạt động chống viêm đáng chú ý trong các tế bào BV -2 do LPS gây ra.
Acteosidetriệt tiêu phân cực M1 bằng cách ức chế con đường NK-κB. Bên cạnh con đường NF-κB, phân tích RNA-seq và HPLC-Q-TOF-MS cũng phát hiện ra rằng việc xử lý Acteoside có thể ảnh hưởng đến sinh tổng hợp arginine cũng như sinh tổng hợp pantothenate và CoA. Đã được báo cáo rộng rãi rằng iNOS có thể chuyển hóa Arg thành NO và citrulline trong khi Arg -1 có thể thủy phân Arg thành ornithine và urê, có liên quan đến việc sửa chữa nơ-ron (Rath và cộng sự, 2014). Sự kích thích LPS dẫn đến sự điều tiết lên của iNOS (Hình 2D) và sự điều hòa của Arg -1 (Hình 2E), dẫn đến mức NO tăng lên (Hình 2C). Dữ liệu phát hiện ra rằng ACT làm giảm mức NO tăng lên thông qua sinh tổng hợp arginine.
Axit pantothenic (PA) là chất nền chính cho kinase pantothenate (Kumar và cộng sự, 2020) và chất chuyển hóa giới hạn tốc độ trong sinh tổng hợp CoA. PA là tiền chất bắt buộc của acetyl-CoA, có tầm quan trọng đặc biệt đối với tế bào thần kinh cholinergic (Xu và cộng sự, 2020) và tham gia vào chu trình axit tricarboxylic (TCA) (Atamna, 2004). Các nghiên cứu gần đây cho thấy nồng độ CoA tăng cao sẽ dẫn đến thay đổi hình thái ty thể và hàm lượng ATP thấp hơn (Kumar và cộng sự, 2020). Tế bào BV -2 do LPS gây ra có biểu hiện giảm số lượng ti thể và thay đổi hình dạng ti thể. Sau khi cảm ứng LPS, việc sản xuất ROS trong tế bào BV -2 tăng lên. Sau đó, ROS quá tải làm cho màng phospholipid bị tấn công bởi các gốc tự do (Magnani và cộng sự, 2020), dẫn đến mất MMP và do đó, rối loạn chức năng ty thể và cạn kiệt ATP. Điều đáng chú ý là điều trị ACT đã làm giảm sự giảm hàm lượng MMP và ATP. Những dữ liệu này cho thấy ACT gây ra rối loạn chức năng ti thể bằng cách điều chỉnh sinh tổng hợp pantothenate và CoA.
Người ta đã báo cáo rộng rãi rằng phân cực microglia có liên quan chặt chẽ với sự trao đổi chất của tế bào (Orihuela và cộng sự, 2016). Đặc biệt, với vai trò là trung tâm trao đổi chất, ty thể đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa sự trao đổi chất của tế bào. Gần đây, ti thể đã được định vị như một điểm quyết định chính trong sự phân cực của microglia (Harry và cộng sự, 2020). Để hiểu rõ hơn về cơ chế của ACT, chúng tôi đã đánh giá trục chức năng của ty thể bằng Western blot. Nó tiết lộ rằngHÀNH ĐỘNGgây ra rối loạn chức năng ti thể bằng cách kích hoạt trục AMPK / PGC -1 / UCP -2.
