Phần 3: Hoạt động chống ung thư của Chalcones tự nhiên và tổng hợp

Nhấp vào liên kết để tìm hiểu Phần 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Nhấp vào liên kết để tìm hiểu Phần 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Để biết thêm thông tin, liên lạctina.xiang@wecistanche.com

4. Dẫn xuất tổng hợp của Chalcones có đặc tính chống ung thư

Hoạt động chống ung thưcủa chalcones tự nhiên đã dẫn đến sự quan tâm ngày càng tăng trong việc xác định các chalcones tổng hợp mới có đặc tính chống ung thư. Mục tiêu của việc tổng hợp các chalcones có hoạt tính sinh học mới là xác định các hợp chất có các đặc tính hóa lý và sinh học vượt trội. Để thu được chalcones có đặc tính chống ung thư vượt trội, người ta đã sử dụng ba phương pháp điều chế chalcone tự nhiên: (1) điều chế hai gốc thơm (aldehyde và acetophenone) của chalcone; (2) thay thế bã thơm bằng bã thơm; và (3) thu được các lai bằng cách liên hợp với các phân tử khác vớichống khối uđặc tính. Các nhóm thế khác nhau trên hai gốc thơm của chalcones, tùy thuộc vào vị trí của chúng, ảnh hưởng đếnchống ung thưnăng lực bằng cách can thiệp vào các mục tiêu sinh học khác nhau [158]. Người ta biết rằng các đặc tính sinh học của chalcones phụ thuộc vào sự hiện diện và số lượng các nhóm hydroxy và methoxy trên hai tiểu đơn vị thơm. Ví dụ, chalcones với ba nhóm metoxy trong phân tử ở vị trí 3,4 và 5 của acetophenone ức chế hoạt động vận chuyển của P-glycoprotein và ngăn chặn sự khởi đầu của đề kháng với liệu pháp [155,159].

Bấm vào đây để tìm hiểu thêm về sản phẩm

4.1.XN Các dẫn xuất Acyl

Bắt đầu từ ý tưởng rằng este hóaflavonoidlà một cách để sửa đổi đặc tính kỵ nước của các hợp chất, một loạt các dẫn xuất mono- và diacetyl hóa của XN (các hợp chất 14-20, Bảng S1 và S2) được tổng hợp bởi Zolnierczyk et al. Các hoạt động chống tăng sinh của XN và các dẫn xuất của nó đã được thử nghiệm in vitro trên các dòng tế bào HT -29. Ba hợp chất từ ​​chuỗi (hợp chất 14-16) cho thấy hoạt tính sinh học giống XN và bốn hợp chất được thử nghiệm (hợp chất 17-20) có hoạt tính sinh học thấp hơn. Từ dãy thu được, không có hợp chất nào có hoạt tính cao hơn XN [215].

Một loạt các dẫn xuất XN khác thu được bằng cách tuần hoàn nhóm prenyl từ cấu trúc của nó. Do đó, một loạt sáu dẫn xuất tuần hoàn của chalcones (Bảng S1 và S2, các hợp chất 21-26) đã được Poplonski et al. Hoạt động chống tăng sinh của các hợp chất thu được được đánh giá trên ba dòng tế bào người (MCF -7, PC -3 và HT -27). Hiệu lực của các dẫn xuất XN được đánh giá bằng phương pháp SRB. Tất cả các hợp chất thu được đều cho thấy hoạt tính sinh học vừa phải / tăng lên, dòng tế bào dễ bị tổn thương nhất là MCF -7. Hợp chất 21 và 23 ((E) -1- (5- hydroxy -7- metoxy -2, 2- dimetyl -2 H-chromen -6- yl) -3- (4- hydroxyphenyl) prop -2- vi -1- một và (E) -1- (5- hydroxy -7- metoxy -2, 2- dimethylchroman -8- yl) -3- (4- hydroxy phenyl) prop -2- vi -1- một) thể hiện tốt nhất hoạt động trên các dòng -3 PC, hoạt động của chúng có thể so sánh với hoạt động của tiêu chuẩn (cis-platinum) [216].

