Phần 1: Chức năng phù hợp của Phenol tự nhiên để cải thiện hoạt động sinh học

Để biết thêm thông tin. tiếp xúctina.xiang@wecistanche.com

trừu tượng: Phenolphổ biến trong tự nhiên, là thành phần chính của một số loại thực vật và tinh dầu. Phenol tự nhiên chống vi khuẩn,chống vi khuẩn, chống oxy hóa, các đặc tính dược lý và dinh dưỡng, ngày nay, đã được thiết lập rõ ràng. Do đó, với vai trò sinh học đặc biệt của chúng, nhiều nghiên cứu hiện đang được tiến hành để khắc phục những hạn chế của chúng, cũng như tăng cường hoạt động của chúng. Trong bài tổng quan này, chức năng của các phenol tự nhiên đã chọn được kiểm tra một cách nghiêm túc, chủ yếu làm nổi bật hoạt tính sinh học được cải thiện của chúng sau các biến đổi hóa học thích hợp. Đặc biệt, chức năng của các monophenol, diphenol, phenol lipidic, axit phenolic, polyphenol, và các dẫn xuất curcumin có trong tự nhiên phong phú nhất được khám phá.

Từ khóa: carvacrol; thymol; eugenol; resveratrol; hispolon; hydroxytyrosol; phenol lipidic, axit phenolic; polyphenol; chất curcumin

Bấm vào đây để tìm hiểu thêm thông tin

1. Giới thiệu

Thiên nhiênphenol, chủ yếu có nguồn gốc từ thực vật, đang nhận được sự quan tâm ngày càng nhiều, khi cái nhìn sâu sắc về hoạt tính sinh học của chúng tăng lên.

Trong những năm gần đây, nhiều bài đánh giá đã xuất hiện về hồ sơ phenolic của thực vật và / hoặc tinh dầu, chứng minh khả năng chống vi trùng, chống vi khuẩn [1-4], chất chống oxy hóa [5-10], cũng như dược lý [{{ 4}}] và thuộc tính dinh dưỡng [19-21], cùng với một cuốn sách đang hình thành [22]. Vì tầm quan trọng của chúng, các nghiên cứu đã nhằm mục đích nhân giống cây trồng có thể làm tăng hàm lượng phenol có hoạt tính sinh học [23]. Các nghiên cứu trong lĩnh vực này vẫn tiếp tục và ngày càng có nhiều thực vật được điều tra về hàm lượng phenol và hoạt tính sinh học liên quan [24-41]. Cácchất chống oxy hóahoạt động của các phenol tự nhiên có liên quan đến khả năng thu nhặt của chúng đối với các gốc tự do [42]. Đặc biệt thú vị là khả năng bao bọc phenol - cũng như các hợp chất tự nhiên khác - trong chất tạo màng sinh học chitosan [43], hoặc trong -cyclodextrin [44].

Cần phải lưu ý rằng việc áp dụng các kỹ thuật chiết xuất hiện đại [45-52] làm cho việc xác định các hợp chất phenolic trong nền thực vật dễ tiếp cận và đầy đủ hơn.

Các ứng dụng mới của phenol tự nhiên trong các lĩnh vực khác nhau được báo cáo trong nuôi cá [53], biểu diễn thể thao [54], gelatin cá và gelatin từ việc biến đổi da bò bằng cách liên kết chéo với axit phenolic tự nhiên [55,56]. Các công nghệ chiết xuất tiên tiến đã cho phép sử dụng các chất chiết xuất từ ​​phenolic từ một số thực vật để bảo quản thực phẩm [57-60]. Hơn nữa, các ứng dụng công nghệ đang trở nên sẵn có, chẳng hạn nhưchống vi khuẩnmàng dựa trên các loài xenluloza / phenolic|61l, màng đóng gói kháng khuẩn dựa trên quá trình bao gói nano của dầu hoạt tính sinh học thông qua quá trình trùng hợp nhũ tương [62], bọt phenolic chống cháy [63] và vật liệu tổng hợp được gia cố bằng sợi tự nhiên với chất kết dính lignin phenol [64] .

Mặc dù nằm ngoài phạm vi của bài đánh giá này, việc sử dụng các hợp chất phenol tự nhiên như các khối xây dựng để thu được các vật liệu chức năng [65] hoặc làm chất chống oxy hóa cho dầu diesel sinh học là điều đáng báo hiệu [66].

Với rất nhiều thông tin được thu thập và sẵn có, bước tiếp theo là nỗ lực tìm hiểu các yếu tố cấu trúc chịu trách nhiệm về hoạt tính sinh học, kiểm tra mối quan hệ cấu trúc-hoạt động của các hợp chất phenolic chống oxy hóa [67,68].

Từ quan điểm hóa học, có thể thú vị khi tìm kiếm sự tạo dẫn xuất hóa học của các phenol tự nhiên dẫn đến hoạt tính sinh học được tăng cường cuối cùng. Trên thực tế, việc xử lý với diazomethane của các chất chiết xuất từ ​​phenolic đã dẫn đến các dẫn xuất phù hợp hơn với vai trò là chất chống oxy hóa cho thực phẩm ưa béo [69]. Xem xét tầm quan trọng đối với sức khỏe con người, các phương pháp đại diện để thay đổi hóa học các phenol tự nhiên đã được thảo luận [70, cũng như các đánh giá về sự biến đổi enzym [71] và kỹ thuật chuyển hóa để sinh tổng hợp vi sinh vật các hợp chất tự nhiên, trong đó có phenol, đã được báo cáo [72] .

