Sinh bệnh học, dịch tễ học và kiểm soát nhiễm liên cầu khuẩn nhóm A
Oct 09, 2023
Streptococcus pyogenes(Nhóm Aliên cầu khuẩn; GAS) thích nghi một cách hoàn hảo với vật chủ là con người, dẫn đến nhiễm trùng không có triệu chứng, viêm họng, viêm da mủ, sốt ban đỏ hoặc các bệnh xâm lấn, có khả năng gây ra di chứng miễn dịch sau nhiễm trùng. GAS triển khai một loạt các yếu tố quyết định độc lực để cho phép xâm chiếm, phổ biến trong vật chủ và lây truyền, phá vỡ cả phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi đối với nhiễm trùng. Dịch tễ học GAS toàn cầu biến động được đặc trưng bởi sự xuất hiện của các dòng vô tính GAS mới, thường liên quan đến việc thu được các yếu tố quyết định độc lực hoặc kháng khuẩn mới thích nghi tốt hơn với ổ nhiễm trùng hoặc ngăn chặn khả năng miễn dịch của vật chủ. Ide gần đâyViệc xác định các chủng GAS lâm sàng có độ nhạy penicillin giảm và tình trạng kháng macrolide ngày càng tăng đe dọa cả điều trị bằng kháng sinh tiền tuyến và bổ trợ penicillin. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã xây dựng lộ trình nghiên cứu và công nghệ GAS, đồng thời vạch ra các đặc điểm ưu tiên của vắc xin, khuyến khích sự quan tâm mới đến việc phát triển vắc xin GAS an toàn và hiệu quả.
Cây cistanche thảo mộc Trung Quốc-Chống ung thư
Giới thiệu
Streptococcus pyogenes (Streptococcus nhóm A; GAS) là một mầm bệnh vi khuẩn gram dương thích nghi với vật chủ, gây ra các bệnh nhiễm trùng lành tính ở người như viêm họng và bệnh chốc lở, cho đến các bệnh xâm lấn hiếm gặp nhưng nghiêm trọng như nhiễm trùng máu, hội chứng giống sốc nhiễm độc liên cầu khuẩn (STSS) và viêm cân hoại tử. Nhiễm trùng GAS lặp đi lặp lại có thể gây ra di chứng tự miễn dịch bao gồm sốt thấp khớp có thể dẫn đến bệnh thấp khớp (RHD)1. Về mặt dịch tễ học, GAS có thể được phân loại thành hơn 220 mm loại2 (dựa trên trình tự gen ở đầu tận cùng amino của protein M tiếp xúc với bề mặt) cho thấy các kiểu phân bố khu vực và toàn cầu khác nhau3. Cuộc điều tra dịch tễ học gần đây đã phát hiện các đợt bùng phát bệnh ban đỏ đa dòng ở châu Á và Vương quốc Anh4–7, trong đó đợt bùng phát ở Anh song song với sự gia tăng các ca nhiễm trùng xâm lấn4. Là một mầm bệnh thích nghi với vật chủ ở người, sự sống sót của GAS đòi hỏi một chu kỳ lây truyền không gián đoạn, bám vào vị trí nhiễm trùng ban đầu (da hoặc cổ họng), xâm chiếm và tăng sinh, bảo vệ chống lại cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích nghi, và sau đó là phổ biến sang vật chủ mới. Các chiến lược độc lực mới được GAS sử dụng để thao túng các cơ chế bảo vệ vật chủ đang được phát hiện. Ví dụ, sự phân cắt Gasdermin A (GSDMA) bởi ngoại độc tố gây sốt liên cầu B (SpeB) GAS protease đã được chứng minh là gây ra bệnh pyroptosis tế bào chủ8,9, trong khi các tế bào T bất biến liên quan đến niêm mạc (tế bào MAIT) gần đây đã được xác định là có nguy cơ cao. được kích hoạt ở những bệnh nhân mắc STSS và là tác nhân chính gây ra cơn bão cytokine liên quan đến căn bệnh này10. Trong trường hợp không có vắc xin GAS thương mại, sự can thiệp y tế chống lại GAS chỉ xoay quanh việc sử dụng kháng sinh để điều trị hoặc ngăn ngừa nhiễm trùng. Tuy nhiên, tình trạng kháng kháng sinh GAS đang gia tăng và các đột biến đầu tiên làm giảm độ nhạy cảm với penicillin đã được báo cáo11–15; tuy nhiên GAS vẫn nhạy cảm với kháng sinh nhóm -lactam. Để đẩy nhanh quá trình phát triển vắc xin GAS, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã xây dựng lộ trình nghiên cứu và công nghệ GAS, đồng thời vạch ra các đặc tính sản phẩm được ưu tiên16. Hệ gen quy mô lớn đã được áp dụng để xác định cấu trúc quần thể GAS toàn cầu và dự đoán mức độ bao phủ kháng nguyên của vắc xin17. Các công thức vắc xin GAS mới chống lại kháng nguyên protein M và không phải protein M đang được phát triển18. Mô hình viêm họng GAS ở động vật linh trưởng không phải con người gần đây đã được sử dụng để đánh giá hiệu quả của vắc xin GAS19, và việc phát triển mô hình lây nhiễm có kiểm soát ở người (CHIM) của bệnh viêm họng GAS20 mang đến cơ hội trong tương lai để đánh giá hiệu quả vắc xin ở vật chủ là con người. Thập kỷ qua đã chứng kiến những tiến bộ to lớn trong lĩnh vực nghiên cứu GAS, nhưng ngay cả với sự phát triển không ngừng của các mô hình lây nhiễm thử nghiệm mới và chiến lược điều trị, nỗ lực phát triển vắc xin được tăng cường và nỗ lực giám sát tích cực, gánh nặng toàn cầu về bệnh GAS vẫn chưa được đáp ứng. thử thách sức khỏe. Sự xuất hiện và phổ biến của cả các chủng đa kháng thuốc và các dòng vô tính GAS độc tố mới nhấn mạnh nhu cầu cấp thiết phải cải thiện các chiến lược y tế công cộng để ngăn ngừa hoặc điều trị nhiễm trùng GAS ở người. Vì việc đề cập đến tất cả các khía cạnh dịch tễ học, lâm sàng và phân tử của nhiễm trùng GAS nằm ngoài phạm vi của Đánh giá này nên ở đây chúng tôi tập trung vào những phát triển và tiến bộ nghiên cứu gần đây nhất.