4.2. Chalcone Derioatioes Chứa một Diaryl Ether Moiety

Wang và cộng sự. tổng hợp các dẫn xuất chalcone với dư lượng ete nhật ký (Bảng S1 và S2, các hợp chất 27-42) trong phân tử và đánh giá hoạt động chống tăng sinh của chúng trên ba dòng tế bào (MCF -7, HepG2 và HCT116). Kết quả cho thấy hầu hết các hợp chất có hoạt tính trung bình / tốt, trên ba dòng tế bào, với IC5 0 trong khoảng 3,44 ± 0. 19 đến 8,89 ± 0. 42μM. Từ dãy số thu được, hợp chất được thế bằng 4- metoxy trên aldehyde (Bảng S1 và S2, hợp chất 28) là hợp chất hoạt động mạnh nhất (IC 50=3. 44 ± 0. 19, 4,64 ± 0. 23, và 6,31 ± 0. 27uMon MCF -7, HepG2 và HCT116, tương ứng). Việc thay thế nhóm 4- metoxy bằng 4- dialkylamino (Bảng S1 và S2, hợp chất 29) dẫn đến việc không hoạt động giảm đáng kể. Hợp chất này là một chất ức chế mạnh quá trình trùng hợp tubulin, với cơ chế giống như colchicine. Ngoài ra, 4- methoxychalcone (hợp chất 28) có đặc tính chống tăng sinh trên tế bào MCF -7 bằng cách tăng tỷ lệ phần trăm tế bào trong pha G2 / M. Ngoài ra, chalcone gây ra quá trình apoptosis của tế bào MCF -7, được xác định bằng phương pháp Annexin V-FITC / PI. Các nghiên cứu về đế chỉ ra năng lượng liên kết là -8. 0 kcal / mol để liên kết hợp chất tubulin 28, trong túi mà nó có cấu trúc hình chữ Y. Nhóm 4- metoxy và trimethoxyphenyl của các hợp chất tạo thành liên kết kỵ nước mạnh với các gốc Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 và Ala354. Ngoài ra, nhóm phenyl của các hợp chất tạo thành cation-Tương tác với dư lượng Lys254. Ngoài ra, hợp chất tạo thành hai liên kết hydro với dư lượng Asn101 và Ser178. Những tương tác này tạo điều kiện cho việc gắn hợp chất 28 vào vị trí liên kết tubulin [150,217].

4.3. Chalcone Derioatioes Chứa một chất Sulfonamide

, Các dẫn xuất không bão hòa của sulfonamide (Bảng S1 và S2, các hợp chất 43-54) đã được Castano và cộng sự đặc trưng về mặt hóa lý. Từ một loạt các hợp chất, các hợp chất 43,44, 45 và 50 có tác dụng gây độc tế bào ở 10 μM. Tất cả các phân tử lai đều hoạt động trên dòng tế bào HTC -116 (-78. {11}}. 62 phần trăm) và U251 (một dòng tế bào u nguyên bào đệm, -4. {15}} .40 phần trăm ). Hợp chất 44 và 50 hoạt động mạnh nhất trên hầu hết các dòng tế bào （IC 50=0. 57-12. 4 μM cho hợp chất 44 và 1. 56-40. 1 uM cho hợp chất 37）. Chalcone 44 có các hoạt động tốt nhất trên các dòng tế bào bạch cầu K562 （IC 50=0. 57 μM）. Hợp chất này cũng có khả năng ức chế tốt các dòng -116 HCT (IC 50=1. 36 uM, LOX IMVI dòng u ác tính （IC 50=1. 28 μM）, và MCF -7 （IC 50 =1. 30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Hợp chất có hai tiểu đơn vị chalcones trong phân tử được gọi là bis-chalcones. Một số bis-chalcones là tác nhân gây độc tế bào trên các dòng tế bào người khác nhau (A549, DU145, KB (một dòng tế bào khối u hình thành chất sừng), HeLa và KB-VN). Bis-chalcones có dư lượng biphenyl trong phân tử hoạt động trên các dòng tế bào MCF -7, MDA-MB 231, HeLa và HEK -293 (thận phôi người). Bắt đầu từ những tiền đề này, một loạt tám bis-chalcones (Bảng S1 và S2, hợp chất 55-62) đã được tổng hợp, chúng có hoạt tính chống ung thư được đánh giá trên các dòng tế bào MCF -7 và Caco2 bằng phương pháp MTT. Tất cả các hợp chất từ ​​loạt nghiên cứu đều có hoạt tính cis-platinum vượt trội trên các dòng tế bào được thử nghiệm. Bis-chalcone được thay thế bằng hai nhóm fluoro ở vị trí 2 và 5 (hợp chất 61) có giá trị IC50 tốt nhất trên dòng tế bào MCF -7 （1,9 μM）, cho thấy hoạt tính tốt hơn xấp xỉ ba lần so với các hợp chất khác từ bộ truyện. Những thay đổi hình thái được xác định trên các tế bào MCF -7 ở 24 giờ bằng bis-chalcone cho thấy mức độ hợp lưu tế bào giảm đáng kể so với các hợp chất khác. Đối với các dòng ô Caco2, kết quả tương tự như đối với MCF -7. Ngoài ra, các hợp chất 61 và 62 có độc tính cao nhất trên các dòng tế bào, và các hợp chất 58 và 59 có hoạt tính thấp nhất [140].