Trong bài đánh giá này, chúng tôi nhằm mục đích đưa ra một bức tranh chung về tình hình, báo cáo các phenol tự nhiên đã được biến đổi về mặt hóa học và so sánh hiệu suất của chúng với hiệu suất của các hợp chất mẹ. Số lượng các phenol tự nhiên được phân lập và có hoạt tính sinh học là rất lớn và ngày càng gia tăng, vì vậy sự chú ý của chúng tôi chủ yếu tập trung vào những loại có nhiều nhất trong tự nhiên. Hơn nữa, các polyme phenol không được thảo luận vì chúng đáng được đánh giá riêng biệt, xem xét tầm quan trọng ngày càng tăng của chúng. Văn học xuất bản từ năm 2000 đến đầu năm 2021 được coi là.

2. Monophenol

Chức năng hóa monophenol đang thu hút sự quan tâm của ngày càng nhiều nhà nghiên cứu vì việc tổng hợp các dẫn xuất hoạt tính sinh học mới bắt đầu từ các hợp chất tự nhiên là một công cụ thành thạo để cải thiện các đặc tính của chúng. Trên thực tế, chức năng hóa phù hợp là một chiến lược có giá trị để khắc phục các điểm yếu của phenol tự nhiên như độc tính, khả năng hòa tan trong nước thấp, cũng như làm dịu mùi thơm nồng của chúng, vốn thường hạn chế ứng dụng của chúng [73-78].

Ví dụ,chất chống oxy hóahoạt tính của tyrosol (2- (4- hydroxyphenyl) -etanol), là một phenol dồi dào trong dầu ô liu, chịu trách nhiệm về các đặc tính có lợi cho dầu [79], có thể được tăng cường một cách hợp lý thông qua quá trình este hóa hydroxyl rượu nhóm với các axit phenolic khác nhau (Sơ đồ 1) [80]. Tương tự như vậy, hydroaryl hóa với các este cinnamic cải thiện các đặc tính chống oxy hóa của tyrosol, đặc biệt là khi có mặt của các nhóm hydroxyl bổ sung trong vòng thơm của gốc axit (Sơ đồ 1) [81].

Tuy nhiên, xem xét sự phong phú của chúng trong tự nhiên, chúng tôi kiểm tra chi tiết chức năng của carvacrol, thymol và eugenol, vì chúng là một trong những phenol phổ biến nhất trong tự nhiên, thường chịu trách nhiệm cho các đặc tính có lợi của thực vật.

2.1. Car ~ acrol

Carvacrol (5- isopropyl -2- metyl phenol) là một hợp chất monoterpenoid phenol và nó là thành phần chính của tinh dầu oregano và cỏ xạ hương. Cùng với đồng phân của nó, thy-mol (2- isopropyl -5- metyl phenol), nó là thành phần hoạt chất chính chịu trách nhiệm cho hoạt động sinh học của tinh dầu [82-84]. Trên thực tế, các hoạt động kháng khuẩn, chống nấm, chống viêm, giải lo âu và chống ung thư đặc biệt của carvacrol hiện đang được thiết lập tốt, và FDA (Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm) đã phê duyệt việc sử dụng nó như một chất phụ gia trong các sản phẩm thực phẩm.

Tuy nhiên, việc nghiên cứu các chất tương tự carvacrol mới hiện đang truyền cảm hứng cho một số nhóm nghiên cứu, với mục đích mở rộng ứng dụng tiềm năng của hợp chất [85]. Chức năng carvacrol thường xảy ra ở gốc -OH; thực sự, nhiều loại este carvacrol tổng hợp có thể được tìm thấy trong tài liệu. Rõ ràng, thông qua quá trình este hóa phenol, có thể tiếp cận các sản phẩm đa dạng hóa có chức năng [86], được khám phá trong một số lĩnh vực. Ví dụ, carvacrol acetate cho thấy tác dụng chống viêm 87, chống ung thư [87], chống oxy hóa [88] và chống nấm [89] đáng kể. Nó cũng có thể được sử dụng trong điều trị rối loạn lo âu [90 và như một tác nhân diệt khuẩn chống lại Rhipicephalus micro plus, một loại ve gia súc nguy hiểm đang gây ra thiệt hại kinh tế quan trọng trong ngành chăn nuôi gia súc [91,92]. Tương tự, carvacrol propionate, thu được bằng cách ester hóa carvacrol với propionyl clorua với sự có mặt của triethylamine (TEA), cho thấy tác dụng giảm đau, chống viêm và chống tăng đường huyết cao hơn so với carvacrol tinh khiết [93]. Điều thú vị là, quá trình este hóa với axit -amino butanoic được bảo vệ Boc （GABA）, là chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính của hệ thần kinh trung ương, đã được thực hiện với N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) và 4- dimethyl aminopyridine (DMAP) trong dichloromethane (DCM) [94,95]. Este tương ứng, thu được khi loại bỏ Boc trong điều kiện axit, là một loại thuốc thích hợp cho các ứng dụng dược lý khác nhau. Trên thực tế, nó có thể điều chỉnh các kênh tiềm năng thụ thể nhất thời (TRP) và liên kết các thụ thể GABA, do đó có tác dụng giảm đau và chống viêm cao. Ngoài ra, các este carvacrol có axit cinnamic được thay thế bằng hydroxy là chất ức chế tyrosinase hiệu quả [96].