Các bệnh do GAS gây ra
Là một mầm bệnh có khả năng thích nghi cao với con người, GAS có thể gây ra nhiều biểu hiện bệnh khác nhau. Bảng 1 mô tả các bệnh phổ biến nhất liên quan đến GAS, nhưng các bệnh liên quan khác bao gồm viêm tai giữa, viêm xoang, viêm màng não, viêm nội tâm mạc, viêm phổi, viêm phúc mạc và viêm tủy xương1. Người ta ước tính rằng GAS gây ra nửa triệu ca tử vong hàng năm, trong đó RHD và các bệnh nhiễm trùng xâm lấn là nguyên nhân gây ra hầu hết các ca tử vong21. Các ước tính gần đây đã nhấn mạnh gánh nặng sức khỏe đáng kể do nhiễm trùng GAS gây ra, cho thấy RHD là nguyên nhân gây ra hơn 100 triệu năm sống điều chỉnh theo tình trạng khuyết tật với 0,1% là do viêm họng GAS ở trẻ em22. Những ước tính này chưa được xác định đối với các bệnh GAS khác và dữ liệu dịch tễ học, đặc biệt ở các nước thu nhập thấp và trung bình, vẫn còn khan hiếm. Các nghiên cứu từ Úc và New Zealand chỉ ra rằng viêm mô tế bào là nguyên nhân gây ra gánh nặng kinh tế và sức khỏe cao nhất trong tất cả các bệnh GAS ở những nơi này23, thậm chí cao hơn RHD. Nói chung, các ước tính toàn cầu về gánh nặng kinh tế và sức khỏe của tất cả các bệnh liên quan đến GAS vẫn chưa được hiểu rõ, nêu bật nhu cầu cấp thiết về gánh nặng dữ liệu bệnh tật tốt hơn để hiểu tác động của mầm bệnh này trên toàn thế giới. Trong thập kỷ qua, một phong trào vận động quan trọng của WHO đã nâng cao nhận thức về RHD và sự góp phần của nó vào gánh nặng bệnh tật toàn cầu cũng như làm sâu sắc thêm sự bất bình đẳng xã hội ở những nhóm dân số vốn đã dễ bị tổn thương24,25. Ngoài ra, các nghiên cứu từ Hoa Kỳ và Israel đã nhấn mạnh rằng RHD vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng ngay cả ở các nước có thu nhập cao26. Tuy nhiên, vẫn còn những lỗ hổng quan trọng trong kiến thức của chúng ta về căn bệnh này. Những nỗ lực khoa học đang được tiến hành để tạo ra bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ giả thuyết về mối liên hệ giữa nhiễm trùng da đồng thời và sự phát triển của di chứng miễn dịch27,28. Sốt đỏ tươi, một căn bệnh gần như đã biến mất vào cuối thế kỷ 20, gần đây đã tái xuất hiện với các đợt bùng phát được báo cáo ở Trung Quốc, Hồng Kông, Hàn Quốc, Singapore và Vương quốc Anh4,5,29–31. Cho đến nay, các chủng dịch bệnh chủ yếu là đa dòng và có liên quan đến các dấu hiệu dịch tễ học riêng biệt chẳng hạn như mang các yếu tố di truyền di động có chứa ngoại độc tố và tạo ra khả năng kháng đa thuốc đối với tetracycline và macrolide6, đặc biệt là ở châu Á. Các dòng vô tính giống bệnh sốt đỏ tươi cũng đã được phát hiện ở một số khu vực địa lý khác32,33. Điều quan trọng là phải tiếp cận được các hệ thống giám sát địa phương và toàn cầu tốt hơn để theo dõi các bệnh GAS, vì các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những người tiếp xúc gần dễ bị tổn thương với bệnh nhân mắc bệnh nhẹ có nguy cơ nhiễm trùng xâm lấn cao hơn34. Ngoài ra, tỷ lệ mắc bệnh GAS xâm lấn tăng đáng kể đã được ghi nhận ở một số quốc gia, đặc biệt là ở những nhóm dân cư có hoàn cảnh khó khăn và dễ bị tổn thương4,35–37, một lần nữa nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi chặt chẽ dịch tễ học GAS. Cần lưu ý rằng hệ thống báo cáo chăm sóc sức khỏe tập trung được cải thiện cũng có thể góp phần vào sự gia tăng được phát hiện.
lợi ích bổ sung cistanche-làm thế nào để tăng cường hệ thống miễn dịch
Nhiễm GAS, các yếu tố độc lực và cơ chế
Quá trình lây nhiễm GAS ở người rất phức tạp và đa yếu tố, liên quan đến cả yếu tố vật chủ và vi khuẩn góp phần vào cơ chế bệnh sinh của nhiễm trùng. GAS tạo ra một số lượng lớn các yếu tố độc lực được tiết ra và liên quan đến thành tế bào có tác dụng khác nhau lên các mô, tế bào và các thành phần của phản ứng miễn dịch (Hình 1), đã được xem xét rộng rãi ở nơi khác1. Ở đây, chúng tôi tập trung vào các yếu tố độc lực quan trọng đối với sự xâm chiếm của các mô biểu mô và sự tiến triển của bệnh xâm lấn, nêu bật những tiến bộ gần đây nhất trong lĩnh vực này.
Các yếu tố độc lực gắn trên bề mặt
chất đạm M. GAS được phân loại dựa trên trình tự đầu 5’ của gen mã hóa protein M (mm). Hơn 220 mm kiểu gen đã được xác định2. Protein M là một protein fibrillar cuộn cuộn dimeric kéo dài từ thành tế bào vi khuẩn 38. Nó bao gồm một đầu carboxy được bảo toàn tạo ra sự gắn kết cộng hóa trị của protein M với thành tế bào và một đầu N tiếp xúc với bề mặt có khả năng thay đổi cao chứa 50 axit amin xác định loại M, thể hiện tính đa dạng kháng nguyên đáng kể39. Sự đóng góp của protein M vào độc lực của GAS chủ yếu là do tác dụng điều chỉnh miễn dịch của chúng. Chúng có thể liên kết trực tiếp và tuyển dụng nhiều thành phần vật chủ, bao gồm plasmin (ogen) và fibrinogen, vào bề mặt liên cầu khuẩn, từ đó tạo ra khả năng kháng lại các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng1. Protein M cũng kích hoạt quá trình chết tế bào được lập trình trong các đại thực bào bằng cách tạo ra bộ máy hồng cầu NLRP3, dẫn đến quá trình xử lý và bài tiết các cytokine gây viêm interleukin-1 (IL-1 ) và IL-18 ( ref. 40,41), mặc dù theo cách dành riêng cho loại M. Nhiều nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng cho thấy protein M cũng góp phần xâm chiếm vật chủ thông qua tương tác kết dính với các thụ thể tế bào biểu mô, chẳng hạn như protein đồng yếu tố màng (MCP; còn được gọi là CD46)42 và glycans bề mặt tế bào43,44, mặc dù có sự khác biệt đặc hiệu về kiểu huyết thanh trong những tương tác này đã được báo cáo45.
Bảng 1|Các bệnh do nhiễm GAS
Viên nang axit hyaluronic.
Viên nang axit hyaluronic của GAS bao gồm các đơn vị disacarit lặp lại của axit glucuronic và N-acetylglu cocaine và tạo ra hình thái khuẩn lạc chất nhầy ướt đặc trưng. Viên nang GAS có cấu trúc giống hệt axit hyaluronic của con người, một thành phần chính của ma trận ngoại bào được tìm thấy trong nhiều mô cơ thể bao gồm các mô liên kết và biểu mô. Do đó, viên nang GAS có tác dụng ngụy trang mầm bệnh khỏi hệ thống miễn dịch của vật chủ. Bằng cách liên kết trực tiếp với glycoprotein CD44 trên bề mặt tế bào người, một thụ thể chính đối với axit hyaluronic ở người46, viên nang GAS làm trung gian cho sự bám dính vào các tế bào biểu mô của hầu họng và da47. Liên kết phụ thuộc CD{4}}tiếp tục dẫn đến việc kích hoạt các con đường truyền tín hiệu tế bào phá vỡ tính toàn vẹn của hàng rào biểu mô, do đó cho phép GAS thâm nhập vào các mô bên dưới sâu hơn47. Việc đóng gói GAS cũng đã được chứng minh là làm tăng độc lực và khả năng chống lại việc tiêu diệt thực bào qua trung gian bổ thể48. Tuy nhiên, việc mất khả năng sản xuất viên nang đã được báo cáo ở cả các chủng xâm lấn và không xâm lấn từ một số loại khác nhau thiếu toàn bộ operon gen viên nang hasABC (emm4, emm22 và emm89)49,50 hoặc chứa đựng các đột biến bất hoạt trong các gen hasAB ( emm28 và emm87)51,52. Lợi ích chọn lọc do mất viên nang mang lại trong nền tảng di truyền này vẫn chưa được hiểu đầy đủ.
Hình 1|Các yếu tố độc lực của GAS và vai trò của chúng trong việc bám dính, xâm lấn và trốn tránh miễn dịch của tế bào. Một,
chất đạm S.