PGC -1 và UCP -2 đều liên quan đến quá trình hình thành sinh học ty thể (Uittenbogaard và Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot và cộng sự, 2019) và chúng có thể được coi là cơ quan quản lý chính của ROS (Jamwal và cộng sự, 2020). Các báo cáo chỉ ra rằng PGC -1 - quá trình sinh học ty thể qua trung gian và giảm ROS phụ thuộc vào việc cảm ứng UCP -2 (Uittenbogaard và Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot và cộng sự, 2019; Jamwal và cộng sự, 2020) . Do quá tải ROS, biểu thức của PGC -1 và UCP -2 đã bị điều chỉnh thấp hơn trong các ô BV -2 do LPS gây ra. Nó gợi ý rằngHÀNH ĐỘNGcó thể loại bỏ ROS quá mức thông qua PGC -1 và UCP -2, do đó khôi phục chức năng của ty thể. Theo tài liệu, sự thay đổi PGC -1 trong tế bào BV -2 có thể góp phần điều chỉnh sự phân cực. Điều thú vị là, báo cáo trước đó đã phát hiện ra rằng biểu hiện PGC -1 tăng lên đã ức chế hoạt động NF- κB trong các tế bào BV -2 do LPS gây ra (Yang và cộng sự, 2017), điều này chứng minh mối quan hệ giữa PGC {{ 9}} và NF- κB trong nghiên cứu của chúng tôi.
Sự biểu hiện của PGC -1 bị ảnh hưởng bởi các protein con đường ngược dòng, chẳng hạn như AMPK. AMPK là một protein quan trọng để duy trì cân bằng nội môi tế bào (Qiu và cộng sự, 2020), đóng nhiều vai trò khác nhau trong việc thúc đẩy sự phân cực M2 của microglia (Chu và cộng sự, 2019). Nó điều chỉnh các con đường trao đổi chất trong tế bào (Szewczuk và cộng sự, 2020). Chúng tôi thấy rằngActeosideđã thúc đẩy việc kích hoạt AMPK. Đồng thời, việc sử dụng hợp chất C (chất ức chế AMPK) đã ngăn chặn tác động của ACT trong việc làm giảm lượng NO dư thừa do LPS gây ra. Do đó, ACT cũng triệt tiêu phân cực M1 do LPS kích thích thông qua con đường tín hiệu AMPK.
Đây là lần đầu tiên báo cáo cơ chế của ACT điều hòa phân cực microglia (Hình 6). Dữ liệu hỗ trợ rằng ACT có thể được phát triển như một tác nhân điều trị cho bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến chứng viêm thần kinh, chẳng hạn như AD. Đặc biệt, chúng tôi liên kết sự phân cực microglia với sự trao đổi chất của tế bào, giải thích tác dụng của ACT thông qua việc thay đổi chức năng của ty thể. Việc xác định trục trao đổi chất này, như một mục tiêu của một thực thể duy nhất, có thể dẫn đến các phương pháp điều trị tốt hơn nhiều chống lại sự phân cực microglia M1, đặc biệt là trongBệnh Alzheimer.
CHUẨN MỰC ĐẠO ĐỨC
Nghiên cứu trên động vật đã được Ủy ban Đạo đức Động vật của Đại học Dược Trung Quốc xem xét và phê duyệt
SỰ ĐÓNG GÓP CỦA TÁC GIẢ
Y-QL, YC, Y-YS và S-QJ đã thực hiện phương pháp luận và khái niệm. Y-QL thực hiện chuẩn bị mẫu. Y-QL, S-QJ, Y-YS và S-SW đã thực hiện công việc thử nghiệm và quản lý dữ liệu. Y-QL, YC và X-LJ đã thực hiện viết và chuẩn bị bản nháp ban đầu. FL và PL đã thực hiện giám sát, xem xét và chỉnh sửa. Tất cả các tác giả đã đóng góp cho bài báo và chấp thuận phiên bản đã gửi.
KINH PHÍ
Công trình này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ Chương trình R&D Trọng điểm Quốc gia của Trung Quốc (2019YFC1711000), Quỹ Khoa học Tự nhiên Quốc gia Trung Quốc (Số 81860773 và 81873185), Quỹ Khoa học Tự nhiên tỉnh Giang Tô (Số BK20181327) và Khoa học Tân Cương Quỹ dành cho Dự án Học giả Trẻ xuất sắc (Số 2018Q003).
SỰ NHÌN NHẬN
Các tác giả đã biết ơn PZ, H-YW, Yu-Meng Shen và Wei Jiang vì sự hỗ trợ kỹ thuật của họ, cũng như Jia-Lin Yu vì sự đánh bóng của cô ấy.