Tuy nhiên, điều đáng nói là quá trình este hóa không phải lúc nào cũng là một chiến lược thành công để thu được các dẫn xuất có hiệu quả cao. Trên thực tế, hoạt tính kháng khuẩn của carvacrol chống lại S.mutans, S.aureus, B.subtilis, S.epidermidis và E.coli đã bị giảm khi ester hóa với các acyl clorua gốc alkyl hoặc aryl khác nhau [97]. Tương tự, một số nỗ lực đã được thực hiện để cải thiện hơn nữa hoạt tính của carvacrol chống lại enzyme mutase của Mycobacterium tuberculosis chorismate: sự acetyl hóa hoặc etheri hóa nhóm-OH, hoặc giới thiệu các nhóm thế khác nhau (-Cl, -Br, -NO2) trên các vòng thơm carvacrol dẫn đến hoạt động chống phân tử không đạt yêu cầu [98].

Ngược lại, một số este carvacrol và 4- bromocarvacrol với furan, thiophene và pyridine đã được tổng hợp và sàng lọc như là chất chống nấm (Sơ đồ 2) [991.

Các đơn vị dị vòng khác nhau ảnh hưởng hợp lý đến hoạt động của carvacrol: các este với axit furan và thiophene hoạt động mạnh hơn carvacrol chống lại R.solani, trong khi các este pyridin của 4- bromocarvacrol thể hiện hoạt tính kháng nấm tăng cường so với P.oryzae.

Các este carvacrol sulfonate, thu được bằng cách xử lý carvacrol với trichloromethyl hypo chlorothionite (ClSCCl3) với sự có mặt của TEA, là chất kháng khuẩn đáng chú ý, có hiệu quả gấp 40 lần so với carvacrol đối với S.epidermidis, và hoạt động mạnh hơn 8 lần đối với P. aeruginosa [100] . Hơn nữa, 4- chlorocarvacrol, thu được thông qua quá trình oxy hóa carvacrol trong axit axetic, với xúc tác LiCl và CuCl2, trong môi trường O2, cho thấy hoạt tính tốt đối với một số chủng vi khuẩn. Đặc biệt, nó hiệu quả hơn nhiều so với tiền chất chống lại P. aeruginOSa [101].

Gần đây, hai mươi tiền chất este axit amin khác nhau của carvacrol đã được tổng hợp, với mục đích cải thiện khả năng hòa tan của carvacrol trong nước đồng thời bảo tồn các đặc tính kháng khuẩn của nó [102]. CAR -1 có hiệu quả cao để ức chế sự phát triển của C.albicans, trong khi C. Tropicalis và C.glabrata đã được ức chế thành công bởi CAR -2 (Sơ đồ 3). Quan trọng là CAR -1 và CAR -2 không được chứng minh là gây độc tế bào ở các nồng độ được thông qua.

Tương tự, mười loại codrug carvacrol, thu được thông qua quá trình este hóa carvacrol với các axit amin chứa lưu huỳnh, đã được tổng hợp [103]. Mặc dù các hợp chất như vậy cho thấy độc tính giảm so với carvacrol, hoạt động kháng khuẩn của chúng kém hơn. Tuy nhiên, CAR -3 (Sơ đồ 4) có hiệu quả hơn phenol tự do tương ứng trong việc ảnh hưởng đến màng sinh học trưởng thành của E.coli. Trên thực tế, sự liên hợp carvacrol với Ac-Cys (Allyl) -OH là rất quan trọng để thúc đẩy sự thẩm thấu và sự mất ổn định của màng vi khuẩn, do đó đảm bảo giảm sự hình thành màng sinh học. Các nghiên cứu dược động học cũng cho thấy sự ổn định tốt của CAR -3 ở pH dạ dày, với sự hiện diện của pepsin và pancreatin, cho thấy rằng sau khi uống, CAR -3 có thể đi qua dạ dày và nó có thể được hấp thụ từ ruột , giải phóng carvacrol sau khi thủy phân bằng enzym.

Một cách tiếp cận tiên tiến hơn có liên quan đến việc carvacrol neo trên bề mặt vàng, để phát triển các lớp áo chống vi khuẩn [104]. Thật vậy, chức năng hóa carvacrol ở nhóm phenolic đã được thực hiện để thu được một este carvacrol và một ete, với a-NH, nhóm đầu cuối (Sơ đồ 5). Chất thứ hai có thể được gắn cộng hóa trị vào một bề mặt vàng đã được sửa đổi thích hợp. Do đó, hoạt tính kháng nấm của các bề mặt Au có chức năng carvacrol được đánh giá chống lại C.albicans và hơn 75% sự ức chế được quan sát thấy đối với dẫn xuất ester, trong khi 65% sự ức chế đạt được với ether. Đáng chú ý, hoạt tính diệt nấm vẫn được duy trì sau khi được bảo quản trong một tháng ở nhiệt độ 4.

Bên cạnh các dẫn xuất este carvacrol, ete cũng đã được nghiên cứu rộng rãi trong những năm qua để thực hiện các ứng dụng carvacrol [105,106]. Đặc biệt, một số ete carvacrol đã được khám phá trong điều trị nhiễm vi khuẩn H.pylori và làm chất chống tăng sinh chống lại các dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến dạ dày ở người, với kết quả đầy hứa hẹn [107]. Tương tự, một dẫn xuất ete metronidazole carvacrol đã cho thấy hoạt tính đáng chú ý chống lại hai chủng H.pylori và một chủng Clostridium perfringens (Sơ đồ 6) [108].

