Phần thứ hai Vai trò của Heme Oxygenase-1 Là chất điều hòa miễn dịch trong bệnh thận

HO-1 và bệnh Anti-GBM

Bệnh Anti-GBM, trước đây gọi là bệnh Goodpasture, là một dạng viêm mạch tự miễn hiếm gặp liên quan đến các mạch nhỏ. Nó chủ yếu ảnh hưởng đến thận và phổi, dẫn đến viêm cầu thận hình lưỡi liềm tiến triển nhanh do bổ thể và/hoặc chảy máu phổi lan tỏa nếu không được điều trị kịp thời [40].

Dữ liệu dịch tễ học cho thấy rằng anti-GBM ảnh hưởng đến cả hai giới nhưng ở các độ tuổi khác nhau. Cụ thể, có ưu thế rõ ràng về kháng GBM ở bệnh nhân nam trong độ tuổi từ 20 đến 40 và ở bệnh nhân nữ trên 60 tuổi [40].

Anti-GBM được gây ra bởi các tự kháng thể chống lại một epitope cụ thể của collagen loại IV hiện diện trong màng đáy cầu thận cũng như trong màng phế nang của phổi (các tự kháng thể chống lại vùng NC1 của chuỗi loại -3 IV collagen) Khuynh hướng di truyền và tiếp xúc với một số tác nhân môi trường đã được cho là nguyên nhân khởi phát bệnh. Các yếu tố ngoại sinh khác nhau, chẳng hạn như nhiễm trùng; hút thuốc; và các loại thuốc, chẳng hạn như alemtuzumab, một kháng thể đơn dòng kháng CD52 được sử dụng trong các liệu pháp điều trị bệnh bạch cầu tế bào B và các dạng tái phát của bệnh đa xơ cứng, đã được cho là có liên quan. Về nền tảng di truyền của bệnh nhân, tài liệu liên quan chứng minh rằng có mối tương quan giữa kiểu hình HLA và khuynh hướng phát triển bệnh khi tiếp xúc với yếu tố ngoại sinh gây bệnh. Đặc biệt, người ta đã chứng minh rằng những người có loại HLA DR15 và HLA DR4 có xu hướng mắc bệnh cao hơn [41].

Chẩn đoán kháng GBM được xác nhận bằng sinh thiết thận và xét nghiệm miễn dịch kháng thể kháng GBM trong mẫu huyết thanh của bệnh nhân. Các phát hiện mô bệnh học đặc trưng trong kính hiển vi ánh sáng của các phần thận chống bệnh GBM bao gồm tình trạng viêm dữ dội với các tổn thương hoại tử và phân đoạn khu trú và sự hiện diện của các dạng mặt trăng lan tỏa được gọi là lưỡi liềm. Nhuộm miễn dịch huỳnh quang cho thấy sự lắng đọng IgG tuyến tính GBM, chủ yếu là loại 1 (IgG1), và trong gần 40% trường hợp là C3 [40]. Nồng độ creatinine huyết thanh khi chẩn đoán có tương quan trực tiếp với tỷ lệ phần trăm hình thành lưỡi liềm trong sinh thiết.

Để điều tra các cơ chế miễn dịch phức tạp này, các mô hình động vật chống GBM đã được phát triển rộng rãi. Năm 1962, Steblay và cộng sự. là những người đầu tiên thừa nhận rằng việc tiêm GBM ở người, cùng với chất bổ trợ của Freund ở cừu, đã gây ra bệnh kháng GBM hình lưỡi liềm [42]. Ryan và cộng sự. quản lý để tạo ra kháng GBM ở chuột thông qua việc sử dụng kháng thể NC1 kháng - 3 (IV) chuột tái tổ hợp, chứng minh rằng các mô hình thử nghiệm kháng GBM ở chuột có thể được sử dụng để đánh giá các phản ứng miễn dịch có thể phản ánh các phản ứng miễn dịch trong con người [43].

Nhấn vào đây để có đượclợi ích cistache

Tất cả ba con đường của chuỗi bổ thể (cổ điển, thay thế và lectin) dường như có liên quan đến các tổn thương mô bệnh học đặc trưng qua trung gian bổ thể, như đã thấy trong miễn dịch huỳnh quang của các tiểu cầu bệnh lý ở cả chuột và người, dẫn đến sự hình thành MAC của bổ thể [ 44].

Như đã đề cập ở trên, tác dụng điều hòa miễn dịch chính của HO-1 là ức chế gián tiếp MAC thông qua việc điều chỉnh lại DAF [16]. Sogabe và cộng sự. đã sử dụng chuột loại bỏ glycosylphosphatidylinositol (GPI) -DAF để đánh giá mối tương quan giữa DAF điều hòa bổ sung và tổn thương cầu thận trong viêm thận chống GBM thử nghiệm. Các mẫu sinh thiết mô thận từ chuột bị loại bỏ GPI-DAF / chuột gây ra bởi GBM và loại hoang dã / chống GBM đã được kiểm tra dưới kính hiển vi quang học. Cầu thận từ chuột bị loại bỏ GPI-DAF biểu hiện tăng tế bào mesangium cũng như xơ cứng cầu thận khu trú và phân đoạn (FSGS). Ngược lại, cầu thận từ chuột hoang dã cho thấy các dấu hiệu bệnh lý tối thiểu vào ngày thứ tám sau khi chủng ngừa. Nhuộm huỳnh quang miễn dịch đã chứng minh sự lắng đọng tuyến tính của IgG dọc theo GBM ở cả hai nhóm, nhưng chỉ ở những con chuột bị loại mới quan sát thấy sự lắng đọng C3 và fibrinogen [45].

