Phần thứ hai Tìm hiểu các cơ hội điều trị mới cho bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính ở bệnh tiểu đường tuýp 2: Vai trò của Finerenone
May 30, 2023
Dự án Finerenone giai đoạn iii
FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD là các thử nghiệm quốc tế có quy mô lớn (n ¼ 5674 và n ¼ 7354, tương ứng), ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược để điều tra hiệu quả và độ an toàn của finer enone trong việc giảm tiến triển của bệnh CKD và tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch và tỷ lệ mắc bệnh ở bệnh nhân CKD và T2D [43, 44]. Các nghiên cứu thu nhận bệnh nhân từ 48 quốc gia và vùng lãnh thổ trên 6 châu lục (Hình 3 và Dữ liệu bổ sung, Hình 1) [43, 44].
FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD là các thử nghiệm độc lập dựa trên sự kiện, riêng lẻ với tổng số điểm cuối chính được tích lũy, cung cấp khả năng tối thiểu 90 phần trăm để phát hiện mức giảm rủi ro tương đối 20 phần trăm ở các điểm cuối chính tương ứng của chúng với độ mịn tốt hơn so với giả dược. Các thử nghiệm được thiết kế để bao gồm các tiêu chí chính và tiêu chí phụ chính phổ biến và tương hỗ, bao gồm các kết cục về thận và tim mạch quan trọng và có liên quan (Hình 3). Tiêu chí đánh giá chính FIDELIO-DKD là tổng hợp của thời gian đến khi xảy ra suy thận lần đầu, được định nghĩa là bắt đầu lọc máu mãn tính trong hơn 90 ngày hoặc ghép thận (ESKD) hoặc eGFR duy trì<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]
Các tiêu chí phụ khác bao gồm tử vong và nhập viện do mọi nguyên nhân. Các điểm cuối thăm dò như độ dốc eGFR hàng năm cũng sẽ được nghiên cứu. Ngoài ra, các thử nghiệm sẽ đánh giá tiền cứu sự thay đổi về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe, sẽ được đánh giá ở tất cả bệnh nhân sử dụng 36-mục Chất lượng cuộc sống bệnh thận và 5-mức Chất lượng cuộc sống châu Âu { {3}} Bảng câu hỏi về thứ nguyên. Ngoài ra, các thử nghiệm sẽ bao gồm siêu âm tim và nghiên cứu dấu ấn sinh học, do đó đóng góp một cái nhìn sâu sắc về sinh lý bệnh cũng như kết quả lấy bệnh nhân làm trung tâm, những khía cạnh trước đây chưa được đề cập ở mức độ này trong nhóm bệnh nhân này.
Nhấn vào đây để có đượclợi ích Cistanche
So sánh quần thể FIGARO-DKD và FIDELIO-DKD với các thử nghiệm khác ở CKD với T2D
Bệnh nhân có eGFR bảo tồn thường được loại trừ khỏi CKD bằng các thử nghiệm T2D. Các nhóm bệnh nhân chưa được nghiên cứu trước đây liên quan đến kết cục thận và tim mạch, chẳng hạn như những người có lượng albumin niệu cao (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 mL/phút/1,73 m2 (Hình 4A và Bảng 1) hiện được thể hiện rõ. Tổng cộng, 39,9 phần trăm (5196/ 13 028) bệnh nhân được đưa vào cả hai thử nghiệm tương ứng với quần thể này có eGFR được bảo tồn.
Để định lượng tốt hơn rủi ro tim mạch trong quần thể bệnh nhân FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD, chúng tôi đã sử dụng một công cụ đã được kiểm chứng. Nhóm làm việc KDIGO CKD sử dụng kết hợp các loại eGFR và UACR trong công cụ phân tầng rủi ro để dự đoán kết quả CKD và CV [12]. Kết quả được thể hiện trong Hình 4B. Qua hai thử nghiệm, điểm rủi ro KDIGO trung bình, cao và rất cao được ghi nhận lần lượt ở 10, 41,1 và 48,3% bệnh nhân; ~90 phần trăm có ít nhất một rủi ro cao về kết quả lâm sàng chính.