4.5. Chalcones với nitơ trong phân tử

Aminochalcones được biết là có tác dụng gây độc tế bào mạnh. Ví dụ: 2- amino chalcones có dư lượng methylenedioxy trong phân tử cho thấy hoạt động rất tốt trên các dòng tế bào ung thư biểu mô tế bào vảy ở mũi họng (KB-VIN) ở người. Ngoài ra, một nghiên cứu khác chỉ ra rằng 2- amino chalcones không được thay thế trên aldehyde có tác dụng pro-apoptotic trên 20 marker apoptotic [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4- amino (hợp chất 77). Người ta cũng quan sát thấy rằng sự kết hợp của một nhóm nitro ở vị trí 4 của aldehyde (các hợp chất 66, 72 và 78) làm giảm hoạt động [220].

Hàng loạt chalcones amin và nitrochalcones đã được thu được để đánh giá độc tính tế bào của chúng. Hoạt tính được xác định bằng phương pháp MTT trên các dòng tế bào hắc tố. So với nitrochalcones, amino chalcones (Bảng S1 và S2, các hợp chất 81-91) có ưu điểm là tăng khả năng hòa tan trong môi trường sinh học. Người ta xác định rằng sự thay thế chalcones bằng một nhóm amin là thuận lợi, hoạt tính của các hợp chất này vượt trội hơn so với hoạt tính của nitrochalcones. Các giá trị IC50 cho thấy sự hiện diện của một nhóm amin trên aldehyde gây ra sự gia tăng độc tính tế bào và các hợp chất nhóm amin trên acetophenone có hoạt tính yếu hơn. Ví dụ, hợp chất 87 (trong đó nhóm amin nằm trên dư lượng andehit) có độc tính tế bào cao hơn hợp chất 86 (trong đó nhóm amin nằm trên dư lượng axetilen). Ngoài ra, số lượng nhóm metoxy trên acetophenone quyết định hiệu lực ức chế của các hợp chất này. Dữ liệu thu được chỉ ra rằng chalcones amin được thay thế bằng hai hoặc ba nhóm metoxy hoạt động mạnh hơn. Trong trường hợp chalcones được thay thế bằng nhóm amin ở vị trí 3 của andehit (hợp chất 87 và 90), độc tính tế bào cao hơn so với các hợp chất được thay thế amin ở vị trí 4 (hợp chất 88 và 89). Từ các chalcones thu được, hợp chất 87 (với một nhóm amin ở vị trí 3 của acetophenone và với bốn nhóm metoxy) có hoạt tính tốt nhất [221].

Wang và cộng sự. thu được một loạt các chalcone amin (hợp chất {{0}}, Bảng S1 và S2) được đánh giá hoạt tính chống ung thư trên các dòng tế bào (HTC116 và HepG2) bằng phương pháp MTT. Tất cả các hợp chất được phát hiện có khả năng gây độc tế bào tốt / trung bình. Hợp chất nitơ không thay thế (hợp chất 92) có hoạt tính tốt nhất (IC 50=0. 28 ± 0. 0 6 đối với HCT116 và 0. 19 ± 0.04 đối với HepG2). Việc thay thế amin bằng các nhóm alkyl (hợp chất 93,94,96, và 98) làm giảm đáng kể hoạt động chống tăng sinh. Sự giảm hoạt tính rõ rệt được quan sát thấy trên chalcone amin có hai gốc benzyl 4- (tertbutyl) (hợp chất 99). Kết quả thu được từ đánh giá trong ống nghiệm về khả năng ức chế tubulin đối với hợp chất 92 chỉ ra rằng mục tiêu phân tử của nó là tubulin, giá trị IC50 đối với chalcone amin là 7,1 uM và đối với colchicine là 9,0 μM. Người ta cũng quan sát thấy rằng chalcone amin (hợp chất 92) có khả năng tăng tỷ lệ tế bào trong pha G2 / M và ngăn chặn chu kỳ tế bào. Các nghiên cứu về hợp chất 92 cho thấy nó liên kết với vị trí liên kết của colchicine trong tubulin. Chalcone amin có cấu trúc "hình chữ L" trong túi tubulin. Nhóm 4- methoxynaphthyl của amino chalcone nằm trong túi kỵ nước, được bao quanh bởi các gốc Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 và Ala354, với nó tạo thành liên kết kỵ nước mạnh [222].

Sự thay đổi nhóm amin trong cấu trúc của chalcone amin quyết định mỗi khi sự gia tăng hoạt tính chống ung thư của các hợp chất [223]. Bắt đầu từ tiền đề này, chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu tài liệu về hoạt tính chống khối u của một số chalcone dị vòng với nitơ trong phân tử (azoles).

4.5.1 Các vị trí

Azoles (imidazole, oxazole, pyrazole, tetrazole, thiazole, 1,2, 3- triazole và 1,2, 4- triazole, Hình 8) tạo thành nhóm dị vòng nitơ quan trọng nhất. Azoles là dược chất quan trọng để xác định các tác nhân chống ung thư mới. Một số dẫn xuất azole (cicatrizing, carboxyamidotriazole và AZD8835) được sử dụng trên lâm sàng hoặc đang trong các thử nghiệm lâm sàng để điều trị các bệnh ung thư khác nhau. Việc lai tạo chalcones với azoles được coi là một cách quan trọng để xác định các tác nhân chống ung thư mới [162].