Viêm thận kháng GBM gây ra bằng thực nghiệm đã cung cấp nhiều bằng chứng về sự đồng kích thích của các enzym gây độc tế bào, chẳng hạn như tổng hợp oxit nitric cảm ứng (iNOS) và các phân tử bảo vệ tế bào, chẳng hạn như HO-1 [46]. iNOS và HO-1 đều là các hemoprotein, cùng với các phân tử chứa heme khác, được điều hòa tăng cường do stress oxy hóa và viêm. Kích hoạt HO-1, như đã đề cập ở trên, xúc tác heme tự do, khiến nó ít khả dụng hơn để tổng hợp và can thiệp vào chức năng của các enzym chứa heme, do đó ngăn chặn sự hình thành các sản phẩm phụ oxy hóa [47]. Mặt khác, NO dường như điều chỉnh tăng quá trình sản xuất HO-1 trong các tế bào trung mô [48] và trong các tế bào biểu mô ống thận [49] cho thấy các tương tác điều tiết phức tạp giữa hai hệ thống (iNOS và HO-1 ) và hỗ trợ tiềm năng của HO-1 như một mục tiêu cho các chiến lược trị liệu đổi mới trong tương lai [50].

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>4,7 mg/dL) khi bắt đầu bệnh gây bất lợi cho sự sống còn của thận, nhấn mạnh sự cần thiết phải điều trị bệnh hiệu quả và có mục tiêu hơn [51].

chất bổ sung cistache

HO-1 và viêm thận Lupus

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là một bệnh tự miễn đa hệ thống phức tạp không rõ nguyên nhân, chủ yếu ảnh hưởng đến phụ nữ trẻ. Có một loạt các biểu hiện lâm sàng và cơ chế bệnh sinh liên quan là kết quả của sự tương tác giữa các yếu tố di truyền, biểu sinh, dân tộc, điều hòa miễn dịch và môi trường [52]. Viêm thận Lupus (LN) xảy ra ở khoảng 20–40% bệnh nhân SLE và vẫn là yếu tố nguy cơ chính làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong, bất chấp những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị [53].

Cơ chế bệnh sinh của LN được đặc trưng bởi nhiều tương tác giữa các tế bào miễn dịch được kích hoạt (ngoài và trong thận), sản xuất các tự kháng thể và giải phóng các chất trung gian gây viêm. Sự lắng đọng của các phức hợp miễn dịch (IC) kích hoạt chuỗi bổ sung trong cầu thận hoặc trong không gian nội mô, dẫn đến viêm mô [54].

Tiến bộ đã được thực hiện trong việc giải mã vai trò của các tế bào miễn dịch bẩm sinh và thích nghi (đặc biệt là bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân/đại thực bào và tế bào T và B) trong cơ chế bệnh sinh của SLE [54]. Đặc biệt, vai trò của bạch cầu đơn nhân/đại thực bào trong cơ chế bệnh sinh SLE đã được nghiên cứu rộng rãi, nhưng vai trò gây viêm chính xác của chúng vẫn chưa chắc chắn do chúng tham gia vào nhiều mức độ phát triển của bệnh (thực bào, huy động các tế bào miễn dịch khác, tiết cytokine, sửa chữa mô, và xơ hóa) [55].

Tế bào đơn nhân từ bệnh nhân SLE—không phụ thuộc vào hoạt động của bệnh—cho thấy mức HO-1 giảm đáng kể so với mức kiểm soát khỏe mạnh, cho thấy rằng biểu hiện và hành động HO-1 thấp này có thể góp phần làm thay đổi chức năng bạch cầu đơn nhân trong SLE và viêm thận lupus. [13]. Kishimoto và cộng sự. cũng đã chứng minh rằng các đại thực bào giống như M2-cầu thận từ bệnh nhân LN biểu hiện mức độ biểu hiện HO-1 thấp hơn. Nghiên cứu này cho thấy rằng một chất ức chế HO-1 phiên mã có tên Bach-1 có thể được tạo ra bởi interferon loại I. Chuột Bach-1-thiếu MRL/lpr biểu hiện biểu hiện HO-1 cao ở thận với các dấu ấn sinh học lâm sàng được cải thiện và mức độ kháng thể kháng dsDNA không thay đổi [56]. Do đó, Bach-1 đề xuất một mục tiêu điều trị tiềm năng có thể khôi phục chức năng đại thực bào giống như M2-được liên kết với hoạt động và biểu hiện HO-1 tăng lên [56].

Các nghiên cứu sâu hơn về bệnh nhân LN của Cuisine et al. xác nhận biểu hiện HO-1 thấp trong bạch cầu đơn nhân tiền viêm và bạch cầu trung tính hoạt hóa với chức năng không cân bằng, chẳng hạn như tăng thực bào và sản xuất ROS [57]. Thật thú vị, protoporphyrin coban (Co-PP) dường như tạo ra biểu hiện H O -1 với sự điều chỉnh tiếp theo của hoạt động thực bào bạch cầu đơn nhân LN đến mức tương tự như mức kiểm soát lành mạnh. Do đó, chúng ta có thể suy đoán rằng hoạt động của bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính bị suy yếu có thể được giải thích một phần bằng mức giảm H O-1 [57]. Tuy nhiên, các nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để xác nhận giả thuyết này.