Các ete carvacrol propyl, butyl, octyl và benzyl đã chứng minh khả năng làm giảm khả năng sinh sản và khả năng tồn tại của ruồi giấm Drosophila melanogaster sau khi uống hoặc tiếp xúc với đường hô hấp [109]. Hơn nữa, các alkyl 4- oxobutanoate p được thay thế bằng carvacrol ete đã được tổng hợp (Sơ đồ 7) và được sàng lọc như chất ức chế tyrosinase, là những phân tử có giá trị trong y học, nông nghiệp và mỹ phẩm vì khả năng kiểm soát sản xuất quá mức melanin [110 ]. Dữ liệu cho thấy rằng các ete tổng hợp có hiệu quả hơn trong việc ức chế tyrosinase đối với hợp chất mẹ.

Các nghiên cứu về tài liệu đã chứng minh rằng CAR dẫn xuất carvacrol -4 (Scheme8) là một chất chống sốt rét đầy hứa hẹn [111]. Đặc biệt, CAR -4 tương tác với dư lượng axit amin trong túi liên kết của protease của ký sinh trùng P.falciparum, một mục tiêu phổ biến cho các loại thuốc chống độc tố. Do đó, CAR -4 được tổng hợp bắt đầu từ carvacrol và propargyl bromide với sự có mặt của K2CO3. Ankyne tạo thành được phản ứng với p-metoxyphenylazide với sự có mặt của Cu (I) -salt và natri ascorbate trong THF / H2O2, để tạo thành sản phẩm chuyển hóa tuần hoàn [3 cộng 2] (Sơ đồ 8). CAR -4 cho thấy hoạt động chống độc tố cao, với giá trị IC50 là 8,8 μM. Thử nghiệm in vivo cho thấy sự giảm ký sinh trùng đáng kể lên đến 8 ngày, làm cho CAR -4 trở thành một chất dẫn đầu tiềm năng chống lại protease mục tiêu.

Các dẫn xuất oxypropanolamine của carvacrol đã được thử nghiệm để đánh giá ứng dụng của chúng trong các bệnh khác nhau (Sơ đồ 9) [113]. Đặc biệt, tác dụng ức chế của chúng đối với các loại enzym carbonic anhydrase, -glycosidase, và acetylcholinesterase đã được đánh giá và kết quả cho thấy sự ức chế rất tốt. hiệu quả, thậm chí cao hơn so với các hợp chất đối chứng. Do đó, các dẫn xuất carvacrol tổng hợp như vậy có thể được khai thác thêm làm thuốc lợi tiểu, thuốc chống động kinh, thuốc chống tăng nhãn áp, chống tiểu đường và chống viêm trong điều trị loét dạ dày và tá tràng, và trong các rối loạn thần kinh, chẳng hạn như bệnh Alzheimer.

3- Dẫn xuất fluorophenyl carbamate của carvacrol (CAR -5, được tổng hợp từ phản ứng giữa carvacrol với 3- fluorophenyl isocyanate trong DCM, Sơ đồ 10) hoạt động mạnh hơn 130- lần so với carvacrol trong việc ức chế acetylcholinesterase và 400- hiệu quả hơn trong việc ức chế butyrylcholinesterase, với sự chết tế bào không đáng kể [114]. Thú vị hơn, một loạt các dẫn xuất carvacrol amide đã được sàng lọc để chống lại các enzym acetylcholinesterase và butyrylcholinesterase [115]. Dẫn xuất carvacrol được sửa đổi với gốc quinoline (CAR -6, Sơ đồ 10) có hiệu quả gấp 149- lần so với carvacrol trong việc ức chế acetyl-cholinesterase và hiệu quả hơn 8000- lần để ức chế butyrylcholinesterase. Hoạt tính cao hơn so với carvacrol có liên quan đến sự hiện diện của lõi quinolin thơm dị vòng có thể tương tác với gốc axit amin trong vị trí hoạt động của enzym thông qua tương tác T -7 T.

Carvacrol có chức năng axit sulfonic, được tổng hợp thông qua phản ứng sulfo hóa thơm điện phân với H2SO đậm đặc, và muối kali tương ứng, là những chất chống vi khuẩn kém hiệu quả hơn so với carvacrol, nhưng khả năng hòa tan trong nước và mùi giảm đáng kể của chúng cho phép sử dụng chúng trong công nghiệp thực phẩm để bảo quản thực phẩm và tăng thời hạn sử dụng [116]. Một loạt các chất tương tự carvacrol được thay thế khác nhau thú vị, chẳng hạn như este sulfonat [117] (thu được bằng phản ứng với etan sulfonyl clorua hoặc aryl sulfonyl clorua trong diclometan, với sự có mặt của TEA), dihydroxy- [118], acetohvdrazone- [119], hydrazone-, sulfonyl hydrazone- [120], và các dẫn xuất sulfonamide- [121] carvacrol gốc hydrazide đã được tổng hợp và sàng lọc về các hoạt động kháng khuẩn, chống oxy hóa và chống ung thư của chúng. Kết quả cho thấy rằng các hợp chất tổng hợp thể hiện các đặc tính sinh học rất hứa hẹn trong các lĩnh vực được nghiên cứu, mặc dù hiệu quả của chúng không được so sánh trực tiếp với carvacrol. Trong một bài báo gần đây, carvacrol đã được kết hợp thành công với phthalocyanines [122]: 3- nitrobenzene -1, 2- dicarbonitrile ban đầu được phản ứng với carvacrol và sau đó hợp chất tạo thành được chuyển hóa macrocyclization dưới MW chiếu xạ, để thu được phthalocyanin tương ứng, CAR -7 (Sơ đồ 11).