4.5.2. Imidazole

Imidazole (Hình 8), một dị vòng năm nguyên tử, có độ phân cực tăng lên do sự hiện diện của hai nguyên tử nitơ. Hệ có tính chất lưỡng tính (nó có thể có tính bazơ hoặc tính axit). Imidazole được biết là có trong nhiều hợp chất hoạt tính sinh học có đặc tính chống ung thư [224,225]. Các dẫn xuất 2- benzimidazole được thay thế khác nhau có hoạt tính trên các dòng tế bào của ung thư biểu mô tuyến vú, ung thư biểu mô tế bào gan ở người và ung thư biểu mô ruột kết ở người [226].

4.6. Iidazole Chalcone Derioatices

Oskuei và cộng sự đã nhuộm imidazolechalcones (Bảng S1 và S2, các hợp chất 104-121) để đánh giá khả năng ức chế tubulin của chúng. Hoạt động chống tăng sinh của các hợp chất được đánh giá trên bốn dòng tế bào ung thư khác nhau (A549, MCF -7, MCF -7 / MX (một dòng tế bào ung thư vú ở người kháng mitoxantrone) và HepG2). Nhiều hợp chất của loạt thu được cho thấy các hoạt động chống tăng sinh trung bình / cao ở nồng độ vi cực. Nói chung, chalcones imidazole có độc tính tế bào cao hơn trên các dòng tế bào A549 so với các loại tế bào khác được phân tích. Hợp chất được thay thế bằng ba nhóm metoxy trên acetophenone (Bảng S1 và S2, hợp chất 121) có hoạt tính tốt nhất, điều này có thể được giải thích là do sự hiện diện của tiểu đơn vị trimethoxyphenyl như một dược chất quan trọng đối với các chất ức chế tubulin mạnh (ví dụ, combretastatin A4, Hình 7). Sự gia tăng độc tính tế bào của theimidazolechalcone với dư lượng trimethoxyphenyl (hợp chất 121) là do sự tương tác của nó với tubulin. Các hợp chất trong đó dư lượng phenyl trên axetilen được thay thế bằng dư lượng naphtyl (hợp chất 108, hợp chất 117) có hiệu lực tốt. Điều này có thể được giải thích là do khả năng xuyên qua màng tế bào của các chalcone này do tăng lipid máu. Các hợp chất này có tương tác thuận lợi với các vị trí hoạt động của tubulin. Ứng dụng của phương pháp trùng hợp tubulin cho thấy rằng chalcones imidazole thu được ức chế, theo cách phụ thuộc vào nồng độ, trùng hợp tubulin theo cách tương tự như combretastatin A4. Ngoài ra, độc tính tế bào của các hợp chất hoạt động nhất trong loạt có tương quan với sự phong tỏa chu kỳ tế bào trong pha G2 / M và cảm ứng quá trình chết theo chương trình tế bào. Các nghiên cứu cơ bản cho thấy imidazolechalcone với ba nhóm methoxy (hợp chất 121) trên acetophenone có khả năng liên kết tốt nhất với vị trí liên kết colchicine của tubulin. Hợp chất có hai tương tác thông qua các liên kết hydro với các gốc hoạt tính xúc tác (Ser178 và Ala316) và tương tác cation-II với Asn258. Các tương tác kỵ nước khác đã được quan sát thấy giữa hợp chất và các dư lượng Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 và Leu248. Tương tác kỵ nước và liên kết hydro được hình thành giữa hợp chất và tubulin được phát hiện là nguyên nhân gây ra tác dụng ức chế của nó [227].

4.6.1. Pyrazole

Pyrazole (Hình 8) là một thành phần quan trọng của các vòng dị vòng năm cạnh trong phân tử. Hai nguyên tử nitơ ở vị trí liền kề. Trong số này, một là cơ bản và một là trung tính. Nhiều phương pháp đã được xác định để thu được các dẫn xuất pyrazole, là các yếu tố quan trọng của hóa dược. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số dẫn xuất pyrazole có đặc tính chống ung thư. Ví dụ, pyrazole như một dược chất cho các hợp chất chống ung thư như Ruxolitinib (ung thư máu), Axitinib (quả thậnung thư) và Crizotinib (ung thư phổi) [228-231].