Trong LN, các sự kiện chính là sản xuất các tự kháng thể và lắng đọng cầu thận của các phức hợp miễn dịch (IC) kích hoạt chuỗi bổ thể và các tế bào miễn dịch mang thụ thể FC (FC Rs) [58]. Các tế bào đuôi gai, tế bào trợ giúp T, tế bào B và tế bào plasma đều góp phần tạo ra khả năng tự miễn dịch đa dòng bất thường qua trung gian là sự tương tác giữa các tế bào, dung nạp miễn dịch và cơ chế chết theo chương trình [58]. Các tế bào đuôi gai dung nạp (tolDC) chuyên biệt để ngăn chặn phản ứng miễn dịch có thể là một chiến lược đầy hứa hẹn trong điều trị SLE [59]. Funes et al. đã đánh giá hiệu quả điều trị của tolDC được tạo ra bằng chất cảm ứng HO-1, CoPP, cũng như với dexamethasone và rosiglitazone, trong hai mô hình chuột SLE [60]. Việc tạo ra các tolDC bằng cách sử dụng các tác nhân trên cho thấy khả năng dung nạp hiệu quả trong ống nghiệm nhưng không cải thiện mức độ nghiêm trọng hoặc tiến triển của LN mặc dù nó cải thiện các triệu chứng bệnh khác như tổn thương da [60]. Trong một nghiên cứu khác với chuột SLE, việc sử dụng hemin, chất nền và chất cảm ứng HO-1 tự nhiên, làm suy giảm tiến triển của bệnh. Đã quan sát thấy giảm đáng kể protein niệu và lắng đọng phức hợp miễn dịch cầu thận và đồng thời giảm biểu hiện NOS cảm ứng ở thận và lách [61]. Hơn nữa, việc giảm tự kháng thể cũng đã được xác định. Những phát hiện này chứng minh vai trò kép, chống viêm và điều hòa miễn dịch của HO-1 cảm ứng, làm nổi bật tiềm năng của nó như là một mục tiêu điều trị mới trong LN [61].

rau mùi tây

Hơn nữa, CO (một sản phẩm của quá trình phân hủy heme được xúc tác bởi H O-1) có thể làm giảm khả năng tự miễn dịch và ngăn ngừa biểu hiện bệnh lâm sàng ở chuột thiếu Fc RIIb, đây là một mô hình SLE khác [62]. Tác động của việc tiếp xúc với CO ở chuột SLE bao gồm giảm B220 cộng với tế bào CD3 cộng với CD4−T được kích hoạt trong phổi và thận, cùng với mức độ tự kháng thể thấp [63].

Ở những bệnh nhân SLE, LN ảnh hưởng đến cả hai giới như nhau, nghiêm trọng hơn ở trẻ em và nam giới, và ít nghiêm trọng hơn ở người lớn tuổi. Khoảng 10 phần trăm bệnh nhân bị LN sẽ tiến triển thành ESRD [64], tuy nhiên, điều này phụ thuộc vào phân loại bệnh theo đánh giá mô học. Nguy cơ mắc ESRD trong hơn 15 năm được phát hiện là cao tới 44% ở LN loại IV [65]. Bệnh nhân SLE có tuổi thọ ngắn hơn so với những người không bị viêm thận và có tỷ lệ tử vong chuẩn từ 6 đến 6,8, so với tỷ lệ 2,4 ở bệnh lupus không có biểu hiện ở thận [66]. Sự gia tăng tỷ lệ này lên 14 được báo cáo đối với bệnh nhân mắc CKD và 63 đối với bệnh nhân mắc ESRD [67]. Tuy nhiên, nếu bệnh thuyên giảm LN đạt được thông qua điều trị, tỷ lệ sống 10-năm tăng gấp đôi lên 95 phần trăm [68].

Mặc dù viêm thận có thể được đặc trưng bởi các triệu chứng lâm sàng và các dấu hiệu xét nghiệm, sinh thiết thận là cần thiết để xác nhận, phân loại, tiên lượng và các lựa chọn quản lý. Mức độ và loại tổn thương cầu thận tương quan trực tiếp với biểu hiện lâm sàng và hướng dẫn các quyết định điều trị. LN hiện được phân loại bởi hệ thống của Hiệp hội Thận học Quốc tế (ISN)/Hiệp hội Bệnh học Thận (RPS), dựa trên mô học cầu thận sử dụng kính hiển vi ánh sáng và miễn dịch huỳnh quang [69]. Các khuyến nghị điều trị dựa trên phân loại sinh thiết ISN/RPS. Tất cả bệnh nhân SLE nên được điều trị bằng hydroxychloroquine hoặc thuốc chống sốt rét tương đương trừ khi có chống chỉ định. Nói chung, liệu pháp ức chế miễn dịch đối với các biểu hiện lupus ngoài thận là đủ đối với LN loại I và II. Sự kết hợp của corticosteroid liều cao cộng với một chất ức chế miễn dịch chủ yếu được sử dụng cho những bệnh nhân bị LN tăng sinh khu trú hoạt động (nhóm IIIA và IIIA/C), LN tăng sinh lan tỏa tích cực (nhóm IVA và IVA/C) hoặc lupus màng (nhóm V). Việc điều trị LN khu trú hoặc lan tỏa có hai giai đoạn. Liệu pháp ban đầu hoặc liệu pháp cảm ứng với chất chống viêm và ức chế miễn dịch, nhằm giải quyết bệnh cấp tính đe dọa đến tính mạng hoặc cơ quan, và điều trị ức chế miễn dịch lâu dài, ngăn ngừa tái phát và củng cố các đợt thuyên giảm. Theo các hướng dẫn mới nhất về quản lý viêm thận lupus, bệnh nhân mắc LN cấp III hoặc IV đang hoạt động, có hoặc không có thành phần màng, nên được điều trị ban đầu bằng glucocorticoid cộng với cyclophosphamide tiêm tĩnh mạch liều thấp hoặc chất tương tự axit mycophenolic (MPAA) . Một phác đồ ức chế miễn dịch thay thế bao gồm chất ức chế calcineurin (CNI) (thường là tacrolimus hoặc cyclosporine) với liều giảm MPAA và glucocorticoid được dành riêng cho những bệnh nhân không thể dung nạp MPAA liều chuẩn hoặc không phù hợp với chế độ điều trị dựa trên cyclophosphamide. Ngoài ra còn có một vai trò mới nổi đối với sinh học nhắm mục tiêu tế bào lympho B trong điều trị LN. Belimumab có thể được thêm vào liệu pháp tiêu chuẩn trong điều trị LN hoạt động và rituximab có thể được xem xét cho những bệnh nhân mắc bệnh dai dẳng hoặc bùng phát lặp đi lặp lại. Điều trị duy trì sẽ dựa trên phác đồ MPAA hoặc azathioprine. Glucocorticoid nên được giảm dần đến liều thấp nhất có thể [18].