Hoạt tính kháng khuẩn quang động của phthalocyanin tổng hợp được đánh giá: khi kích thích với ánh sáng, phthalocyanin được thay thế bằng carvacrol cho thấy sự tăng hoạt quang ở 100 uM đối với phthalocyanin kẽm (I) duy nhất. Độc tính tối thấp hơn đã được quan sát thấy so với carvacrol tinh khiết, có thể là do sự xâm nhập màng vi khuẩn thấp hơn của phthalocyanine số lượng lớn đối với carvacrol. Tuy nhiên, khả năng quang hợp thấp hơn đã được quan sát thấy [122].

2.2.Tlymol

Bên cạnh carvacrol, đồng phân của nó, thymol, được sử dụng rộng rãi như một hoạt chất kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa và chống viêm trong một số sản phẩm, cũng như chất bảo quản thực phẩm [84,123].

Thật vậy, một số dẫn xuất thymol tự nhiên và tổng hợp đã được đề xuất trong nhiều năm để mở rộng hơn nữa ứng dụng của chúng ở cấp độ công nghiệp [124-126].

Khá nhiều dẫn xuất thymol đã được tổng hợp và đánh giá cho các mục đích sinh học khác nhau [86, 127-130]. Chức năng hóa thymol thông qua phản ứng este hóa hoặc etilen tạo thành một trong những cách tiếp cận hữu ích nhất để truy cập vào một thư viện rộng lớn các phân tử hoạt tính sinh học khác nhau. Quá trình este hóa thymol thường xảy ra trong các điều kiện cổ điển, cho thymol phản ứng với anhydrit hoặc acyl clorua thích hợp khi có mặt của bazơ. Các quy trình hỗ trợ MW trong môi trường nước cũng đã được đề xuất, để thực hiện các phản ứng trong thời gian giảm và với năng suất được cải thiện [131].

Quá trình acetyl hóa thymol đã được nghiên cứu rộng rãi, vì sản phẩm, tức là thymol axetat, có hiệu quả hơn thymol đối với các loại nấm gây bệnh thực vật, chẳng hạn như A. solani, B.cinerea, P. grisea, R. solami [89] và Gram- các chủng vi khuẩn dương tính như S.mutans, B.subtilis và S.epidermidis [97]. Hoạt tính cao hơn hoặc bằng với thymol được đánh giá đối với vi khuẩn Gram âm E.coli, S. Typhimurium, P. aeruginosa và K.pneumonia [132]. Những cải tiến tương tự trong hoạt động chống vi khuẩn đã đạt được với các dẫn xuất thymol propanoat và metyl propanoat [97], trong khi quá trình este hóa thymol với các axit cacboxylic khác thơm dẫn đến các hợp chất chống nấm hiệu quả [99]. Hơn nữa, trong quá trình sàng lọc các este và ete thymol tổng hợp khác nhau, thymol benzoate đã cho thấy hiệu lực diệt ấu trùng cao nhất trên Aedes aegypti, là loài muỗi nguy hiểm và vật trung gian truyền bệnh sốt xuất huyết và các bệnh khác trên thế giới [133]. Điều quan trọng là, bảo vệ thymol thông qua quá trình ester hóa được chứng minh là có hiệu quả để giảm độc tính của thymol. Trên thực tế, thymol acetate và benzoate là những ứng cử viên đầy hứa hẹn như là thuốc chống nôn mửa, ít độc hơn và hoạt động mạnh hơn thymol chống lại ký sinh trùng Leishmania trẻ sơ sinh umchagasi [134]. Quá trình acetyl hóa thymol cũng được coi là có hiệu quả trong điều trị nhiễm giun tròn đường tiêu hóa ở động vật nhai lại nhỏ vì giảm độc tính của ester so với hợp chất mẹ, mặc dù thymol acetate thực sự kém hiệu quả hơn so với các nghiên cứu in vitro bằng thymol [135].

Các dẫn xuất acrylate của thymol đã được tổng hợp theo một quy trình gồm nhiều bước (Sơ đồ 12) [136].

Quá trình este hóa thymol với axit acrylic với sự hiện diện của DCC và một lượng xúc tác của DMAP trong DCM đã được thực hiện. Sản phẩm thu được cho phản ứng với benzaldehyde được thế nitro trong axetonitril khô, với chất xúc tác nucleophin 1, 4- diazabicyclo [2.2.2] octan (DABCO). Các phản ứng được tiến hành với năng suất tốt, và thu được sản phẩm có hoạt tính kháng khuẩn cao hơn thymol chống lại Leishmania amazonensis [136].

Kết quả đầy hứa hẹn cũng đã đạt được khi kết hợp thuốc chống viêm không steroid (NSAID) với thymol, để ngăn ngừa các phản ứng có hại cho niêm mạc đường tiêu hóa, đây là những tác dụng phụ điển hình liên quan đến việc sử dụng NSAID trong thời gian dài [137-140]. Sự hình thành loét dạ dày liên quan đến liệu pháp NSAID thường là do sự tạo ra tại chỗ của các loại oxy phản ứng (ROS); do đó, sự ra đời của các thành phần chống oxy hóa trong cấu trúc của NSAID có thể hạn chế những tác động không mong muốn như vậy. Theo đó, sản phẩm ester hóa thymol với indomethacin, etodolac và acid tolfenamic cho thấy duy trì hoạt tính dược lý đối với thuốc gốc và giảm đáng kể tác dụng phụ gây loét của NSAID tương ứng [137]. Tương tự như vậy, thymol đã được đưa vào thuốc ketoprofen (2- (3- benzoylphenyl) axit propanoic), thông qua chất đệm axit glycolic (Sơ đồ 13) [139].