Chiết xuất Cistanche và bột Cistanche
Để so sánh thêm quần thể bệnh nhân FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD với các thử nghiệm khác, chúng tôi đã lập biểu đồ ước tính tóm tắt dữ liệu UACR và eGFR ban đầu được đăng ký trong các thử nghiệm CKD gần đây trong các thử nghiệm T2D điều tra kết cục CV và/hoặc thận (Hình 5; Dữ liệu bổ sung, Hình 2 và Dữ liệu bổ sung, Bảng 2). Dân số có lượng albumin niệu cao ít được trình bày trong các thử nghiệm khác nhưng được thể hiện tốt trong chương trình FIDELIODKD và FIGARO-DKD, trong đó 4070 (31,2 phần trăm ) bệnh nhân có lượng albumin niệu cao lúc ban đầu (Hình 5; Dữ liệu bổ sung, Hình 2 và Dữ liệu bổ sung, Bảng 2) . Albumin niệu là một dấu hiệu nguy cơ độc lập đối với bệnh tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân, ngay cả ở các mức trong giới hạn trên bình thường [8, 9]. Theo đó, quần thể bệnh nhân tim mạch có nguy cơ cao này sẽ cho phép hiểu rõ hơn về lợi ích có thể có của finer enone trong việc giảm kết quả bệnh tim mạch ở nhóm bệnh nhân mắc bệnh CKD giai đoạn đầu này.
Mặc dù quần thể thử nghiệm gộp có nguy cơ cao mắc các biến cố tim mạch và có eGFR trung bình thấp hơn lúc ban đầu so với thử nghiệm CREDENCE (Canagliflozin và biến cố thận trong đánh giá lâm sàng bệnh tiểu đường và bệnh thận) đối với canagliflozin ở bệnh nhân mắc T2D và CKD (Bảng 1; Bổ sung dữ liệu, Bảng 2 và dữ liệu bổ sung, Hình 2), dân số FIDELIODKD và FIGARO-DKD được kiểm soát tốt so với thử nghiệm CREDENCE liên quan đến HbA1c ban đầu thấp hơn và huyết áp tâm thu (Bảng 1; Dữ liệu bổ sung, Bảng 2). Việc đánh giá một quần thể bệnh nhân được kiểm soát tốt sẽ giảm thiểu các biến thể và các yếu tố gây nhiễu trong kết quả thử nghiệm. Hơn nữa, nó cho phép xác nhận lợi ích tim mạch tiềm năng của finer enone bên cạnh tiêu chuẩn chăm sóc tốt nhất để kiểm soát đường huyết và nguy cơ CV.
Các thử nghiệm FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD được thiết kế để nghiên cứu tác động của enone mịn hơn đối với việc giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở FIGARO-DKD cũng như tiến triển của CKD ở FIDELIO-DKD, nhưng xác thực chéo các phát hiện trong một chương trình thử nghiệm. Không có chương trình thử nghiệm nào trước đây được thiết kế theo cách này. Cũng như các thử nghiệm khác, FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD đã nghiên cứu những bệnh nhân được chăm sóc theo tiêu chuẩn đã được phê duyệt với liều lượng dung nạp tối đa được ghi nhãn của ACEi hoặc ARB (Bảng 1). Ngoài ra, khoảng 7% bệnh nhân được bao gồm cũng nhận được SGLT2is và chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon lúc ban đầu (Bảng 1). Mặc dù dân số nhận SGLT2is trong các thử nghiệm FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD tương đối nhỏ, phân nhóm này có thể cung cấp thông tin chi tiết về tác động của việc nhận cả enone mịn hơn và SGLT2i.