GAS đã phát triển nhiều chiến lược khéo léo để tránh sự miễn dịch. Một dạng mô phỏng phân tử mới gần đây đã được mô tả, trong đó một protein liên kết bề mặt được bảo tồn cao (protein S) đã được chứng minh là có khả năng liên kết có chọn lọc với màng tế bào hồng cầu53. Lớp phủ màng phụ thuộc protein S của bề mặt tế bào GAS bảo vệ chống lại sự tiêu diệt thực bào, cung cấp mối liên hệ quan trọng giữa hoạt động tán huyết đặc trưng của mầm bệnh này và chiến lược ngụy trang miễn dịch có thể giúp tạo điều kiện cho máu tồn tại và phổ biến.
Yếu tố độc lực được tiết ra
Sự phân hủy chemokine. Protease được vi khuẩn gây bệnh sử dụng để phân tách và vô hiệu hóa các phân tử tín hiệu quan trọng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh54. GAS tiết ra hai protease như vậy được gọi là proteinase vỏ tế bào S. pyogenes (SpyCEP) và C5a peptidase (ScpA) để tách chemokine IL-8 (còn được gọi là phối tử chemokine mô-đun C–X–C 8 (CXCL8)) và thành phần bổ sung 5a (C5a) tương ứng55,56. Sự phân tách các chất hóa học mạnh này làm suy yếu sự xâm nhập và kích hoạt bạch cầu trung tính, một cơ chế bảo vệ quan trọng của khả năng miễn dịch bẩm sinh.
lợi ích bổ sung cistanche-tăng khả năng miễn dịch
Deoxyribonuclease.
Nhiều loại liên cầu khuẩn gây bệnh khác nhau tạo ra deoxyribonuclease ngoại bào (DNase) để chống lại khả năng phòng vệ miễn dịch của vật chủ57. Tất cả các chủng GAS được giải trình tự đều chứa ít nhất một DNase58 ngoại bào. Tổng cộng, sáu gen DNase được mã hóa tiên tri (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 và sdn) và hai gen DNase được mã hóa nhiễm sắc thể (spnA và spdB) đã được xác định trong GAS57. Trong số này, SpnA là DNase gắn trên thành tế bào duy nhất có chứa họa tiết LPXTG cơ chất sắp xếp cần thiết59. Các chức năng chính của DNase liên cầu dường như là làm suy giảm khung DNA của bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (NET) tạo điều kiện giải phóng vi khuẩn bị mắc kẹt60–62 và tự phân hủy DNA của vi khuẩn, do đó ngăn chặn sự nhận biết phụ thuộc TLR9- của các tế bào miễn dịch63 . Kết quả từ một số mô hình lây nhiễm cho thấy vai trò quan trọng của DNase trong sinh bệnh học của bệnh GAS60–62.
Streptokinase.
Streptokinase (SK) là một protein kích hoạt plasminogen đặc hiệu ở người. Không giống như các chất kích hoạt plasminogen khác, SK không có hoạt tính enzyme nội tại. Phức hợp SK-plasminogen có hoạt tính giống plasmin và rất quan trọng đối với cơ chế bệnh sinh của các bệnh GAS xâm lấn, hỗ trợ sự phát tán của vi khuẩn thông qua quá trình phân giải protein của các protein bảo vệ vật chủ.
Enzym phân giải globulin miễn dịch.
Để trốn tránh khả năng miễn dịch thích ứng, GAS tiết ra ba loại enzyme phân hủy globulin miễn dịch, được gọi là IdeS/Mac-1, Mac-2 và EndoS, đặc biệt nhắm vào các kháng thể IgG opsonin hóa. IdeS là một cysteine protease có tác dụng cắt chuỗi nặng của IgG68. Mac-2 là một biến thể alen của IdeS có hoạt tính nội tiết tố IgG tương tự. Cả hai protein đều hoạt động như các men nội bào IgG; tuy nhiên, chúng cũng tương tác với các thụ thể Fc của tế bào thực bào, do đó cản trở các cơ chế bảo vệ vật chủ qua trung gian Fc. Ngược lại, EndoS có hoạt tính endoglycosidase và đặc biệt thủy phân glycans lõi trên kháng thể IgG ở người, vô hiệu hóa chức năng tác động của kháng thể trong quá trình lây nhiễm70.
SpeB. Tính đặc hiệu cơ chất rộng của SpeB dẫn đến sự phân cắt nhiều loại protein của vật chủ và vi khuẩn, bao gồm các protein rào cản giữa các tế bào tại các điểm nối biểu mô71, các protein ma trận ngoại bào của vật chủ72, các yếu tố bổ sung73, peptide kháng khuẩn có nguồn gốc từ cathelicidin LL-37 (tham khảo. 74), các thành phần autophagy75 và chemokine76. SpeB cũng thể hiện các đặc tính gây viêm bằng cách trực tiếp phân cắt và kích hoạt các tiền chất của IL-1 (ref. 77) và biểu mô IL-36 (ref. 78), hai cytokine gây viêm mạnh rất quan trọng đối với phản ứng bảo vệ của vật chủ đối với nhiễm trùng và chấn thương. Một cơ chế gây viêm khác được phát hiện gần đây liên quan đến sự phân cắt và kích hoạt GSDMA hình thành lỗ chân lông trong các tế bào biểu mô da gây ra bệnh pyroptosis, một dạng chết tế bào viêm8,9. Sự phân cắt GSDMA độc lập với Caspase của SpeB có tính chọn lọc cao và yêu cầu SpeB đi vào bào tương của các tế bào bị nhiễm bệnh. Điều thú vị là, mặc dù cần phải có SpeB trong giai đoạn đầu của quá trình lây nhiễm, nhưng các biến thể âm tính với SpeB thường phát sinh từ sự lựa chọn miễn dịch trong các trường hợp nhiễm trùng xâm lấn nghiêm trọng ở M1T1 GAS79–81 và ở mức độ thấp hơn là ở GAS82 không phải M1. Mất biểu hiện SpeB do đột biến trong hệ thống điều hòa covR/S dẫn đến sự tích tụ hoạt động plasmin liên kết bề mặt, gây ra sự phổ biến GAS in vivo83 một cách có hệ thống.
Streptolysin và NAD glycohydrolase. Hầu như tất cả các chủng GAS phân lập trên lâm sàng đều tiết ra hai loại độc tố gây tiêu tế bào mạnh là streptolysin S (SLS) và streptolysin O (SLO), gây ra sự hình thành lỗ chân lông trên màng tế bào nhân chuẩn. Cả hai loại cytolysin đều có tác dụng gây độc tế bào đối với nhiều loại tế bào chủ, bao gồm cả tế bào biểu mô và tế bào miễn dịch. Nhiều chức năng khác nhau đã được gán cho SLS và SLO, từ tổn thương mô mềm, xâm lấn mô và trốn tránh miễn dịch bẩm sinh đến kích hoạt các phản ứng gây viêm–88. Hệ thần kinh ngoại biên là một mục tiêu cụ thể khác của SLS, hệ thống này kích hoạt các tế bào thần kinh cảm giác để tạo ra cơn đau và ngăn chặn việc tuyển dụng các tế bào miễn dịch, thúc đẩy sự sống sót của vi khuẩn trong quá trình lây nhiễm89. Trong GAS, hoạt động của cytolysin SLO phụ thuộc vào cholesterol phụ thuộc lẫn nhau về mặt chức năng với độc tố đồng biểu hiện NAD glycohydrolase (NADase; còn được gọi là SPN hoặc NGA)90, làm cạn kiệt các tế bào chủ dự trữ năng lượng tế bào91. SLO và NADase tương tác vật lý và đồng ổn định sau khi tiết92. Liên kết màng phụ thuộc NADase thúc đẩy sự hình thành lỗ chân lông bởi SLO93, điều này ngược lại tạo điều kiện thuận lợi cho việc chuyển NADase vào tế bào chủ94. Khi kết hợp lại, SLO và đồng độc tố NADase của nó thúc đẩy khả năng sống sót nội bào và độc tính tế bào của GAS trong các đại thực bào và tế bào biểu mô95,96, làm suy yếu khả năng phòng vệ của vật chủ trong các loại tế bào này thông qua sự phân mảnh Golgi97 và góp phần gây bệnh ở cơ thể sống98. Sự xuất hiện và lây lan của chủng liên cầu khuẩn có liên quan đến sự kiện tái tổ hợp chất xúc tác hoạt tính cao tại locus NADase–SLO dẫn đến tăng biểu hiện độc tố NADase và SLO50,52,99,100. Việc tái cấu trúc bộ gen liên quan đến tái tổ hợp này thường được quan sát thấy ở các chủng phân lập dạng nang, cho thấy rằng việc sản xuất viên nang có thể được phân phối ở các chủng biểu hiện độc tố cao50,52,100, nhưng cơ sở cơ học cho mối quan hệ này vẫn chưa được xác định.