Ketoprofen biến tính cho thấy các hoạt động giảm đau và chống viêm tốt hơn và giảm độc tính trên đường tiêu hóa, do đó chứng tỏ lợi thế lớn trong việc sử dụng các tiền chất này để điều trị các rối loạn viêm mãn tính.

Sự liên hợp thymol với diacerein (1, 8- diacetoxy -3- carboxyanthraquinone), một dẫn xuất của anthraquinone được sử dụng như một loại thuốc chống tiêu chảy, chống viêm vừa, hạ sốt và giảm đau, đã được khai thác. Diacerein liên kết với thymol thông qua quá trình ester hóa với DCC Cải thiện tính ưa béo và sinh khả dụng của thuốc, đồng thời làm giảm tác dụng kích thích dạ dày và tăng cường hoạt động chống viêm [140].

Do hoạt tính chống oxy hóa và ức chế tyrosinase của nấm đã được biết đến, các axit benzoic thay thế và axit cinnamic mang gốc thymol đã được tổng hợp để phát hiện ra các chất ức chế tyrosinase hiệu quả mới [141-144]. Với mục đích này, quá trình este hóa thymol đã được thực hiện, với các axit benzoic hoặc cinnamic được thay thế thích hợp, với sự hiện diện của TEA (Sơ đồ 14).

Trong số các hợp chất được thử nghiệm, các dẫn xuất sở hữu axit cinnamic được thay thế bằng 4- hydroxyl là những hợp chất hoạt động nhất, có ái lực liên kết tối đa với protein thụ thể [141,144]. Do đó, các dẫn xuất được tổng hợp có thể đóng vai trò là cấu trúc dẫn để phát triển các chất ức chế tyrosinase hiệu quả hơn.

2- Isopropoxy -1- isopropyl -4- metylbenzen, thu được bằng cách ete hóa thymol với 2- chloropropan khi có mặt TEA trong ete dietyl, thể hiện hoạt tính kháng khuẩn tăng cường đối với thymol chống lại E .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa, và K. pneumonia [132]. Các dẫn xuất thymoloxypropanolamine thú vị cho thấy hoạt tính kháng khuẩn mạnh mẽ trên các vi khuẩn Gram âm và Gram dương khác nhau, cũng như ức chế tốt một số enzym chuyển hóa, chẳng hạn như anhydrase carbonic của người isoenzymes I và I, -glycosidase, và acetylcholinesterase [145]. Sự tăng cường hoạt tính sinh học của thymol cũng đã được phát hiện với glucozit thymol.

Glycosyl hóa là một phương pháp linh hoạt cho phép chúng ta cải thiện tính ưa nước của các hợp chất hữu cơ, cũng như mở rộng các ứng dụng dược lý của chúng. Một số dẫn xuất thymol glucoside đã được tổng hợp và thử nghiệm trong nhiều năm [146-148]. Đáng chú ý là hoạt tính kháng nấm in vitro của 2- isopropyl -5- methylphenyl -4, 6- di-O-acetyl -2, 3- dideoxy-aD -erythro-hex -2- enepyranoside (THY -1), 2- isopropyl -5- methylphenyl -2, 3- dideoxy - - D- Erythrohex -2- enepyranoside (THY -2) và 2- isopropyl -5- methylphenyl -23- dideoxy - - D-erythrohexanopyranoside (THY -3) (Hình 1) đã được đánh giá, và các vùng ức chế lớn hơn và MIC thấp hơn đã đạt được đối với A. hương vị, A.ochraceus và F.oxysporum so với thymol. Do đó, do tính ưa nước được cải thiện, bên cạnh hoạt tính sinh học, các dẫn xuất thymol của glucoside có thể được đề xuất như là chất chống nấm trong hệ thống thực phẩm [149].

Hoạt tính chống oxy hóa của một loạt các dẫn xuất sulfide dị vòng của thymol đã được khai thác gần đây [150]; chúng được điều chế theo quy trình nhiều bước (Sơ đồ 15), trong đó phenol tự nhiên trước tiên phải chịu phản ứng metyl hóa với xêzi cacbonat và metyl iodua trong DMF. Cần lưu ý, DMC có thể thay thế CH3I một cách hiệu quả trong phản ứng metyl hóa thymol [151]. Tiếp theo, Friedel-Crafts acyl hóa thymol được bảo vệ bằng metyl bằng cloroacetyl clorua dẫn đến 2- clo -1- (5- isopropyl -4- metoxy -2- metylphenyl) Ethan { {12}} một trong 48 phần trăm lợi nhuận. Sau đó, sự thay thế nucleophin của Cl- được thực hiện, với các thiols thơm dị vòng thích hợp, với sự có mặt của kali cacbonat và kali iodua trong axetonitril, để thu được các dẫn xuất thymol mong muốn.