rau mùi tây
kết luận
Các nghiên cứu FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD bao gồm chương trình kết quả CKD lớn nhất cho đến nay và sẽ xác định hiệu quả của phương pháp tiếp cận mới đối với việc điều trị CKD ở T2D nhằm vào các quá trình bệnh tiềm ẩn. Cách tiếp cận này mở rộng phạm vi tiếp cận bệnh nhân CKD bằng cách bao gồm các phân nhóm nguy cơ cao và nguy cơ tim mạch chưa được nghiên cứu trước đó. Do đó, các thử nghiệm có chủ ý bao gồm những bệnh nhân có albumin niệu cao và rất cao có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao mặc dù tiêu chuẩn chăm sóc tốt nhất để kiểm soát đường huyết và kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch (Bảng 1). Ngoài ra, các thử nghiệm được cung cấp để chứng minh cả tính hiệu quả và an toàn đối với các kết cục chính về thận và tim mạch ở nhóm dân số có nguy cơ cao này. Cuối cùng, các thử nghiệm FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD là các nghiên cứu ưu việt được chỉ định trước so với các thử nghiệm an toàn và đánh giá một phương pháp điều trị không có tác dụng hạ đường huyết. Những thử nghiệm này có khả năng làm giảm sự tiến triển của CKD và đủ khả năng bảo vệ tim mạch ở những bệnh nhân mắc T2D trong suốt quá trình CKD liên tục. Các thử nghiệm dự kiến sẽ hoàn thành lần lượt vào năm 2020 và 2021
thuốc trị rạn da
NGƯỜI GIỚI THIỆU
1. Quỹ Thận học Quốc gia. Hướng dẫn thực hành lâm sàng KDOQI cho bệnh tiểu đường và CKD: Cập nhật năm 2012. Am J Thận Dis 2012; 60: 850–886
2. Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế. Bản đồ bệnh tiểu đường của IDF, tái bản lần thứ 9. Brussels: Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế, 2019
3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Bệnh thận giai đoạn cuối. Am Fam Thầy Thuốc 2010; 82:1512
4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Gánh nặng toàn cầu của bệnh thận và các mục tiêu phát triển bền vững. Tổ chức Y tế Thế giới Bull 2018; 96: 414–422
5. Dịch vụ Y tế Quốc gia. Bệnh thận mãn tính ở Anh: Chi phí về con người và tài chính. 2012.
6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK et al. Bệnh tiểu đường có liên quan đến thận sớm có thể rút ngắn tuổi thọ 16 năm. Thận Int 2017; 92: 388–396
7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A và cộng sự. Quản lý bệnh tiểu đường và nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính. Phòng khám Nội tiết Metab 2018; 47: 237–257
8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Ảnh hưởng của albumin niệu đối với nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành ổn định. Lưu hành 2007; 116: 2687–2693
9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR và cộng sự. Bệnh thận mãn tính và nguy cơ tim mạch: dịch tễ học, cơ chế và phòng ngừa. Đầu ngón 2013; 382: 339–352
10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J và cộng sự. Bệnh thận trong bệnh tiểu đường. Trong: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (eds). Bệnh tiểu đường ở Mỹ, tái bản lần 3. Ấn phẩm 17-1468. Bethesda, MD, Viện Y tế Quốc gia, 2018: 22-1–22-80.
11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Bệnh thận do tiểu đường: thách thức, tiến triển và khả năng. Phòng khám J Am Sóc Nephrol 2017; 12:2032–2045
12. Bệnh thận: Cải thiện kết quả toàn cầu Nhóm công tác CKD. Hướng dẫn thực hành lâm sàng KDIGO 2012 để đánh giá và quản lý bệnh thận mãn tính. Thận Int Suppl 2013; 3:1–150
13. Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ. Các biến chứng vi mạch và chăm sóc bàn chân: các tiêu chuẩn chăm sóc y tế trong bệnh tiểu đường. Chăm sóc bệnh tiểu đường 2020; 43(Bổ sung 1): S135–S151
14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B và cộng sự. Canagliflozin và kết quả thận trong bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh thận. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306
15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et al. Các chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid không steroid và mới trong suy tim và các bệnh tim mạch: so sánh tại băng ghế dự bị và đầu giường. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305
16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid steroid và không steroid trong thuốc tim mạch. Trái tim châu Âu J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736
17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Tầm quan trọng của việc xác định sớm bệnh thận mãn tính. Mo Med 2011; 108: 25–28
18. Pfizer. Viên nén Aldactone (spironolactone) để uống, thông tin kê đơn. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (ngày 9 tháng 11 năm 2020, ngày truy cập lần cuối)