lợi ích cistanche cho nam giới - tăng cường hệ thống miễn dịch
Siêu kháng nguyên. Siêu kháng nguyên, cũng thường được gọi là Spes, là những ngoại độc tố mạnh liên kết chéo vùng biến đổi của chuỗi thụ thể tế bào T (TCR V) với các phân tử MHC lớp II của tế bào trình diện kháng nguyên (APC) theo cách không đặc hiệu với kháng nguyên, dẫn đến trong việc kích hoạt rộng rãi các tế bào T và các phản ứng cytokine không được kiểm soát101. Siêu kháng nguyên liên cầu có liên quan đến một loạt bệnh ở người, đáng chú ý nhất là hội chứng sốc nhiễm độc và sốt ban đỏ101. Cho đến nay, 13 siêu kháng nguyên riêng biệt đã được xác định trong GAS (mã hóa nhiễm sắc thể: speG, speJ, speQ, speR và smeZ; mã hóa tiên tri: speA, speC, speH, speI, speK–M và ssa) 102. Trong số này, ba siêu kháng nguyên (SpeA, SpeC và SSA) có liên quan đến việc tăng cường khả năng hoạt động và độc lực của các chủng GAS hiện đại gây bệnh ban đỏ và bệnh xâm lấn4,61,103. Đã đạt được tiến bộ đáng kể trong lĩnh vực sinh học siêu kháng nguyên bằng cách sử dụng chuột biến đổi gen biểu hiện các phân tử MHC lớp II kháng nguyên bạch cầu ở người (HLA) như một mô hình lây nhiễm nhạy cảm với siêu kháng nguyên, giúp thiết lập vai trò quan trọng của SpeA và SpeC trong nhiễm trùng vòm họng cấp tính bởi GAS61 ,103,104.
Phản ứng của vật chủ đối với việc nhiễm GAS
Là một mầm bệnh bị hạn chế ở người, các mô hình động vật mắc bệnh GAS có độ chính xác hạn chế với bệnh ở người, điều này gây trở ngại cho các nghiên cứu miễn dịch cơ học. CHIM cho bệnh viêm họng do GAS gần đây đã được phát triển, mang đến cơ hội tuyệt vời để thẩm vấn các yếu tố tế bào và thể dịch thúc đẩy phản ứng miễn dịch sớm của con người đối với nhiễm trùng GAS bề ngoài20,105. Phân tích huyết thanh thu thập từ các tình nguyện viên CHIM cho thấy phản ứng toàn thân sớm được đặc trưng bởi sự gia tăng IFN , IL-6, CXCL10 và IL-1Ra trên mức cơ bản 105. Điều này có liên quan đến sự gia tăng tương xứng về IL-1Ra, IL-6, IFN và IP-10 trên mức cơ bản trong nước bọt của những bệnh nhân bị viêm họng, tình trạng này ít rõ rệt hơn ở những bệnh nhân không có triệu chứng. Sự gia tăng của các cytokine gây viêm có liên quan đến việc tăng số lượng bạch cầu đơn nhân và tế bào đuôi gai, đồng thời làm giảm số lượng tế bào T CD{11}} thông thường (tế bào trợ giúp nang T, tế bào T trợ giúp 17 (tế bào TH17), tế bào TH1) và tế bào B trong máu, cũng như tăng biểu hiện dấu hiệu kích hoạt của tế bào δT. Việc tuyển dụng nhanh chóng các tế bào trợ giúp nang T và tế bào B đến vị trí nhiễm trùng trong CHIM phù hợp với phát hiện rằng viêm amidan tái phát là một bệnh nhạy cảm miễn dịch liên quan đến tế bào trợ giúp nang T và chức năng tế bào B bị khiếm khuyết. Điều quan trọng là các tế bào MAIT đã được kích hoạt sau khi tiếp xúc với GAS và IL{15}}, chất kích hoạt tế bào MAIT, đã tăng cao trong nước bọt của đối tượng thử nghiệm, điều này chưa được báo cáo từ các nghiên cứu sử dụng mô hình chuột bị nhiễm trùng mũi họng.
tế bào MAIT
Nhấn mạnh sự cần thiết phải giải thích cẩn thận những hiểu biết cơ học thu được từ các mô hình chuột bị nhiễm GAS, các tế bào MAIT không phải là trọng tâm trong bối cảnh các bệnh GAS. Hơn nữa, các tế bào MAIT ở chuột ban đầu được báo cáo là không được kích hoạt bởi GAS107 trong khi các tế bào MAIT của con người được GAS kích hoạt thông qua hai cơ chế riêng biệt10,108,109. Các tế bào MAIT gần đây đã được chứng minh là có khả năng kích hoạt cao ở những bệnh nhân mắc STSS và được xác định là tác nhân chính gây ra cơn bão cytokine với căn bệnh này10. Mặc dù chỉ chiếm 1–10% quần thể tế bào T trong máu ngoại vi, trong quá trình kích thích ex vivo các tế bào đơn nhân máu ngoại vi từ bệnh nhân mắc STSS có GAS, các tế bào MAIT lần lượt chiếm 41% tế bào T sản xuất IFN và 15% tế bào T sản xuất TNF. . Ở một số bệnh nhân, tế bào MAIT chiếm gần 60% số tế bào T sản xuất IFN10, và sự suy giảm tế bào MAIT từ các tế bào đơn nhân máu ngoại vi trước khi được kích thích bằng GAS đã làm giảm sản xuất IFN , IL-1 , IL{15 }} và TNF, điều khiển bệnh lý miễn dịch trong cơn bão cytokine STSS110. Tương tự, tế bào MAIT tăng cao trong máu của bệnh nhân sốt thấp khớp cấp tính đang hoạt động (ARF) và ở những người vừa mới xuất viện do ARF, so với những người khỏe mạnh111. Ngoài ra, các tế bào MAIT từ bệnh nhân mắc ARF biểu hiện khả năng sản xuất IFN và TNF cấu thành cao hơn so với tế bào thu được từ những người khỏe mạnh, điều này có khả năng góp phần gây ra bệnh lý miễn dịch112,113. Những quan sát này phù hợp với một mô hình mới nổi cho thấy các tế bào MAIT đóng vai trò bệnh lý trung tâm trong các bệnh tự miễn khác bao gồm bệnh tiểu đường loại 1114, viêm cột sống dính khớp115 và các bệnh viêm ruột116. Kết hợp lại với nhau, những phát hiện này cho thấy các tế bào MAIT trong cơ chế bệnh sinh của viêm họng, GAS xâm lấn và ARF (Hình 2), và mặc dù vẫn chỉ là giả thuyết, nhưng thật khó để suy đoán rằng các liệu pháp làm suy giảm có chọn lọc hoạt động của tế bào MAIT có thể có khả năng ứng dụng rộng rãi như phương pháp điều trị đối với các bệnh GAS, đặc biệt là STSS, nơi tỷ lệ tử vong vẫn ở mức cao không thể chấp nhận được117. Mặc dù các liệu pháp miễn dịch định hướng tế bào MAIT vẫn chưa được đưa vào thị trường, nhưng các biện pháp can thiệp chống lại tế bào MAIT như phương pháp điều trị các bệnh viêm nhiễm khác đang được phát triển118. Tuy nhiên, sự hiểu biết của chúng ta về sinh học tế bào MAIT vẫn còn non nớt và sự đóng góp chính xác của từng phân nhóm tế bào MAIT đối với các bệnh GAS sẽ cần phải được làm rõ một cách chính xác.