Các hợp chất tổng hợp cho thấy hoạt động chống oxy hóa tốt, và các nghiên cứu về tyrosinase cho thấy ái lực cao hơn đối với thymol và hợp chất tham chiếu (axit kojic) đối với vị trí liên kết của enzym. Đặc biệt, các dẫn xuất oxadiazole có ái lực liên kết lớn nhất với enzym vì tương tác liên kết H thuận lợi với gốc axit amin ở vị trí hoạt động [150].

Gần đây, các dẫn xuất thymol sulfonamide mới đã được điều chế. Con đường tổng hợp trước hết yêu cầu tổng hợp muối diazonium từ amin thơm, và sau đó thay thế electrophin trên vòng thơm thymol, trong dung dịch bazơ. Dẫn xuất liên hợp thymol-sulfadiazine là chất có hoạt tính kháng khuẩn mạnh nhất, cho thấy hoạt tính ức chế chống lại S.aureus và E.faecalis [152]. Các dẫn xuất thymol có chức năng khác nhau đã thu được, chẳng hạn như các chất tương tự paracetamol dựa trên thymol [153] hoặc thymol được thay thế aryl-azo [154], cũng như các dẫn xuất N-metylcarbamat [155,156] và chúng cho thấy khả năng chống oxy hóa và chống vi khuẩn tốt. các hoạt động. Một dẫn xuất thymol 1,3, 5- piperazines triazine cho thấy các quan điểm điều trị rất thú vị như một loại thuốc chống lại sự suy giảm trí nhớ và nhận thức, tức là bệnh Alzheimer và chứng sa sút trí tuệ, có hồ sơ dược phẩm tốt và an toàn trong ống nghiệm [157]. Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm tăng lên đã được quan sát thấy đối với các dẫn xuất thymol pyridazine [158] và thymol pyridine [159], đối với thymol, trong khi 2- (4H -12, 4- triazole {{22 }} yl) các dẫn xuất thymol thioacetamide thể hiện hoạt tính chống ung thư đầy hứa hẹn [160]. Các cơ sở mannich của thymol được nghiên cứu như chất ức chế anhydrase carbonic, cho thấy hoạt tính trung bình [161].

Các pyrazoline và chalcone thay thế dựa trên thymol đã được thử nghiệm chống lại hoạt động của ký sinh trùng sốt rét ở người là Plasmodium falciparum [162]. Con đường tổng hợp được đề xuất để tiếp cận các hợp chất có hoạt tính sinh học như vậy trước hết yêu cầu tổng hợp 3- isopropyl -4- metoxy -6- metylbenzaldehyde. Chalcones sau đó thu được thông qua quá trình ngưng tụ Claisen-Schmidt của aldehyde với các acetophenon khác nhau trong metanol, với KOH cũ. Phản ứng của chalcones dựa trên thymol với diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) với sự có mặt của PPh và toluen tạo ra các pyrazoline được chức năng hóa, dưới chiếu xạ MW, với sản lượng tốt (Sơ đồ 16).

Các hợp chất được tổng hợp cho thấy hoạt tính chống lại nam giới được tăng cường đối với thymol, và đặc biệt, chalcones THY -4 và THY -5 và pyrazoline THY -6 thể hiện hoạt tính cao nhất chống lại ký sinh trùng sốt rét P ở người. falciparum, hiệu quả hơn nhiều so với hợp chất gốc [162].

Các nghiên cứu khác nhau cũng chứng minh rằng quá trình halogen hóa là một chiến lược thành thạo để tăng cường hoạt tính sinh học của thymol. Tuy nhiên, quá trình clo hóa thymol cung cấp 4- chloroethyl làm sản phẩm chính [163,164], hoạt động mạnh hơn tới sáu lần so với thymol chống lại S.aureus, S. biểu bì và các chủng C.albicans khác nhau [163]. Thú vị hơn, sự brom hóa thymol trong điều kiện nhẹ dẫn đến 4- bromothymol [165-167, là một hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn rất hiệu quả [168]. Trên thực tế, hoạt tính của nó mạnh hơn gấp 15 lần so với hợp chất gốc, chống lại một số chủng vi khuẩn và nấm gây bệnh cho người và động vật. Do đó, tổng hợp bền vững 4- bromothymol là đối tượng của một số nghiên cứu [167] và các phương pháp phân phối thuốc tương hợp sinh học cũng đã được phát triển để nghiên cứu ứng dụng tiềm năng của một hợp chất kháng khuẩn thú vị như vậy cho các ứng dụng tại chỗ trong mỹ phẩm [151].

2.3. Eugenol

Eugenol (4- allyl -2- methoxyphenyl) là thành phần chính của tinh dầu đinh hương, nhưng nó cũng có thể được tìm thấy với một lượng nhỏ trong quế, tiêu cỏ ba lá và các loại cây khác. Nó được sử dụng trong các nhà máy sản xuất nước hoa vì có mùi thơm dễ chịu, làm chất tạo hương trong thực phẩm, làm chất khử trùng và khử trùng trong các sản phẩm nha khoa, và trong nhiều lĩnh vực khác [169]. Eugenol có thể dễ dàng được chức năng hóa thông qua sự biến đổi hóa học của nhóm phenol-OH (chủ yếu thông qua phản ứng ete hóa và este hóa cổ điển) [170-176], trên vòng thơm (thông qua phản ứng nitrat hóa hoặc hình thành bazơ Mannich) [{{5 }}], cũng như chức năng allylic, thông qua quá trình epoxy hóa [175] (Hình 2).