4.6.2. Dẫn xuất Pyrazole Chalcone

Một loạt chín chalcones có pyrazole trong phân tử (Bảng S1 và S2, com-pound 122-130) đã được tổng hợp để đánh giá khả năng chống ung thư của chúng. Độc tính tế bào được đánh giá trong ống nghiệm trên các dòng tế bào A549 bằng phương pháp MTT. Hợp chất được thay thế bằng dư lượng trimethoxyphenyl trên acetophenone (hợp chất 124) là hoạt chất nhất, khả năng chống ung thư của nó hiện diện ở nồng độ cao phân tử. Kết quả thu được phù hợp với dữ liệu từ các tài liệu chỉ ra các hoạt động dược lý của pyrazol với dư lượng trimethoxyphenyl trong phân tử (chất chống ung thư, an-

đặc tính chống tăng sinh và chống tubulin). Đối với các hợp chất thu được, nghiên cứu kết nối ước tính các tương tác liên kết giữa Lys347, Lys356 và Glu354. Kết quả chỉ ra sự hiện diện của các tương tác liên kết mạnh giữa nhóm metoxy của hợp chất với dư lượng trimethoxyphenyl trên acetophenon và nguyên tử hydro của Lys356, giữa oxy cacbonyl với nguyên tử hydro của Lys356 và LYS347, và giữa hydro từ benzopyrone với nguyên tử của Lys4747 [232]. Hawash và cộng sự. thu được các phân tử chalcone lai với 1, {{1 0}} pyrazol được thế ba nhóm (Bảng S1, các hợp chất 131-172) với một dị vòng. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất được phân tích cho các dòng tế bào HCT116, tế bào gan (Hub7) và MCF -7. Nói chung, các hợp chất có tiểu đơn vị thienyl ở vị trí thứ 3 của pyrazole (hợp chất 131-138) có hoạt động chống tăng sinh rất tốt. Các hợp chất có nhóm metoxy ở vị trí 3 và 4 hoặc 2 và 5 của phenyl trên chalcone (hợp chất 135,136,143,144,160 và 170) có giá trị IC50 là 0. 4-3. 4 uM trên Hub7, MCF -7, và HCT116 ô. Việc thay thế cặn thienyl bằng benzo [d] [1,3] dioxo -5- yl (hợp chất 139-150) dẫn đến giảm đáng kể độc tính tế bào [233].

4.6.3. Tetrazole

Tetrazole, một dị vòng kép không no có năm nguyên tử, chứa bốn nguyên tử nitơ và một nguyên tử cacbon. Các chất có hoạt tính sinh học với tetrazole trong phân tử làm tăng sinh khả dụng, và việc thay thế axit cacboxylic bằng tetrazole làm tăng sinh khả dụng và giảm tác dụng phụ. Dẫn xuất tetrazole letrozole được sử dụng trên lâm sàng để điều trị ung thư vú kháng tamoxifen [234].

Tetrazole Chalcone dẫn xuất

Monaem và cộng sự. thu được một loạt các chalcones tetrazole (Bảng S1 và S2, các hợp chất 173-179). Đối với các hợp chất thu được, độc tính tế bào được đánh giá bằng phương pháp MTT trên các dòng tế bào HCT116, PC3 và MCF -7 và trên Vero B (khỉ xanh châu Phithận). Kết quả được so sánh với cisplatin và 5- fluorouracil. Nhiều hợp chất thu được có hoạt độ cao hơn hoạt tính của tiêu chuẩn trên dòng tế bào HCT -116 và PC -3. Vòng tuần hoàn của chalcones thành pyrazoline tương ứng dẫn đến giảm hoạt tính [235].

4.6.4. Thiazole

Thiazole, một dị vòng có nguồn gốc từ thiosemicarbazide, có trong các hợp chất có đặc tính chống ký sinh trùng, kháng nấm và chống tăng sinh. Các hợp chất có 1, 3- triazole được thay thế ở vị trí 2 và 4 là dược chất đối với các tác nhân khối u có hoạt tính đáng kể. Các dẫn xuất thiazole có đặc tính chống tăng sinh tương quan với việc ức chế metalloprotease, một số kinase và protein họ Bdl2 [236]. Hai dị nguyên tử (nitơ và lưu huỳnh) có các cặp electron có khả năng tạo liên kết hydro với gốc axit amin của protein thụ thể. Những tương tác này là nguyên nhân dẫn đến hoạt động tự chết của các hợp chất thiazole trên các tế bào ung thư. Dị vòng là một dược chất cho các chất chống ung thư như epothilones, ixabepilone, bleomycin, thiazofurine, dasatinib và kud773 [237].