Những hiểu biết miễn dịch học về cơ chế bệnh sinh của ARF và RHD
Các mô hình động vật của ARF và RHD không tóm tắt được nhiều đặc điểm cơ bản của sinh lý bệnh, hạn chế tiện ích của chúng trong việc thẩm vấn quá trình sinh bệnh miễn dịch của các bệnh này. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã cung cấp những hiểu biết cơ học về các quá trình miễn dịch dẫn đến cơ chế bệnh sinh của những bệnh này, cụ thể là sự tồn tại của trục IL{0}} –GM–CSF có thể giải thích việc vận chuyển có chọn lọc các tế bào TH1 đến van hai lá của trái tim119. Những tế bào này là nguồn chính của GM–CSF ở người trong số các tế bào T CD4+120 và có liên quan độc lập đến cơ chế bệnh sinh của viêm cơ tim121,122. Hơn nữa, các phối tử cho CXCR3 tạo điều kiện thuận lợi cho việc tuyển dụng tế bào T vào các tổn thương mô van tim liên quan đến sự tiến triển ARF thành RHD123. Sự giải phóng IL{10}} dai dẳng trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi của bệnh nhân mắc ARF hoặc RHD cho thấy cơ chế ức chế phản hồi không được điều hòa có thể là yếu tố nguy cơ khởi phát cả hai bệnh, bên cạnh các bệnh GAS khác như viêm cân hoại tử ở vai trò bệnh lý của việc sản xuất IL{11}} quá mức đã được chứng minh rõ ràng124.
Hình 2|Tổng quan về cơ chế gây bệnh của hoạt hóa tế bào MAIT trong quá trình nhiễm GAS
Dịch tễ học và tiến hóa của GAS
Dấu hiệu dịch tễ học chính của GAS dựa trên protein M chiếm ưu thế miễn dịch, vốn là trung tâm trong việc xác định các chủng GAS trong thế kỷ qua. Ban đầu được phát triển như một phương pháp huyết thanh học125, sơ đồ phân loại M trở thành dựa trên gen vào những năm 199{25} sau khi các phương pháp phân tử xác định rằng vùng đầu N có khả năng siêu biến đổi của gen emm truyền tính đặc hiệu huyết thanh của protein M126,127. Dịch tễ học toàn cầu của GAS dựa trên loại emm đã được tóm tắt vào năm 2009 khi các loại emm GAS chiếm ưu thế được báo cáo ở các khu vực có thu nhập cao, trái ngược với các khu vực có thu nhập thấp (chẳng hạn như ở Châu Phi và Thái Bình Dương) nơi những loại GAS này không được quan sát thường xuyên và nhìn chung thiếu các loại emm GAS chiếm ưu thế đang lưu hành3. Gần đây, các phương pháp tiếp cận dựa trên toàn bộ bộ gen đã được sử dụng để xác định mối quan hệ giữa các quần thể GAS dựa trên sự biến đổi về cả hàm lượng gen tổng số và biến thể trình tự liên quan17,128. Mối tương quan giữa các dấu hiệu dịch tễ học như cụm trình tự loại emm và toàn bộ bộ gen khác nhau trong bối cảnh toàn cầu, tuy nhiên các phương pháp dựa trên gen như gõ mm đã được chứng minh là có hiệu quả đối với các cuộc điều tra khung thời gian ngắn, cục bộ. Các bài báo đánh giá gần đây cung cấp nền tảng toàn diện về sự giao thoa giữa gen và dịch tễ học GAS129–131, và ở đây chúng tôi tập trung vào những tiến bộ mới nhất trong sinh học quần thể GAS. Những tiến bộ kiến thức liên tục trong các lĩnh vực này đang cung cấp các mô hình mới về sinh bệnh học, khuôn khổ tốt hơn để theo dõi mầm bệnh, động lực lây truyền và cải tiến vắc-xin, từ đó sẽ được sử dụng để cải thiện việc kiểm soát lâm sàng và sức khỏe cộng đồng đối với nhiễm trùng GAS. Các nghiên cứu về bộ gen quần thể đã chỉ ra rằng kích thước tổng thể của bộ gen GAS tương đối ổn định ở mức 1,7–2,0 Mbp, mã hóa từ 1.500 đến 2,{29}} gen. Khoảng 1.300 gen 'lõi' được bảo tồn ở tất cả các loại GAS, với hàm lượng 'phụ kiện' hoặc gen biến đổi tích lũy lớn hơn khoảng 5 lần so với bộ gen lõi17.129. Câu chuyện trung tâm của bộ gen quần thể GAS toàn cầu xoay quanh việc nó là một mầm bệnh đa dạng về mặt di truyền với hàng trăm 'cụm' hoặc 'dòng dõi' bộ gen cùng tiến hóa, với sự phong phú và biến động tương đối của các cụm này khác nhau đáng kể theo cả địa lý và thời gian. Mặc dù các dòng này khác biệt về mặt di truyền, nhưng quỹ đạo tiến hóa của chúng bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi các sự kiện tái tổ hợp tương đồng và không tương đồng, đóng vai trò chính trong sự thành công tiến hóa của các dòng GAS toàn cầu. Cấu trúc dân số tương phản của GAS giữa các môi trường địa lý đa dạng được minh họa trong Hình 3, trong đó các hộp màu xám xen kẽ biểu thị ~ 300 dòng GAS khác biệt về mặt tiến hóa như đã xác định trước đó và khu vực địa lý nơi dòng dõi đó được báo cáo được mã hóa màu. Các đường kết nối hai khía cạnh này (địa lý và dòng gen) chỉ ra rằng mặc dù nhiều dòng dõi phân tán trên toàn cầu, khu vực địa lý Thái Bình Dương và Châu Phi chứa dòng dõi GAS hiếm khi được quan sát thấy ở các địa điểm khác. Cấu trúc dân số tương phản của GAS giữa các môi trường địa lý đa dạng được minh họa trong những phát hiện sơ bộ từ Gambia132, Kenya133 và Australia17.134 xa xôi, nơi các dòng GAS lưu hành phần lớn khác biệt về mặt tiến hóa so với những dòng có nguồn gốc từ các khu vực có thu nhập cao. Một cách giải thích về những dữ liệu này là tần số của các dòng GAS khác nhau trên toàn cầu, trong đó duy trì số lượng kiểu gen GAS cao hơn từ các khu vực địa lý nơi gánh nặng bệnh tật cao nhất. Mặc dù các động lực thúc đẩy việc duy trì những khác biệt về không gian-thời gian trong cấu trúc quần thể vẫn chưa rõ ràng, nhưng những động lực này có thể là sự tương tác phức tạp của các con đường lây truyền khác nhau, các yếu tố kinh tế xã hội và các sự kiện lựa chọn gen mầm bệnh/vật chủ. Dịch tễ học bộ gen đóng vai trò then chốt trong việc xác định và theo dõi các chủng GAS trong các nút giám sát sức khỏe cộng đồng, đặc biệt là ở các khu vực pháp lý có thu nhập cao, nơi trình tự bộ gen cho các mầm bệnh đáng chú ý được chọn lọc được tập trung và cung cấp nguồn lực. Chính trong các cài đặt này, một bản sao GAS emm1 mới xuất hiện gần đây đã được xác định (được gọi là M1UK), khác với quần thể tổ tiên M1 bởi sự hiện diện của 27 đa hình đơn nucleotide trên bộ gen4 lõi (~ 1,7 Mbp). Sự lây lan 'nhanh chóng' của biến thể đáng lo ngại này đã được quan sát thấy trên các nút giám sát thu nhập cao khác135–137, làm nổi bật tính chất đại dịch của bản sao này. Các sự kiện phân tử dẫn đến sự thay thế có chọn lọc các dòng vô tính GAS cũng bao gồm việc thu nhận các yếu tố di truyền di động mang các dấu hiệu kháng kháng sinh và siêu kháng nguyên liên cầu, các sự kiện tái tổ hợp