chiết xuất hạt dẻ cười

HO-1 và Tổn thương thận cấp tính (AKI)

AKI, được đặc trưng bởi sự gia tăng nhanh chóng creatinine huyết thanh và/hoặc giảm lượng nước tiểu, thường gặp ở những bệnh nhân bị bệnh nặng và có liên quan đến tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Sinh lý bệnh của AKI rất phức tạp, liên quan đến kích hoạt và nhiễu xuyên âm giữa nhiều con đường, bao gồm viêm và stress oxy hóa. HO-1 điều chỉnh stress oxy hóa, quá trình tự thực và viêm nhiễm. Hơn nữa, nó kiểm soát tiến trình chu kỳ tế bào một cách trực tiếp và gián tiếp [70]. Các nghiên cứu gần đây đã tiết lộ rằng biểu hiện HO-1 trong bạch cầu đơn nhân/đại thực bào có thể có lợi, vì nó đã được chứng minh là làm giảm phản ứng viêm trong AKI [13]. Các đại thực bào biểu hiện HO-1-đã được chứng minh là có xu hướng phân cực kiểu hình M2 góp phần điều chỉnh lại biểu hiện của cytokine chống viêm (IL-10), ức chế bài tiết cytokine tiền viêm (TNF), và sự biểu hiện của các gen sửa chữa có lợi cho việc phục hồi mô sau AKI [71,72]. Hơn nữa, tác dụng bảo vệ tế bào của H O-1 do các sản phẩm phụ thoái hóa heme cũng có thể gây ra tác dụng điều hòa đối với AKI [73]. CO đã được chứng minh là có tác dụng chống tăng sinh mạnh mẽ đối với các tế bào T thông qua quá trình điều hòa giảm IL-2, giúp giảm viêm [74]. HO-1 đặc tính bảo vệ tế bào lần đầu tiên được xác định ở thận trong một mô hình AKI do heme-protein gây ra [75]. Nhiều nghiên cứu đã xác nhận tiềm năng to lớn của cảm ứng HO-1, cả về mặt dược lý và di truyền, để điều chỉnh các phản ứng miễn dịch chống lại AKI [71]. Tuy nhiên, các chế độ được thiết lập tốt để điều chỉnh lại HO-1, xét về khả năng dung nạp và hiệu quả, là điều cần thiết để bắt đầu chuyển tiềm năng điều trị của nó thành các liệu pháp điều trị bệnh nhân hiệu quả cho AKI.

HO-1 trong tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu thận (IRI)

IRI là một tình trạng bệnh lý được đặc trưng bởi sự hạn chế ban đầu của việc cung cấp máu cho một cơ quan và sau đó phục hồi tưới máu và tái tạo oxy [76]. Nó liên quan đến việc kích hoạt các chương trình chết tế bào, rối loạn chức năng nội mô, tái lập trình phiên mã và kích hoạt hệ thống miễn dịch [77]. IRI là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của AKI. Kiến thức hiện tại về vai trò của HO-1 trong bệnh thận do IRI gây ra phần lớn dựa trên kinh nghiệm với các mô hình bệnh thận trên động vật. Ức chế hóa học hoạt động HO-2 và HO-1 ở thận khỏe mạnh dẫn đến giảm lưu lượng máu đến tủy, do đó hỗ trợ vai trò của HO-1 trong việc duy trì tưới máu tủy trong điều kiện sinh lý. Việc giảm mức độ nghiêm trọng của IRI thông qua H O-1 cũng đã được chứng minh khi sử dụng chất cảm ứng hóa học H O-1 [78]. Tuy nhiên, các cơ chế cơ bản chính xác mà HO-1 phát huy tác dụng bảo vệ chống lại IRI vẫn chưa được biết. Trong nỗ lực làm sáng tỏ các cơ chế phân tử về tác dụng bảo vệ tế bào của H O-1 trong IRI, một nghiên cứu trước đây đã sử dụng mô hình chuột của IRI trong H O-1 cộng với /− chuột và sau đó đo nồng độ urê trong máu nitơ (BUN) và creatinine huyết thanh (SCr). Hơn nữa, nghiên cứu đó đã điều tra mức độ nghiêm trọng của những thay đổi mô học, cũng như mức độ biểu hiện protein HO-1 và phân tử kết dính tế bào mạch máu 1 (VCAM-1), biểu hiện yếu tố gây viêm và tác động của VCAM{{17 }} phong tỏa. Nghiên cứu đó đã báo cáo mức độ biểu hiện VCAM-1 tăng cao ở HO- 1 cộng với /− chuột trong IRI và sự gia tăng mức độ tổn thương mô thận và kích hoạt phản ứng viêm [79]. Một nghiên cứu khác đã nhập một mô hình thử nghiệm gồm các đợt IR lặp lại với khoảng thời gian 10-ngày và nhận thấy rằng nó tạo ra sự bảo vệ thận lâu dài đi kèm với biểu hiện quá mức HO-1 và sự gia tăng đại thực bào M2. Nghiên cứu nói trên đã điều tra quá trình chuyển đổi giữa AKI và CKD và liên quan đến việc khởi phát AKI thông qua một đợt IR hai bên (1IR) hoặc ba đợt IR cách nhau 10-khoảng ngày (3IR) nhẹ (20 phút) hoặc nặng (45 phút) thiếu máu cục bộ [80].

IRI cũng đóng vai trò quan trọng trong ghép thận và ảnh hưởng đến chức năng thận bị trì hoãn sau ghép. Vai trò bảo vệ của HO-1 đối với chấn thương qua trung gian IRI trong quá trình ghép thận đã được thể hiện trong một nghiên cứu gần đây sử dụng mô hình chuột bị hạn chế tủy để loại bỏ HO-1 (HO-1M- KHÔNG). IRI ở chuột HO-1M-KO dẫn đến tổn thương mô học thận đáng kể, phản ứng tiền viêm và stress oxy hóa 24 giờ sau khi tái tưới máu. Một đánh giá về động vật tại thời điểm bảy ngày sau đó cho thấy chuột HO-1M-KO biểu hiện quá trình sửa chữa ống thận bị suy yếu và tăng xơ hóa thận [81]. Hơn nữa, nghiên cứu tương tự cho thấy rằng cảm ứng H O-1 qua trung gian hemin ở chuột WT, dẫn đến sự tái điều hòa H O-1 trong CD11b cộng với tập hợp con F4/80lo của các tế bào tủy thận [81]. Những phát hiện này đã hỗ trợ tiềm năng ngày càng tăng của HO-1 như một mục tiêu của các chiến lược điều trị trong lĩnh vực ghép thận.