Các dẫn xuất của Thiazole Chalcone

Farghali và cộng sự. thu được chalcones thiazole (Bảng S1 và S2, các hợp chất 173-178). Hoạt tính chống tăng sinh của các hợp chất thu được được xác định trên ba dòng tế bào (HepG2, A549 và MCF -7). Hợp chất 178 (3- (4- Methoxyphenyl) -1- ({ {1 0}} metyl -2- (metylaminothiazol -4- yl) propen -2- vi -1- một) có hoạt tính chống ung thư vượt trội so với doxorubicin và một loạt các hoạt động . Chalcone có IC 50=1. 56, 1,39 và 1,97 μM trên các dòng HepG2, A549 và MCF -7, tương ứng, các giá trị bằng một nửa giá trị doxorubicin （IC 50=3. 54,3,19 và 4,39 μM, tương ứng）. Từ sáu chalcones thiazole, năm hợp chất cho thấy khả năng gây độc tế bào rất tốt trên các dòng tế bào được thử nghiệm và hợp chất được thay thế bằng dư lượng chlorophenyl 2, 4- (hợp chất 178) có mức độ hoạt động vừa phải. Để đánh giá tính chọn lọc giữa khối u và tế bào bình thường, ba chất chalcones có khả năng gây độc tế bào rất tốt đã được thử nghiệm trên dòng tế bào phổi không ung thư WI -38. Giá trị IC50 tăng cao (93. 44-137 .36 uM) chỉ ra độc tính tế bào chọn lọc trong các tế bào phổi ác tính. Chalcone an toàn nhất được tìm thấy là chất được thay thế bằng 4- methoxyphenyl (hợp chất 173). Chalcone này ức chế tế bào HepG2, A549 và MCF -7 88,04,98,8 và nhiều hơn 69,72 lần so với tế bào WI38. Dẫn xuất cũng ngăn chặn đáng kể chu kỳ tế bào trong pha G2 / M. Chalcone làm tăng hàm lượng DNA trong pha G2 / M lên 2,6 lần và giảm lượng DNA trong pha G0 / G1 và S so với tế bào đối chứng. Ngoài ra, hợp chất này còn gây ra tỷ lệ phần trăm tế bào tiền G1 tăng gấp 14 lần 3- so với nhóm đối chứng, điều này cho thấy vai trò có thể có của chalcone trong quá trình chết rụng. Khả năng apoptotic của hợp chất được đánh giá bằng phương pháp Annexin V-FITC. Tỷ lệ tế bào apoptotic tăng lên đáng kể, cho thấy khả năng gây ra apoptosis của hợp chất. Các nghiên cứu liên kết về ba loại phấn hoạt động mạnh nhất cho thấy rằng chúng liên kết với ATP tại vị trí liên kết CDK1, năng lượng liên kết là -6. 373, -5. 857 và 5.519. Các hợp chất liên kết theo cách tương tự với axit amin Leu83, bằng cách hình thành hai liên kết hydro giữa lưu huỳnh thiazole và giữa nhóm aminomethyl 2- và Leu83. Ngoài ra, hai chalcones có khả năng hình thành một liên kết hydro khác với phần dư Glu81 của enzyme đích ở mức lưu huỳnh trên thiazole [238].

Suma và cộng sự đã thu được và đặc trưng hóa lý và sinh học mười chalcones có dư lượng thiazole-imidazopyridine trong phân tử (Bảng S1 và S2, các hợp chất 179-188). Các hợp chất thu được đã được thử nghiệm trên bốn dòng tế bào (MCF -7, A549, DU -145 (một dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến tiền liệt) và MDA MB231 (một dòng tế bào ung thư biểu mô vú)). Phương pháp kiểm tra hoạt tính chống ung thư là phương pháp MTT và chất chuẩn được sử dụng là etoposide. Hợp chất hoạt động mạnh nhất trong dãy có ba nhóm metoxy ở vị trí 3, 4 và 5 của axetophenon (hợp chất 18 0). Giá trị IC5 {{2 0}} của hợp chất 18 {{24 }} cho MCF -7, A549, DU -145 và MDA MB -231 là 0. 18 ± {{3 0}}. 094 μM, Lần lượt là 0,66 ± 0,071 μM, 1,03 ± 0,45 μM và 0,065 ± 0,082 μM.

Hợp chất với một nhóm metoxy đơn trên acetophenone (hợp chất 182) có hoạt tính chống ung thư thấp hơn nhiều. Từ các nghiên cứu SAR, người ta quan sát thấy rằng sự hiện diện của ba nhóm methoxy (chất cho điện tử) quyết định sự gia tăng đáng kể hoạt tính sinh học trong trường hợp của các dẫn xuất thiazole-imidazopyridine. Nghiên cứu gắn kết được thực hiện trên ba mục tiêu tiềm năng: protein kinase CLK1 (5X81), EGFR (2J5F) và tubulin (1SAO). Điểm số thu được chỉ ra mối tương quan giữa hoạt động của các hợp chất và tác dụng của chúng đối với CLK1 [239].

4.6.5.Triazole

Triazole là một hợp chất hữu cơ dị vòng nguyên tử Penta có chứa ba nguyên tử nitơ và hai nguyên tử cacbon. Nó có mặt ở hai dạng đồng phân, 1,2, 3- triazole và 1,2, 4- triazole [240]. Dị vòng là một dược chất quan trọng đối với các phân tử có đặc tính chống ung thư, chống HIV, chống viêm và chống bệnh lao. Hợp chất 1,2, 3- Triazole là nguyên tố cơ bản của hóa dược vì nó có khả năng hình thành liên kết hydro với các mục tiêu sinh học quan trọng [241]. Hợp chất 1,2, 4- triazole cũng ảnh hưởng đến tính ưa béo, tính phân cực và khả năng hình thành liên kết hydro của các phân tử [242].