Nhờ cấu trúc rất linh hoạt của nó, một số dẫn xuất eugenol đã được tổng hợp cho các mục đích sinh học khác nhau trong mười năm qua [181,182]. Hơn nữa, eugenol có thể được sử dụng như một giá thể để tổng hợp các sản phẩm tự nhiên có hoạt tính sinh học [183,184]. Khả năng đưa bộ xương eugenol vào các cấu trúc phức tạp như phthalocyanines [185], phức hợp platinum (II) [186], và polyme kháng khuẩn hữu cơ [187I đã được khám phá, thu được các loài hoạt tính sinh học mới thú vị (Hình 3).

Các este eugenol và alkyl aryl có các chất hứa hẹn chống viêm da [188], chống oxy hóa [189], cũng như các hợp chất kháng khuẩn và chống nấm hiệu quả [190]. Đặc biệt, các eugenolesters khác nhau có hoạt tính chống oxy hóa cao đã được tổng hợp để ứng dụng trong mỹ phẩm. Kết quả cho thấy rằng sau quá trình ester hóa, sự xâm nhập qua da của các hợp chất hoạt tính được tăng lên; do đó, các dẫn xuất este eugenol có thể thể hiện hoạt tính chống oxy hóa của chúng ở các lớp sâu hơn của da [191]. Các dẫn xuất eugenol tosylat cũng đã được tổng hợp bằng phản ứng với các sulfonyl clorua khác nhau với sự có mặt của pyridin. Các tosylat thu được là chất ức chế hiệu quả đối với Candida albicans [192-194].

Quá trình este hóa eugenol cũng đã được thực hiện với aspirin (axit axetylsalixylic, trước đó đã được hoạt hóa với SOCl, để tạo thành acyl clorua tương ứng). Este thu được là một hợp chất rất hứa hẹn, có ít tác dụng độc hại hơn aspirin và eugenol [195] và cho thấy những hiệu quả điều trị thú vị [196-198]. Trên thực tế, nó là một loại thuốc chống viêm và hạ sốt, có tác dụng mạnh hơn và lâu hơn so với các tiền chất của nó, có khả năng cho thấy tác dụng hiệp đồng giữa hai chất [195]. Hơn nữa, quá trình ester hóa eugenol với ibuprofen dẫn đến một tiền chất có khả năng duy trì hoạt tính chống viêm và giảm thiểu độc tính trên đường tiêu hóa [199].

Quá trình oxy hóa eugenol ở vị trí allylic, tiếp theo là mở vòng với các nucleophile khác nhau, cho phép truy cập vào một thư viện rộng rãi các dẫn xuất eugenol đã được thử nghiệm như các chất ức chế carbonic anhydrase, acetylcholinesterase và -glycosidase, với kết quả tốt (Đề án 17) [200,201. Các dẫn xuất oxypropanolamine, thu được bằng cách mở vòng với các amin, cho thấy hoạt tính kháng khuẩn trên vi khuẩn Gram âm (A.baumani, P. aeruginosa, và E. coli) và Gram dương (S.aureus) [202].

Nhiều dẫn xuất eugenol mang các chức năng triazole đã được tiếp cận thành công thông qua phương pháp "kích thích hóa học" (Hình 4, Sơ đồ 18). Một số ví dụ có trong tài liệu về () O-alkyl hóa eugenol với các alkyne đầu cuối, tiếp theo là phản ứng với các benzyl azit khác nhau [203-205]; (ii) chuyển đổi eugenol trong epoxit và mở vòng để thu được alkyl tương ứng azit, tiếp theo là phản ứng với các alkyne khác nhau [206]; (ii) quá trình oxy hóa hydro hóa ở vị trí allylic của eugenol, tiếp theo là phản ứng metyl hóa và oxy hóa, để thu được eugenol azit; sau đó, phản ứng với phenylaxetilen để thu được triazole. Điều quan trọng là, bước đầu tiên của quá trình sau này yêu cầu bảo vệ-OH thông qua quá trình silyl hóa, do đó cho phép tổng hợp các sản phẩm thay thế khác nhau (Sơ đồ 18) [207].

Các dẫn xuất eugenol triazole được tổng hợp cho thấy hoạt tính của leishmanicidal [205], antimycobacteria [207], trypanocidal [206], chống ung thư [203] cũng như ức chế protease [204]. Triazole eugenol glucoside cũng cho thấy hoạt tính diệt khuẩn đáng kể và độc tính thấp đối với tế bào bình thường [208].

Một loạt các hydrazon của eugenol gần đây đã được tổng hợp bằng cách ngưng tụ của eugenol hydrazit với các aldehyde hoặc xeton thơm khác nhau (Đề án 19) [209]. Tất cả các hydrazon thu được đều cho thấy hoạt tính kháng phân tử đầy hứa hẹn, được đo bằng thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn trong ống nghiệm chống lại M. tuberculosis. Các nghiên cứu về tài liệu cho thấy dẫn xuất eugenol hydrazone EUG -5 tương tác với các gốc axit amin vị trí hoạt động của enzym đích, thông qua các chức năng amin và phenyl.

Gần đây, sự chú ý lớn đã được dành cho các dẫn xuất eugenol glucoside mới. Ở đây, quá trình tổng hợp thường được thực hiện thông qua phản ứng thay thế nucleophin giữa nhóm phenol của eugenol và -D-tetra-O-acetylglucopyranosyl bromide [210-212]. Một số dẫn xuất thu được cho thấy hoạt tính chống vi khuẩn [211] và chống nấm mạnh, chủ yếu chống lại các loài Candida khác nhau [210,212,213].