tương đồng liên quan đến các locus độc lực chính (đặc biệt là NADase-slo locus) và các biến thể trong mạng lưới điều hòa50,52,129. Mặc dù các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến quỹ đạo tiến hóa của quần thể GAS vẫn đang được giải quyết, nhưng điều rõ ràng là tiến hóa là một quá trình năng động và đang diễn ra, bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi các yếu tố thời gian và không gian, là thách thức đối với việc giám sát và thiết kế GAS toàn cầu. của các can thiệp trị liệu. Bất chấp trở ngại này, khung gen quần thể gần đây đã được sử dụng để hỗ trợ phát triển vắc xin GAS toàn cầu thông qua việc xác định các kháng nguyên vắc xin GAS được đề xuất có mức độ bao phủ trình tự toàn cầu cao17. Những hiểu biết sâu sắc gần đây đã minh họa cách độ phân giải được cung cấp bởi trình tự toàn bộ bộ gen có thể làm sáng tỏ những con đường lây truyền mà không thể dễ dàng quan sát được bằng các công cụ dịch tễ học truyền thống. Một nghiên cứu kiểm tra các cụm bùng phát dịch bệnh xâm lấn trên một số nút giám sát ở Hoa Kỳ đã tìm thấy mối liên hệ giữa các cụm lây truyền chủ yếu trong các nhóm dân cư có hoàn cảnh khó khăn trong xã hội138. Một phần mở rộng quan trọng của nghiên cứu này là quan sát thấy rằng các nhóm gen bệnh viêm họng và bệnh xâm lấn có thể có chung mạng lưới lây truyền. Mặc dù sự đóng góp của việc lây truyền qua môi trường và vật truyền bệnh ít được mô tả rõ ràng hơn, nhưng các đợt bùng phát GAS xâm lấn gần đây ở các cơ sở chăm sóc sức khỏe bán cấp140,141 và các đợt bùng phát bệnh ban đỏ ở các cơ sở giám sát tại trường học142 cho thấy rằng lây truyền qua trung gian vật chủ, khí dung và qua trung gian hộ gia đình góp phần vào sự lây lan của bệnh bệnh, tạo ra các dòng vô tính GAS mà ở một số môi trường có thể tồn tại và chiếm ưu thế141. Những phát hiện này chỉ ra rằng sự bùng phát bệnh GAS thường không phải do một nguồn duy nhất, nhấn mạnh sự cần thiết phải có các chiến lược can thiệp nhằm giảm gánh nặng GAS tại các vị trí nhiễm trùng chính (cổ họng và da) bên cạnh các sáng kiến phòng ngừa ban đầu nhằm tăng cường giáo dục sức khỏe , cải thiện thực hành vệ sinh và cải thiện điều kiện nhà ở, đặc biệt là ở những nơi có hoàn cảnh khó khăn về mặt xã hội143.
Sự gia tăng tình trạng kháng kháng sinh
Liệu pháp kháng sinh vẫn là một điểm chăm sóc thiết yếu để điều trị cả nhiễm trùng GAS không xâm lấn và xâm lấn144. Mặc dù GAS nhìn chung vẫn nhạy cảm với kháng sinh nhóm -lactam, nhưng các cơ chế gây ra tình trạng đề kháng với phác đồ điều trị bổ trợ đầu tiên và thay thế penicillin (nghĩa là kháng sinh macrolide và lincosamide) thường dẫn đến nhiễm trùng tái phát, thất bại điều trị và kết quả bệnh nhân kém145–147 (Hình 4). Ngoài ra, sự xuất hiện kháng thuốc cận lâm sàng -lactam ở GAS vẫn là một mối lo ngại đang diễn ra11–13.
Kháng macrolide và lincosamid
Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95% ở các vùng địa lý được chọn), làm giảm tiện ích lâm sàng của clindamycin154. Yếu tố tích hợp và liên hợp ICEemm12 đã được xác định là nguyên nhân chính gây ra tình trạng kháng macrolide trong đợt bùng phát bệnh ban đỏ emm12 phân lập từ khu vực này6. Một nghiên cứu đa trung tâm gần đây ở Bắc Âu đã xác định rằng cả kháng erythromycin và clindamycin đều dao động từ 1% đến 2% ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng mô mềm hoại tử GAS158. Cả sự khác biệt toàn cầu và quốc gia về tỷ lệ kháng erythromycin và clindamycin thường có thể là do sự khác biệt về tỷ lệ địa lý của mefA biểu hiện so với các chủng phân lập biểu hiện erm tạo ra mức kháng clindamycin cao hơn154. Sự mở rộng dòng vô tính và cận lâm sàng của các chủng kháng chọn lọc, cũng như sự biến đổi theo thời gian của các kiểu hình được mã hóa mefA và mã hóa erm trên và trong các loại emm lưu hành ở các vùng địa lý cụ thể, đều là các yếu tố thúc đẩy tần suất kháng macrolide và lincosamide trong GAS6 ,152.159.160.
Hình 3|Đa dạng di truyền toàn cầu của GAS.
Hình 4|Cơ chế kháng kháng sinh của GAS. Một,
Kháng Tetracycline
Trong GAS, tính kháng tetracycline được quy định bởi các gen bảo vệ ribosome tetM và tetO, và các gen hệ thống bơm dòng chảy tetK hoặc tetL161. Có được thông qua chuyển gen ngang, gen tet thường được trình bày trên nhiều loại yếu tố di truyền di động, thường nằm cùng vị trí với gen erm và mef6. Trong một nghiên cứu hồi cứu được thực hiện từ năm 2000 đến 2019 tại Đài Loan, lần lượt 12,3%, 99,2% và 13,1% GAS kháng macrolide được phát hiện có chứa các gen tetO, tetM và tetK162. Cùng với việc mở rộng dòng vô tính GAS, việc sử dụng kháng sinh nhóm tetracycline cũng được đề xuất là có thể thúc đẩy tình trạng kháng macrolide và ngược lại1. Do đó, việc thu thập các yếu tố quyết định kháng tetracycline cần được chú ý đặc biệt trong các nghiên cứu giám sát dịch tễ học GAS đang diễn ra và trong tương lai.
Kháng fluoroquinolon
Mặc dù fluoroquinolones (FQ) không được coi là phương pháp điều trị trực tiếp để kiểm soát nhiễm trùng GAS, các kiểu hình kháng FQ ở mức độ thấp và mức độ cao trong GAS xảy ra với tần suất khác nhau163. Thông tin cập nhật, quy mô lớn về tỷ lệ kháng GAS FQ trên toàn cầu vẫn còn khan hiếm. Hai nghiên cứu độc lập gần đây đã xác định rằng tỷ lệ không nhạy cảm với FQ ở Nhật Bản dao động từ 11,1% (từ năm 2011 đến năm 2013) đến 14,3% (từ năm 2012 đến năm 2018), chủ yếu là do sự lây lan của emm6 và emm11 GAS164.165. Từ năm 2011 đến năm 2016, tần suất không nhạy cảm với GAS FQ ở Thượng Hải, Trung Quốc được báo cáo là 1,3%, với 80% các chủng phân lập không nhạy cảm với FQ chứa cả hai yếu tố quyết định kháng ermB và tetM. Tại Thượng Hải, Trung Quốc, tình trạng không nhạy cảm với FQ được cho là do sự lây lan của emm1, emm6, emm11 và emm12 GAS166. Điều thú vị là, các đột biến topoisomerase IV ParC-S79A gây ra tình trạng kháng FQ ở mức độ thấp thường liên quan đến phức hợp emm6 GAS13. Tỷ lệ tiêu thụ FQ đặc biệt cao đã được ghi nhận trên toàn thế giới. Là nguyên nhân có khả năng gây ra tình trạng kháng FQ ở GAS, việc tiêu thụ kháng sinh FQ kết hợp với sự xuất hiện của các dòng vô tính đa kháng thuốc FQ nhấn mạnh sự cần thiết phải cải thiện toàn cầu trong thực hành quản lý FQ.