HO-1 đa hình và bệnh thận

Như đã đề cập trước đó, có mối liên quan trực tiếp giữa các lần lặp lại (GT)n ngắn và tốc độ cảm ứng HO-1 cao hơn và sự tiến triển của bệnh thận IgA [10]. Kiểu gen HO-1 là một yếu tố nguy cơ gây suy thận do bệnh thận IgA khi chẩn đoán, đây là một yếu tố dự báo mạnh về tỷ lệ tử vong [10]. Một nghiên cứu khác đã điều tra kiểu gen lặp lại ngắn (GT)n, giúp thúc đẩy việc tạo ra HO-1, trong ghép thận và thải ghép đồng loại. Nghiên cứu báo cáo rằng tác dụng có lợi của kiểu gen HO-1 là do kiểu gen của người cho chứ không phải của người nhận khi mô ghép đồng loại tiếp xúc với thiếu máu cục bộ do lạnh kéo dài. Hơn nữa, ghép đồng loại từ người cho L dẫn đến thải ghép nhiều hơn, trong khi thận không có alen S ít bị tổn thương hơn, do đó dẫn đến giảm tỷ lệ thải ghép đồng loại [82].

bột hồ đào

Ứng dụng lâm sàng

Thao tác biểu hiện/hoạt động của HO-1 cho các chiến lược trị liệu tiềm năng đã được khám phá. HO-1 có thể được kích hoạt thông qua một loạt các hợp chất tự nhiên và tổng hợp hóa học. Chất cảm ứng/chất cảm ứng H2O-1 được sử dụng rộng rãi nhất là metallicoporphyrins (MPs). Đây là tất cả các chất tương tự heme khác nhau chủ yếu ở nửa kim loại của cấu trúc porphyrin. Tuy nhiên, nhiều hợp chất tự nhiên khác đã được báo cáo là tạo ra HO-1, bao gồm curcumin, resveratrol, quercetin, axit carnosic, carnosol và anthocyanin [83]. Cả MP, cũng như tất cả các hợp chất tự nhiên khác, đã được đề xuất sử dụng trong điều trị các bệnh qua trung gian miễn dịch khác nhau, bao gồm bệnh thận [84] cũng như các bệnh qua trung gian miễn dịch khác, chẳng hạn như bệnh đa xơ cứng ( MS), tiểu đường tuýp 1, viêm khớp dạng thấp, lupus và bệnh viêm ruột [83]. Tiềm năng điều trị của HO-1 cũng đã được nhấn mạnh bởi các nghiên cứu khác đã đề xuất khả năng sử dụng MP với các dạng bệnh không qua trung gian miễn dịch, chẳng hạn như bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu [85]. Cuối cùng, việc điều khiển phản ứng H O cũng đã cho phép nghiên cứu các chiến lược điều trị tiềm năng thông qua giải phóng CO thông qua quản lý phân tử giải phóng CO (CORM) trong các mô hình tiền lâm sàng của bệnh tiểu đường loại 1 [86] và trong MS [87,88], cũng như trong các mô hình viêm gan tự miễn [89].

kết luận

Ngoài vai trò đã được thiết lập là một chất chống oxy hóa mạnh và enzyme chống apoptotic, H O-1 hiện còn được công nhận là một chất điều biến quan trọng của các con đường và phản ứng miễn dịch khác nhau. Hơn nữa, khả năng cảm ứng tăng lên của nó thông qua nhiều loại chất cảm ứng khác nhau khiến nó trở thành mục tiêu rất thú vị cho các chiến lược điều trị mới chống lại các bệnh qua trung gian miễn dịch, bao gồm cả bệnh thận. Nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để làm sáng tỏ các cơ chế điều hòa miễn dịch chính xác trong bệnh thận, điều này sẽ cho phép chuyển thành các chiến lược điều trị sáng tạo chống lại bệnh thận qua trung gian miễn dịch.

Người giới thiệu

40. Kant, S.; Kronbichler, A.; Sharma, P.; Geetha, D. Những tiến bộ trong hiểu biết về sinh bệnh học và điều trị bệnh thận qua trung gian miễn dịch: Đánh giá. Là. J. Thận Dis. Tắt. J. Natl. Đã tìm thấy thận. 2022, 79, 582–600. [CrossRef] [PubMed]

41. Segelmark, M.; Hallmark, T. Bệnh màng đáy chống cầu thận: Bản cập nhật về các phân nhóm, cơ chế bệnh sinh và liệu pháp điều trị. Nephrol. Quay số. Cấy. Tắt. Xuất bản Ơ. Quay số. dịch PGS-Eur. Ren. PGS. 2019, 34, 1826–1832. [CrossRef] [PubMed]

42. Steblay, RW Viêm cầu thận gây ra ở cừu bằng cách tiêm màng đáy cầu thận dị loại và chất bổ trợ hoàn chỉnh của Freund. J. Exp. y tế. 1962, 116, 253–272. [CrossRef] [PubMed]

43. Ryan, JJ; Reynold, J.; Morgan, VA; Pusey, CD Biểu hiện và đặc tính của chuột tái tổ hợp alpha 3(IV)NC1 và việc sử dụng nó để gây ra bệnh viêm cầu thận tự miễn thực nghiệm. Nephrol. Quay số. Cấy. Tắt. Xuất bản Ơ. Quay số. dịch PGS-Eur. Ren. PGS. 2001, 16, 253–261. [Tham khảo chéo]