19. Upjohn UK Ltd. 2020. Viên nén bao phim Eplerenone 25 mg, tóm tắt đặc tính sản phẩm.
20. Pfizer Inc. 2020. Viên nén Inspra (eplerenone) dùng để uống, thông tin kê đơn.
21. Pfizer Ltd. 2019. Bảng bao phim Aldactone 25 mg, tóm tắt đặc tính sản phẩm.
22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ và cộng sự. Tác dụng của spironolactone đối với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở bệnh nhân suy tim nặng. Các nhà điều tra nghiên cứu đánh giá Aldactone ngẫu nhiên. N Engl J Med 1999; 341: 709–717
23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone ở bệnh nhân suy tim tâm thu và các triệu chứng nhẹ. N Engl J Med 2011; 364: 11–21
24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Finerenone, một chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid chọn lọc mới bảo vệ khỏi tổn thương tim chuột. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78
25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid không steroid finer enone bảo vệ chống lại tổn thương thận cấp tính qua trung gian bệnh thận mãn tính: vai trò của stress oxy hóa. Tăng huyết áp 2017; 69: 870–878
26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM và cộng sự. Thụ thể mineralocorticoid myeloid kiểm soát phản ứng viêm và xơ sau tổn thương thận thông qua tín hiệu thụ thể interleukin-4 đại thực bào. Thận Int 2018; 93: 1344–1355
27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 năm của thụ thể mineralocorticoid: chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid: 60 năm nghiên cứu và phát triển. J Nội tiết 2017; 234: T125–T140
28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Tác dụng của enone mịn hơn đối với albumin niệu ở bệnh nhân mắc bệnh thận đái tháo đường: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. JAMA 2015; 314: 884–894
29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Kích hoạt thụ thể myeloid mineralocorticoid góp phần vào bệnh thận tiến triển. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240
30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolactone làm tăng hoạt tính sinh học oxit nitric, cải thiện rối loạn chức năng giãn mạch nội mô và ức chế chuyển đổi angiotensin I/angiotensin II mạch máu ở bệnh nhân suy tim mạn tính. Lưu hành 2000; 101: 594–597
31. Davies JI, Ban nhạc M, Morris A, et al. Spironolactone làm suy yếu chức năng nội mô và sự thay đổi nhịp tim ở bệnh nhân tiểu đường loại 2. Bệnh tiểu đường 2004; 47: 1687–1694
32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C và cộng sự. Tác dụng của eplerenone so với spironolactone đối với nồng độ cortisol và hemoglobin A1c ở bệnh nhân suy tim mạn tính. Là Trái Tim J 2010; 160: 915–921
33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Spironolactone và chuyển hóa glucose, tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682
34. Bayer AG. Dữ liệu trên tập tin. 2015
35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B và cộng sự. Các yếu tố liên quan đến việc lạm dụng thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid trong suy tim với phân suất tống máu giảm: phân tích bệnh nhân 11 215 từ Cơ quan đăng ký suy tim Thụy Điển. Eur J Heart Fail 2018; 20:1326–1334
36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Finerenone cản trở quá trình nhập hạt nhân phụ thuộc aldosterone của thụ thể mineralocorticoid và ngăn cản việc tuyển dụng bộ gen của chất đồng hoạt hóa thụ thể steroid-1. J Biol Hóa học 2015; 290: 21876–21889
37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E và cộng sự. Điều chế đồng yếu tố thụ thể mineralocorticoid chọn lọc làm cơ sở phân tử cho hoạt động chống vi trùng của enone tốt hơn. Tăng huyết áp 2018; 71: 599–608
38. Grune J, Benz V, Brix S và cộng sự. Chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid steroid và không steroid gây ra biểu hiện gen tim khác biệt trong chứng phì đại tim do quá tải áp lực. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411
39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet al. Ức chế viêm cầu thận tiến triển nhanh ở chuột bằng chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid không steroid BR-4628. PLoS One 2015; 10:e0145666