Kháng sulfamethoxazole
Sự kết hợp giữa sulfamethoxazole và trimethoprim (tạo thành co-trimoxazole) gần đây đã được sử dụng để điều trị nhiễm trùng da GAS ở các vùng lưu hành168. Thông qua việc nhắm mục tiêu vào chu trình folate GAS, co-trimoxazole ức chế cả quá trình tổng hợp folate mới và chu trình folate. Tính kháng GAS đối với sulfamethoxazole và trimethoprim được cho là do đột biến của các enzyme mục tiêu FolP và Dyr, tương ứng, hoặc thu được các biến thể kháng trimethoprim của Dyr (DfrF và DrfG)169,170. Hơn nữa, nghiên cứu gần đây đã xác định rằng gen thành phần S vận chuyển yếu tố ghép năng lượng (thfT) cho phép GAS thu được các thành phần folate khử ngoại bào trực tiếp từ vật chủ, bỏ qua sự ức chế sinh tổng hợp folate của sulfamethoxazole171. ThtF yêu cầu chất chuyển hóa của vật chủ để hoạt động; do đó, xét nghiệm nồng độ ức chế tối thiểu tiêu chuẩn (MIC) là không đủ để phát hiện tình trạng kháng sulfamethoxazole qua trung gian ThtF. Mặc dù hiện nay hiếm gặp trong số các chủng GAS phân lập trên toàn cầu, nhưng hiện nay bắt buộc phải theo dõi sự xuất hiện và phổ biến của GAS dương tính với thfT để hướng dẫn điều trị thích hợp cho bệnh nhân.
-Độ nhạy cảm với Lactam
do đột biến ở các protein gắn penicillin (PBP), vị trí mục tiêu của kháng sinh -lactam. Mặc dù tình trạng kháng penicillin trên ngưỡng lâm sàng ở GAS vẫn chưa được ghi nhận, nhưng một đợt bùng phát GAS trong cộng đồng ở Seattle (Washington, Hoa Kỳ) đã dẫn đến việc xác định hai chủng phân lập GAS emm43.4 lâm sàng có liên quan với độ nhạy cảm với cả ampicillin và amoxicillin giảm 8 lần. Phù hợp với bước đầu tiên trong việc phát triển tính kháng -lactam, các đột biến tên lửa (thay thế T553K) đã được xác định ở PBP2x (tham khảo 14). Trong ba nghiên cứu độc lập tiếp theo, các tác giả đã kiểm tra trình tự bộ gen của 7.025, 9.667 và 13.727 phân lập GAS tương ứng. Trong nghiên cứu đầu tiên, 137 trong số 7.025 chủng GAS được xác định có chứa đột biến không đồng nghĩa ở 36 codon của pbp2x (tham khảo 11). Trong nghiên cứu thứ hai, 84 trong số 9.667 chủng mang các biến thể axit amin PBP2x liên quan đến khả năng kháng penicillin MIC cận lâm sàng12. Trong nghiên cứu thứ ba, kiểm tra các chủng GAS xâm lấn ở Hoa Kỳ từ năm 2015 đến năm 2021, 388 biến thể PBP2x đã chứng minh MIC -lactam tăng cao, trong đó emm4/PBP2x-M593T/ermT là dòng chiếm ưu thế; biến thể emm43.3/PBP2x-T553K được mô tả trước đây hiện diện ở hai chủng phân lập và cho thấy MIC15 ampicillin cận lâm sàng cao nhất. Theo những phát hiện ban đầu, chỉ có nghiên cứu sau mới xác định được sự hiện diện của chất thay thế T553K trong PBP2x trong emm43.4 GAS, cho thấy sự xuất hiện của một sự kiện lựa chọn kháng sinh gần đây. Tăng khả năng kháng cận lâm sàng đối với kháng sinh nhóm -lactam ở các biến thể emm43.3/PBP2x-T553K được cho là do một số đột biến không phải PBP hiện diện trong kiểu hình cực kỳ hiếm gặp này15. Mặc dù các đột biến gây ra PBP có ái lực thấp từng được cho là gây ra tổn thất về thể lực ở GAS172, nhưng sự thay thế T553K trong GAS biểu hiện PBP2x không ảnh hưởng đến sự phát triển của vi khuẩn trong ống nghiệm14. Hơn nữa, các chủng GAS đột biến đồng sinh có các đột biến PBP2x (P601L) làm giảm độ nhạy cảm với -lactam cho thấy không có sự thay đổi về độc lực in vivo nhưng thể hiện sự tăng trưởng tăng cường trong ống nghiệm173. Những báo cáo liên quan này củng cố sự cảnh giác cần thiết khi theo dõi các kiểu hình kháng -lactam ở GAS.
Phát triển vắc xin GAS
Sự phức tạp của việc phát triển vắc xin GAS an toàn và hiệu quả trên toàn cầu đã được công nhận rõ ràng18. Mặc dù đã hơn một thế kỷ nghiên cứu nhưng vắc xin GAS vẫn chưa được sử dụng thương mại. Thiết kế và phát triển vắc xin GAS phải giải quyết các vấn đề về đa dạng di truyền, các epitop tự miễn dịch tiềm ẩn và những thách thức của việc sử dụng mô hình động vật để đánh giá hiệu quả bảo vệ chống lại mầm bệnh thích nghi với con người, chịu trách nhiệm cho một loạt các biểu hiện bệnh đa dạng18. Những trở ngại khoa học này càng trở nên phức tạp hơn bởi các rào cản thương mại và quy định lịch sử đối với việc phát triển vắc xin GAS. Chắc chắn rào cản quan trọng nhất trong số những rào cản này là lệnh cấm của Cơ quan Quản lý Dược Liên bang Hoa Kỳ (FDA) trong 25-năm đối với việc sử dụng GAS và các sản phẩm của nó ở người, được ban hành nhằm đáp lại những lo ngại xung quanh khả năng tự miễn dịch của các kháng nguyên GAS174. Mặc dù phán quyết đã bị thu hồi vào năm 2005, nhưng kể từ đó chỉ có bốn ứng cử viên vắc xin được tiến hành thử nghiệm ở giai đoạn đầu trên người (Bảng 2).
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche
【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Các ứng cử viên vắc xin M-protein
To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, một phân tích gần đây cho thấy mức độ bao phủ vẫn chưa đủ ở các nhóm dân cư Bắc Úc, nơi RHD là bệnh lưu hành180. Do đó, việc nhắm mục tiêu vào các epitope được bảo tồn cao trong vùng lặp lại C của protein M có lợi thế đáng kể là mang lại sự bảo vệ toàn cầu bất kể xu hướng dịch tễ học hiện tại hay tương lai. Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I đối với vắc xin MJ8VAX, chứa epitope tế bào B vùng C lặp lại J8, đã chứng minh hiệu giá kháng thể đặc hiệu J8-tăng lên ở những tình nguyện viên được tiêm chủng sau một lần tiêm bắp181. MJ8VAX kể từ đó đã được đổi tên thành MJ8CombiVax, với một epitope được sửa đổi bổ sung từ SpyCEP nhằm bảo vệ chống lại các đột biến covR/S siêu độc lực trong mô hình chuột bị nhiễm trùng da GAS182. Vắc xin StreptInCor và P*17, cả hai đều dựa trên vùng lặp lại C, kích thích phản ứng bảo vệ trong mô hình thử thách GAS của chuột183,184. Hồ sơ an toàn mở rộng của MJ8CombiVax và StreptInCor đã được thực hiện tương ứng trên mô hình chuột và lợn nhỏ để chuẩn bị cho các thử nghiệm giai đoạn I. Không có bằng chứng nào về khả năng tự miễn dịch hoặc độc tính liên quan đến vắc xin đối với một trong hai ứng cử viên.