44. Oten, MA; Groeneveld, TW; Flierman, R.; Nghị sĩ Rastaldi; Rắc rối, LA; Faber-Krol, MC; Visser, A.; Nhà phê bình, MC; Claassens, J.; Cỏ roi ngựa, JS; et al. Cả hai thụ thể bổ sung và IgG fc đều cần thiết cho sự phát triển của bệnh viêm thận màng đáy cầu thận suy yếu ở chuột. J. miễn dịch. 2009, 183, 3980–3988. [CrossRef] [PubMed]

45. Sogabe, H.; Nangaku, M.; Ishibashi, Y.; Wada, T.; Fujita, T.; CN, X.; Miwa, T.; Madaio, nghị sĩ; Song, WC Tăng tính nhạy cảm của chuột thiếu yếu tố tăng tốc phân hủy đối với bệnh viêm cầu thận màng đáy cầu thận. J. miễn dịch. 2001, 167, 2791–2797. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cattel, V.; Phóng to, P.; de Heer, E.; Cook, T. Glomeruli tổng hợp nitrit trong bệnh viêm thận Heymann đang hoạt động; nguồn đang xâm nhập vào các đại thực bào. Thận Int. 1991, 40, 847–851. [CrossRef] [PubMed]

47. Đạt, PK; Koukouritaki, SB; Hopp, KA; Lianos, EA Heme oxyase-1 cảm ứng làm suy giảm biểu hiện tổng hợp oxit nitric cảm ứng và protein niệu trong viêm cầu thận. Mứt. Sóc. Nephrol. JASN 1999, 10, 2540–2550. [Tham khảo chéo]

48. Đạt, PK; Lianos, EA Nitric oxide gây ra biểu hiện gen heme oxygenase-1 trong các tế bào trung mô. Thận Int. 1999, 55, 1734–1739. [Tham khảo chéo]

49. Lương, M.; Croat, AJ; Nath, KA Cơ chế cảm ứng cơ bản của heme oxygenase-1 bởi oxit nitric trong các tế bào biểu mô ống thận. Là. J. Vật lý. Ren. vật lý. 2000, 279, F728–F735. [Tham khảo chéo]

50. Đạt, PK; Tổng, EJ; Lianos, EA Tương tác giữa nitric oxide synthase cảm ứng và heme oxygenase-1 trong viêm cầu thận. Thận Int. 2002, 61, 847–850. [CrossRef] [PubMed]

51. Sanchez-Agesta, M.; Rabasco, C.; Soler, MJ; Shabaka, A.; Canllavi, E.; Fernández, SJ; Cazorla, JM; López-Rubio, E.; Romera, A.; Barroso, S.; et al. Viêm cầu thận màng đáy chống cầu thận: Một nghiên cứu trong cuộc sống thực. Đằng trước. y tế. 2022, 9, 889185. [CrossRef]

52. Bí xanh, D.; Elefante, E.; Schiliro, D.; Signorini, V.; Trentin, F.; Bortoluzzi, A.; Tani, C. Nhìn lại một năm 2022: Lupus ban đỏ hệ thống. lâm sàng. hết hạn thấp khớp. 2022, 40, 4–14. [Tham khảo chéo]

53. Ocampo-Piraquive, V.; Nieto-Aristizabal, I.; Ca-na-đa, CA; Tobon, GJ Tử vong trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống: Nguyên nhân, yếu tố dự đoán và can thiệp. Chuyên gia Rev. Clin. miễn dịch. 2018, 14, 1043–1053. [Tham khảo chéo]

54. Frangou, E.; Georgakis, S.; Bertsias, G. Cập nhật về khía cạnh tế bào và phân tử của bệnh viêm thận lupus. lâm sàng. miễn dịch. 2020, 216, 108445. [CrossRef]

55. Maria, NI; Davidson, A. Đại thực bào thận và tế bào đuôi gai trong bệnh viêm thận SLE. Curr. thấp khớp. Rep. 2017, 19, 81. [CrossRef] [PubMed]

56. Kishimoto, D.; Kirino, Y.; Tamura, M.; Takeno, M.; Kunishita, Y.; Takase-Minegishi, K.; Nakano, H.; Kato, tôi.; Nagahama, K.; Yoshimi, R.; et al. Heme oxygenase bị rối loạn-1(thấp) M2-giống như đại thực bào làm gia tăng bệnh viêm thận lupus thông qua Bach1 do interferon loại I gây ra. Viêm khớp Res. Có. 2018, 20, 64. [CrossRef] [PubMed]

57. Cuitino, L.; Obreque, J.; Gajardo-Meneses, P.; Biệt thự, A.; Crisostomo, N.; San Francisco, NẾU; Valenzuela, RA; Mendez, GP; Llanos, C. Heme-Oxygenase-1 bị giảm trong các tế bào đơn nhân lưu thông và có liên quan đến suy giảm khả năng thực bào và sản xuất ROS trong bệnh viêm thận Lupus. Đằng trước. miễn dịch. 2019, 10, 2868. [CrossRef] [PubMed]

58. Lech, M.; Anders, HJ Cơ chế bệnh sinh của viêm thận lupus. Mứt. Sóc. Nephrol. JASN 2013, 24, 1357–1366. [Tham khảo chéo]

59. Funes, SC; Manrique de Lara, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Mackern-Oberti, JP; Escobar-Vera, J.; Kalergis, Điểm kiểm tra miễn dịch AM và quy định về khả năng dung nạp trong tế bào đuôi gai: Ý nghĩa đối với khả năng tự miễn dịch và liệu pháp miễn dịch. tự miễn dịch. Rev. 2019, 18, 359–368. [Tham khảo chéo]