Các dẫn xuất của Triazole Chalcone

Các nghiên cứu từ tài liệu cho thấy rằng các phân tử lai 1,2, 3- triazole-chalcone có hoạt tính chống ung thư có thể đánh dấu lại trên các dòng tế bào SK-N-SH (IC 50=1. 52 uM) bằng cách gây ra quá trình apoptosis [243] . Việc lai 1,2, 4- vòng triazole với chalcone cũng gây ra sự ức chế đáng kể sự phát triển của tế bào ung thư và gây ra quá trình apoptosis của tế bào A549 phụ thuộc vào hoạt động của caspase 3 với hợp chất IC 50=4. 4 μM （189） so với IC của-platin 50=15. 3 μM 【244】. Gurrapu và cộng sự đã tổng hợp 1,2, 3- chalcones triazole （Bảng S1 và S2, các hợp chất 190-198) và độc tính tế bào của chúng đã được xác định bằng thực nghiệm và trong silico. Các dòng tế bào ung thư được xác định độc tính tế bào là MCF -7, HeLa và MDA MB231 và phương pháp được sử dụng là phương pháp MTT. Từ chín hợp chất được thử nghiệm, dẫn xuất triazole với clo ở vị trí meta của nhóm thế gắn với triazole và hai nhóm metoxy trên acetophenone (hợp chất 196) cho thấy hoạt động tốt nhất trên tất cả các dòng được thử nghiệm, ví dụ: IC5 0 đối với MCF -7=1. 27 μM và 0,02 μM ở 24 và 48 h, tương ứng）, kết quả thu được đối với hợp chất này có thể so sánh với kết quả của cis-platin. Sự suy giảm các tế bào sống được đã được quan sát bằng cách tăng nồng độ. Kết quả của việc áp dụng phương pháp tồn tại tế bào cho thấy chalcones triazole có sinh khả dụng đường uống tốt. Độ giống ma túy được xác định bởi số lượng các liên kết tự do luân phiên và các quy tắc của Lipinski, Veber, Eagan và Mugge. Tất cả các hợp chất từ ​​loạt thuốc đều có cấu trúc dược động học tốt và đáp ứng các tiêu chí về thuốc. Chuỗi bao gồm các dược chất có nhân triazole liên kết với một phần dư -OCH 2-. Các hợp chất có nhóm cho điện tử, cụ thể là các phân tử được thế bằng clo ở vị trí meta của vòng triazole và hai nhóm metoxy ở vị trí meta và para của acetophenone (hợp chất 150), với clo ở vị trí meta của nhóm thế trên triazole và một hydroxy nhóm ở vị trí meta của chalcone (hợp chất 194), hoặc metyl ở vị trí meta của nhóm thế gắn với triazole và với hai gốc metoxy (hợp chất 193) là những tác nhân gây độc tế bào hoạt động mạnh nhất trong loạt. Chế độ liên kết có thể có đối với các hợp chất thu được đã được xác định đối với EGFR kinase. Các phân tử có phạm vi trong khoảng từ -8. 102 đến -6. 008 kcal / mol và giá trị của năng lượng liên kết trong khoảng -83. 05 đến 43,696 kcal / mol. Hợp chất với clo ở vị trí meta của nhóm thế gắn với triazole và một nhóm hydroxy ở vị trí meta của chalcone (hợp chất 198) cho điểm cao nhất (-8. 102 và -83. 05 kcal / mol). Hợp chất này tạo thành tương tác liên kết hydro với Asp800, tương tác I-II mạnh với Phe856 và Phe997, và tương tác II-cation với Lys745. Đối với tất cả các hợp chất trong dãy, phenyl gắn với triazole tạo thành tương tác II-II với Phe856. Nhóm hydroxy phenolic hình thành tương tác thông qua liên kết hydro với axit amin Asp800 [245].

5. Kết Luận

Sự xấu xalà một căn bệnh do nhiều cơ chế gây ra và là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn. Chalcones là tiền chất của tất cả các flavonoid khác và của nhiều hợp chất dị vòng khác. Ưu điểm của các hợp chất này liên quan đến nhiều đặc tính sinh học của chúng, không có tác dụng phụ, khả năng thu được chúng dễ dàng và khả năng hình thành nhiều hợp chất hoạt động sinh học bằng cách điều chỉnh cấu trúc cơ bản của chúng. Ngoài ra, chalcones là điểm khởi đầu để xác định các hợp chất chống ung thư mới. Chalcones tự nhiên và tổng hợp có đặc tính chống khối u in vivo và in vitro, đồng thời cũng có tác dụng đối với bệnh ung thư kháng thuốc.