40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Một nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát về enone tốt hơn so với eplerenone ở những bệnh nhân bị suy tim mãn tính nặng hơn và đái tháo đường và/hoặc bệnh thận mãn tính. Trái tim châu Âu J 2016; 37: 2105–2114
41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P và cộng sự. Tính an toàn và khả năng dung nạp của chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid không steroid mới BAY 94-8862 ở bệnh nhân suy tim mạn tính và bệnh thận mạn tính nhẹ hoặc trung bình: một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi. Trái tim châu Âu J 2013; 34: 2453–2463
42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD và cộng sự. Thuốc đối kháng Aldosterone để ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh thận mãn tính. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane Rev 2014; 4: CD007004
43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD và cộng sự. Thiết kế và các đặc điểm cơ bản của enone tốt hơn trong việc giảm suy thận và tiến triển bệnh trong thử nghiệm bệnh thận do tiểu đường. Am J Nephrol 2019; 50: 333–344
44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD và cộng sự. Thiết kế và các đặc điểm cơ bản của enone tốt hơn trong việc giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật do tim mạch trong thử nghiệm bệnh thận do tiểu đường. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356
45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (Nghiên cứu Bảo vệ Tim và Thận Với Empagliflozin).
46. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Ức chế angiotensin kết hợp để điều trị bệnh thận đái tháo đường. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903
47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Atrasentan và các biến cố thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh thận mãn tính (SONAR): một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược. Đầu ngón 2019; 393: 1937–1947
48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, et al. Cơ sở lý luận và giao thức của thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng Dapagliflozin và Phòng ngừa Kết quả Bất lợi trong Bệnh Thận Mãn tính (DAPA-CKD). Cấy ghép quay số Nephrol 2020; 35: 274–282
49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Điểm cuối của tim trong một thử nghiệm aliskiren đối với bệnh tiểu đường loại 2. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213
Rajiv Agarwal 1 , Stefan D. Anker2 , George Bakris3 , Gerasimos Filippatos4 , Bertram Pitt5 , Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 và Amer Joseph14; thay mặt cho các Điều tra viên của FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD
1 Trung tâm Y tế Richard L. Roudebush VA và Đại học Indiana, Indianapolis, IN, Hoa Kỳ,
2 Khoa Tim mạch (CVK) và Viện Y tế Berlin Trung tâm Trị liệu Tái tạo, Trung tâm Đức về Trang web Đối tác Nghiên cứu Tim mạch Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Đức,
3 Khoa Y, Đại học Y Chicago, Chicago, IL, Hoa Kỳ,
4 Đại học Quốc gia và Kapodistrian Athens, Trường Y khoa, Khoa Tim mạch, Bệnh viện Đại học Attikon, Athens, Hy Lạp,
5 Khoa Y, Trường Y Đại học Michigan, Ann Arbor, MI, Hoa Kỳ,
6 Trung tâm Tiểu đường Steno Copenhagen, Gentofte, Đan Mạch,
7 Khoa Y học lâm sàng, Đại học Copenhagen, Copenhagen, Đan Mạch,
8 Phòng thí nghiệm Chuyển đổi Tim mạch và Đơn vị Tăng huyết áp, Viện Nghiên cứu imas12, Madrid, Tây Ban Nha,
9 IBER-CV, Bệnh viện Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Tây Ban Nha,
10 Khoa Khoa học Thể thao, Đại học Châu Âu Madrid, Madrid, Tây Ban Nha,
11 Nghiên cứu và Phát triển, Thống kê và Phân tích Dữ liệu, Bayer AG, Berlin, Đức,
12 Nghiên cứu và Phát triển, Nghiên cứu Tiền lâm sàng Tim mạch, Bayer AG, Wuppertal, Đức,
13 Nghiên cứu và Phát triển, Hoạt động Phát triển Lâm sàng, Bayer AG, Wuppertal, Đức
14 Phát triển Lâm sàng Tim mạch và Thận học, Bayer AG, Berlin, Đức