60. Funes, SC; Rios, M.; Gomez-Santander, F.; Fernandez-Fierro, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Rivera-Perez, D.; Pulgar-Sepulveda, R.; Jara, EL; Rebolledo-Zelada, D.; Biệt thự, A.; et al. Chuyển giao tế bào đuôi gai dung nạp cải thiện bệnh lupus ban đỏ hệ thống ở chuột. Miễn dịch học 2019, 158, 322–339. [Tham khảo chéo]

61. Takeda, Y.; Takano, M.; Iwasaki, M.; Kobayashi, H.; Kirino, Y.; Ueda, A.; Nagahama, K.; Aoki, tôi.; Ishigatsubo, Y. Cảm ứng hóa học của H O-1 ngăn chặn viêm thận lupus bằng cách giảm biểu hiện iNOS cục bộ và tổng hợp kháng thể kháng DSDNA. lâm sàng. hết hạn miễn dịch. 2004, 138, 237–244. [Tham khảo chéo]

62. Mackern-Oberti, JP; Llanos, C.; Carreno, LJ; Riquelme, SA; Jacobelli, SH; Anegon, tôi.; Kalergis, AM Tiếp xúc với carbon monoxide cải thiện chức năng miễn dịch ở chuột dễ bị lupus. Miễn dịch học 2013, 140, 123–132. [Tham khảo chéo]

63. Mackern-Oberti, JP; Obreque, J.; Mendez, GP; Llanos, C.; Kalergis, AM Carbon monoxide ức chế hoạt hóa tế bào T ở các cơ quan đích trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống. lâm sàng. hết hạn miễn dịch. 2015, 182, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

64. Hanly, JG; O'Keeffe, AG; Sử, L.; Urowitz, MB; Romero-Diaz, J.; Gordon, C.; Bae, SC; Bernatsky, S.; Clarke, AE; Wallace, DJ; et al. Tần suất và hậu quả của viêm thận lupus: Kết quả từ một nghiên cứu thuần tập khởi đầu quốc tế. Bệnh thấp khớp 2016, 55, 252–262. [Tham khảo chéo]

65. Tektonidou, MG; Dasgupta, A.; Ward, MM Nguy cơ mắc bệnh thận giai đoạn cuối ở bệnh nhân mắc bệnh viêm thận Lupus, 1971-2015: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp Bayesian. Viêm khớp Rheumatol. 2016, 68, 1432–1441. [CrossRef] [PubMed]

66. Yap, DY; Đường, CS; Mã, MK; Lâm, Tiền vệ; Chan, TM Phân tích tỷ lệ sống sót và nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân viêm thận lupus. Nephrol. Quay số. Cấy. Tắt. Xuất bản Ơ. Quay số. dịch PGS-Eur. Ren. PGS. 2012, 27, 3248–3254. [CrossRef] [PubMed]

67. Mok, CC; Quách, RC; Yip, PS Ảnh hưởng của bệnh thận đến tỷ lệ tử vong chuẩn hóa và tuổi thọ của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống. Viêm khớp Rheum. 2013, 65, 2154–2160. [Tham khảo chéo]

68. Trần, YE; Korbet, SM; Katz, RS; Schwartz, MM; Lewis, EJ; Nhóm nghiên cứu hợp tác. Giá trị thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần trong bệnh viêm thận lupus nặng. lâm sàng. Mứt. Sóc. Nephrol. CJASN 2008, 3, 46–53. [Tham khảo chéo]

69. Bajema, IM; Wilhelmus, S.; Alpers, CE; Bruijn, JA; Colvin, RB; Nấu ăn, HT; D'Agati, VĐ; Ferrario, F.; Haas, M.; Jennette, JC; et al. Sửa đổi phân loại của Hiệp hội Thận học/Bệnh học Thận Quốc tế về viêm thận lupus: Làm rõ các định nghĩa và các chỉ số mãn tính và hoạt động của Viện Y tế Quốc gia đã sửa đổi. Thận Int. 2018, 93, 789–796. [Tham khảo chéo]

70. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Heme Oxygenase 1 như một mục tiêu điều trị trong chấn thương thận cấp tính. Là. J. Thận Dis. Tắt. J. Natl. Đã tìm thấy thận. 2017, 69, 531–545. [Tham khảo chéo]

71. Thân tàu, TD; Kamal, trí tuệ nhân tạo; Boddu, R.; Bolisetty, S.; Quách, L.; Tisher, CC; Rangarajan, S.; Chen, B.; Curtis, Lm; George, JF; et al. Heme Oxygenase-1 Điều chỉnh việc buôn bán tế bào tủy trong AKI. Mứt. Sóc. Nephrol. JASN 2015, 26, 2139–2151. [Tham khảo chéo]

72. Ferenbach, DA; Ramdas, V.; Spencer, N.; Marson, L.; Anegon, tôi.; Hughes, J.; Kluth, DC Đại thực bào biểu hiện heme oxygenase-1 cải thiện chức năng thận trong tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu. mol. Có. Mứt. Sóc. Gene Có. 2010, 18, 1706–1713. [Tham khảo chéo]

73. Kwong, AM; Lu-ca, PPW; Bhattacharjee, RN Cơ chế bảo vệ carbon monoxide chống thiếu máu cục bộ thận và tổn thương do tái tưới máu. hóa sinh. dược phẩm. 2022, 202, 115156. [CrossRef] [PubMed]

74. Bài hát, R.; Mahidhara, RS; Chu, Z.; Hoffman, RA; Seol, DW; Flavell, RA; Tỷ, TR; Otterbein, LÊ; Choi, AM Carbon monoxide ức chế sự tăng sinh tế bào lympho T thông qua con đường phụ thuộc vào caspase. J. miễn dịch. 2004, 172, 1220–1226. [Tham khảo chéo]

75. Nath, KA Heme oxygenase-1 và tổn thương thận cấp tính. Curr. ý kiến. Nephrol. tăng huyết áp. 2014, 23, 17–24. [Tham khảo chéo]

76. Eltzschig, Hồng Kông; Eckle, T. Thiếu máu cục bộ và tái tưới máu – từ cơ chế đến dịch thuật. tự nhiên y tế. 2011, 17, 1391–1401. [Tham khảo chéo]

77. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Cập nhật về tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ trong ghép thận: Sinh bệnh học và điều trị. Thế giới J. Cấy ghép. 2015, 5, 52–67. [Tham khảo chéo]

78. Ferenbach, DA; Kluth, DC; Hughes, J. Hemeoxygenase-1 và tổn thương do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu thận. nephron. hết hạn Nephrol. 2010, 115, e33–e37. [CrossRef] [PubMed]

79. Anh ấy, Y.; Lý, H.; Yao, J.; Trung, H.; Quảng, Y.; Lý, X.; Sự sụp đổ của Bian, W. HO-1 điều chỉnh tăng biểu hiện của VCAM-1 để tạo ra sự tuyển dụng bạch cầu trung tính trong tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở thận. quốc tế J. Mol. y tế. 2021, 48. [CrossRef] [PubMed]

80. Ortega-Trejo, JA; Pérez-Villalva, R.; Sánchez-Navarro, A.; Marquina, B.; Rodríguez-Iturbe, B.; Bobadilla, NA Các đợt thiếu máu cục bộ lặp đi lặp lại/Tái tưới máu gây ra Heme-Oxygenase-1 (HO-1) và các phản ứng chống viêm cũng như bảo vệ chống lại bệnh thận mãn tính. quốc tế J. Mol. Khoa học. 2022, 23, 14573. [CrossRef]

81. Rossi, M.; Thierry, A.; Delbauve, S.; con mồi, N.; Soares, nghị sĩ; Roumeguere, T.; Leo, O.; Flamand, V.; Le Moine, A.; Hougardy, JM Biểu hiện cụ thể của heme oxygenase-1 bởi các tế bào myeloid điều chỉnh tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở thận. Khoa học. Rep. 2017, 7, 197. [CrossRef] [PubMed]

82. Baan, C.; Peeters, A.; Lemos, F.; Uitterlinden, A.; Doxiadis, tôi.; Claas, F.; Ijzermans, J.; Roodnat, J.; Weimar, W. Vai trò cơ bản của HO-1 trong việc tự bảo vệ các mô ghép thận. Là. J. Cấy ghép. Tắt. Mứt. Sóc. Cấy. Là. Sóc. dịch phẫu thuật. 2004, 4, 811–818. [Tham khảo chéo]

83. Funes, SC; Rios, M.; Fernandez-Fierro, A.; covian, C.; Bueno, SM; Riedel, CA; Mackern-Oberti, JP; Kalergis, AM Các chất cảm ứng Heme-Oxygenase 1 có nguồn gốc tự nhiên và ứng dụng trị liệu của chúng đối với các bệnh qua trung gian miễn dịch. Đằng trước. miễn dịch. 2020, 11, 1467. [CrossRef] [PubMed]

84. Detsika, MG; Duẩn, P.; Atsaves, V.; Papalois, A.; Lianos, EA Heme Oxygenase 1 điều chỉnh tăng biểu hiện yếu tố tăng tốc phân rã cầu thận, đồng thời giảm thiểu sự lắng đọng và tổn thương bổ thể. Là. J. Pathol. 2016, 186, 2833–2845. [Tham khảo chéo]

85. Stec, DE; Hinds, TD, Jr. Sản phẩm tự nhiên cảm ứng Heme Oxygenase để điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. quốc tế J. Mol. Khoa học. 2020, 21, 9493. [CrossRef] [PubMed]

86. Nikolic, tôi.; Saksida, T.; Mangano, K.; Vujicic, M.; Stojanovic, I.; Nicoletti, F.; Stosic-Grujicic, S. Ứng dụng dược lý của carbon monoxide cải thiện khả năng tự miễn dịch theo hướng đảo nhỏ ở chuột thông qua tác dụng chống viêm và chống apoptotic. Diabetologia 2014, 57, 980–990. [Tham khảo chéo]

87. Fagone, P.; Mangano, K.; Quatrocchi, C.; Motterlini, R.; Di Marco, R.; Magro, G.; Penacho, N.; Romao, CC; Nicoletti, F. Phòng ngừa các dấu hiệu lâm sàng và mô học của bệnh viêm não mô cầu dị ứng thực nghiệm (EAE) do protein proteolipid (PLP) gây ra ở chuột bằng phân tử giải phóng carbon monoxide hòa tan trong nước (CORM) -A1. lâm sàng. hết hạn miễn dịch. 2011, 163, 368–374. [Tham khảo chéo]

88. Hợp xướng, AA; Fontoura, P.; Cunha, A.; Pais, TF; Cardoso, S.; Hồ, PP; Lý, LÝ; Sobel, RA; Steinman, L.; Soares, MP Heme oxygenase-1 và carbon monoxide ngăn chặn tình trạng viêm thần kinh tự miễn dịch. J. Lâm sàng. điều tra. 2007, 117, 438–447. [Tham khảo chéo]

89. Mangano, K.; Cavalli, E.; Mammana, S.; Basile, MS; Caltabiano, R.; Pesce, A.; Puleo, S.; Atanasov, AG; Magro, G.; Nicoletti, F.; et al. Sự tham gia của trục Nrf2/HO-1/CO và can thiệp điều trị bằng phân tử giải phóng CO CORM-A1, trong mô hình viêm gan tự miễn ở chuột. J. Tế bào. vật lý. 2018, 233, 4156–4165. [Tham khảo chéo]

Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 và Maria G. Detsika 2,

1. Khoa Thận, Trường Y, Đại học Quốc gia và Kapodistrian Athens, Bệnh viện Đại học Aretaieion, 11528 Athens, Hy Lạp

2. Khoa Chăm sóc Đặc biệt & Dịch vụ Phổi số 1, GP Livanos, và Phòng thí nghiệm M Simou, Bệnh viện Evangelismos, Đại học Quốc gia và Kapodistrian Athens, 10675 Athens, Hy Lạp