Một cơ chế quan trọng của hoạt động chống tăng sinh của chalcones là ức chế tubulin và sự can thiệp của các hợp chất này với sự lắp ráp của các vi ống. Việc thay thế chalcones bằng ba nhóm metoxy là thuận lợi cho hoạt động chống tubulin của chúng, vì các hợp chất này có cấu trúc tương tự như combretastatin A4. Sự lai tạo của chalcones với dược chất chống ung thư là điều kiện thuận lợi cho hoạt động của chúng. Ví dụ, việc đưa azole vào phân tử của các hợp chất này đã dẫn đến sự gia tăng đáng kể các đặc tính sinh học của chúng. Thực tế này có thể tương quan với sự liên kết của các hợp chất này và với sự thay đổi thuận lợi của các thông số ưa béo.

Người giới thiệu

1. Yang, L.; Vận chuyển.; Zhao, G.; Xu, J .; Peng, W .; Zhang, J .; Zhang, G.; Vương, X.; Đồng, Z; Chen, F .; et al. Nhắm mục tiêu các con đường tế bào gốc ung thư cho liệu pháp điều trị ung thư. Truyền tín hiệu. Mục tiêu. Họ. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W .; Aloy, P.; Cleveland, J .; Gillies, R. Ruppin, E. Phân tích hệ thống các lỗ hổng pH nội bào để điều trị ung thư. Nat. Commun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J .; Hyman, D. Một quan điểm về kháng thuốc trong bệnh ung thư. Bản chất 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Anh ấy, C.; Vương, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Hán, J.; Wei, X. Nhắm mục tiêu các chất điều hòa biểu sinh trong điều trị ung thư: Cơ chế và những tiến bộ trong thử nghiệm lâm sàng. Truyền tín hiệu. Mục tiêu. Họ. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tân, HY; Li, S.; Vương, N.; Feng, Y. Điều hòa biểu sinh trong bệnh ung thư ở người: Vai trò tiềm năng của thuốc biểu sinh trong điều trị ung thư. Mol. Ung thư 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. Lịch sử khám phá bệnh ung thư trong bối cảnh. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Súng, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Nhắm mục tiêu các tế bào miễn dịch để điều trị ung thư. Biol oxy hóa khử. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R .; Powell, J. Sự trao đổi chất của các tế bào miễn dịch trong ung thư. Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Giá vé, J.; Giá vé, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Giá vé, Y. Nguyên tắc phân tử của di căn: Dấu hiệu nhận biết bệnh ung thư đã được xem xét lại. Truyền tín hiệu. Mục tiêu. Họ. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Liễu, E.; Nguyễn, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Axit amin trong ung thư. Hết hạn. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Viêm tinh hoàn và ung thư. Môi trường. Sức khỏe trước đó. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L. .; Vương, X.; Đồng, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y. Tử, X.; Liu, HM; et al. Một dẫn xuất chalcone mới S17 gây ra apoptosis thông qua cơ chế điều hòa DR5 phụ thuộc ROS trong các tế bào ung thư dạ dày. Khoa học. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Ôi HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Công viên, SM; Cho, YS; Chae, JI; et al. Licochalcone D nhắm mục tiêu trực tiếp JAK2 để gây ra quá trình apoptosis trong ung thư biểu mô tế bào vảy ở miệng ở người. J. Tế bào. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Protein sốc nhiệt: Tác nhân phát triển ung thư và mục tiêu điều trị trong liệu pháp chống ung thư. Ô 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Màu nâu, M.; Recht, L .; Strober, S. Lời hứa về việc nhắm mục tiêu các đại thực bào trong liệu pháp điều trị ung thư. Clin. Ung thư Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U .; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, isopimarane diterpenes mới từ Boesenbergia pandurata với hoạt tính khắc phục kháng TRAIL. Chữ cái tứ diện. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hào, Y; Zhang, C.; CN, Y .; Xu, H. Licochalcone A ức chế sự tăng sinh, di cư và xâm nhập của tế bào thông qua việc điều chỉnh con đường tín hiệu PI3K / AKT trong ung thư biểu mô tế bào vảy ở miệng. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y .; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yen ngoank, B.; Taslimi, P.; Gülçin, tôi; Ceylon, M. Tổng hợp các dẫn xuất chalcone-imide và điều tra các hoạt động chống ung thư và kháng khuẩn của chúng, các cấu hình ức chế enzym carbonic anhydrase và acetylcholinesterase. Vòm. Physiol. Hóa sinh. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S .; Sharma, D.; Kalia, K .; Takada, R. Liệu pháp điều trị nano nhắm mục tiêu vi môi trường khối u để điều trị và chẩn đoán ung thư: Một đánh giá. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y. Shao, H. Apigenin trong điều trị ung thư: Tác dụng chống ung thư và cơ chế hoạt động. Biosci tế bào. 2017, 7, 50. [CrossRef]