Bảng 2|Thử nghiệm lâm sàng các ứng cử viên vắc xin GAS (sau năm 2004)
Các ứng cử viên vắc xin protein không phải M
Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >95% trong số tất cả các loại huyết thanh đã biết) cũng như ba loại phụ không phải vắc-xin193.
Triển vọng nghiên cứu và phát triển vắc xin GAS
Những năm gần đây đã chứng kiến những nỗ lực hồi sinh của các bên liên quan chính trong việc điều phối và hướng dẫn nghiên cứu vắc xin GAS. Nghiên cứu và phát triển vắc xin GAS đã được tuyên bố là ưu tiên trong nghị quyết toàn cầu năm 2018 của WHO về ARF và RHD194 và được WHO tuyên bố là biện pháp can thiệp chính chống lại xu hướng gia tăng nhiễm trùng GAS xâm lấn và lạm dụng kháng sinh16. WHO hiện đã công bố Lộ trình công nghệ phát triển vắc xin GAS nêu chi tiết các đặc tính sản phẩm ưu tiên và các hoạt động nghiên cứu ưu tiên nhằm giải quyết các lỗ hổng khoa học, hỗ trợ đánh giá lâm sàng và hướng dẫn ra quyết định chính sách16. Trước đây, hoạt động nghiên cứu và phát triển vắc xin GAS gặp phải tình trạng thiếu đầu tư tài chính, nhưng một phân tích kinh tế y tế gần đây ước tính rằng một loại vắc xin đáp ứng các đặc tính sản phẩm ưu tiên của WHO sẽ giúp giảm tới 1 tỷ USD chi phí liên quan đến GAS mỗi năm trong thế giới. Hoa Kỳ195. Những tiến bộ trong việc bào chế và cung cấp vắc xin được dự đoán sẽ cải thiện các chiến lược tiêm chủng GAS. Tất cả các ứng cử viên vắc xin GAS được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng cho đến nay đều được bào chế bằng phèn và do đó thiên về phản ứng loại tế bào TH2 (kháng thể), mặc dù các nghiên cứu tiền lâm sàng gần đây với chất bổ trợ thực nghiệm CAF® 01 và nhũ tương có chứa saponin QS21 chỉ ra tầm quan trọng của việc gây cảm ứng. cả phản ứng tế bào (tế bào TH1) và kháng thể trong khả năng miễn dịch GAS184,190. Việc cung cấp vắc xin miếng dán microarray mang lại những ưu điểm về khả năng tiết kiệm liều lượng đồng thời cải thiện khả năng miễn dịch, thời hạn sử dụng lâu hơn và dễ sử dụng so với tiêm bắp. Ứng cử viên vắc xin J8-DT gần đây đã được đánh giá về hiệu quả bằng cách sử dụng miếng dán microarray mật độ cao, chứng tỏ sự cảm ứng tế bào TH1/tế bào TH2 và khả năng bảo vệ vượt trội so với tiêm bắp chống nhiễm trùng da GAS ở chuột196. Mặc dù không phải là đại diện hoàn hảo cho bệnh GAS ở người, nhưng các mô hình động vật có giá trị để nghiên cứu các ứng cử viên vắc xin GAS đã được thiết lập và tiêu chuẩn hóa, bao gồm mô hình chuột nhân bản để đánh giá nhiễm trùng GAS xâm lấn197, mô hình nhiễm trùng da chuột198 và mô hình linh trưởng không phải người của bệnh viêm họng GAS19 . Hơn nữa, mô hình thử thách GAS ở người do các nhà nghiên cứu ở Úc thiết lập gần đây dự kiến sẽ tiết lộ mối tương quan giữa khả năng bảo vệ miễn dịch và đẩy nhanh việc đánh giá lâm sàng các loại vắc xin hiện tại và tương lai20.
Kết luận và triển vọng tương lai
Các đợt bùng phát GAS tiếp tục xuất hiện trên toàn cầu, gây ra tỷ lệ mắc bệnh đáng kể và cần phải theo dõi thận trọng với những nỗ lực liên tục tích hợp cả phòng thí nghiệm nghiên cứu và y tế công cộng để xác định quỹ đạo tiến hóa của quần thể GAS gây bệnh. Mặc dù dịch tễ học về nhiễm trùng GAS đã thay đổi đáng kể ở một số nước phát triển trong thế kỷ qua cùng với sự thay đổi của các yếu tố kinh tế xã hội, nhưng những nỗ lực phối hợp để xây dựng năng lực và các nút giám sát ở những nơi có nguồn lực hạn chế là rất cần thiết để vừa xác định chuỗi truyền nhiễm GAS vừa cung cấp khuôn khổ để đánh giá tác động của các biện pháp phòng ngừa trong tương lai. Mặc dù tồn tại một khối công việc quan trọng mô tả các cơ chế độc lực của GAS, nhưng các tương tác mầm bệnh-vật chủ mới đang được ghi nhận, chẳng hạn như sự phân cắt cơ chế gây viêm GSDMA bởi GAS cysteine protease SpeB, gây ra bệnh pyroptosis. Nghiên cứu trực tiếp trên người bị nhiễm GAS đã đưa ra những quan điểm mới, chẳng hạn như vai trò của tế bào MAIT ở bệnh nhân mắc STSS. Công việc tiếp theo sử dụng tài liệu về bệnh nhân là rõ ràng được đảm bảo và sẽ cung cấp những hiểu biết có giá trị cho sự phát triển của phương pháp điều trị và phòng ngừa trong tương lai. Việc xác định các đột biến PBP2x bước đầu ở GAS dẫn đến tình trạng không nhạy cảm với penicillin ở các loài liên cầu khuẩn khác là mối quan tâm đáng kể. Việc phát triển vắc xin GAS an toàn và hiệu quả để giảm gánh nặng bệnh GAS hiện đã được WHO, các nhà phát triển vắc xin và các bên liên quan chính khác công nhận rõ ràng là ưu tiên hàng đầu. Việc thương mại hóa, phân phối và sử dụng rộng rãi loại vắc xin như vậy sẽ giúp ích rất nhiều trong việc giảm bớt gánh nặng bệnh tật GAS, vốn là nguyên nhân chính gây tử vong do bệnh truyền nhiễm trên toàn thế giới.
Người giới thiệu
1. Walker, MJ và cộng sự. Biểu hiện bệnh và cơ chế gây bệnh của Streptococcus nhóm A. Phòng khám. Vi sinh vật. Bản sửa đổi 27, 264–301 (2014).
2. McMillan, DJ và cộng sự. Mô hình cập nhật của protein Streptococcus M nhóm A dựa trên một nghiên cứu toàn diện trên toàn thế giới. Phòng khám. Vi sinh vật. Lây nhiễm. 19, E222–E229 (2013).
3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR Phân bố loại emm toàn cầu của liên cầu nhóm A: đánh giá hệ thống và ý nghĩa đối với việc phát triển vắc xin. Nhiễm Lancet. Dis. 9, 611–616 (2009).
4. Lynskey, NN và cộng sự. Sự xuất hiện của dòng vô tính Streptococcus pyogenes M1T1 có độc tính chiếm ưu thế trong quá trình hoạt động của bệnh ban đỏ gia tăng ở Anh: một nghiên cứu dịch tễ học phân tử dựa trên dân số. Nhiễm Lancet. Dis. 19, 1209–1218 (2019). Bài viết này báo cáo một dòng emm1 GAS mới chiếm ưu thế (M1UK) được đặc trưng bởi sự gia tăng sản xuất SpeA, điều này có thể góp phần làm gia tăng bệnh ban đỏ và nhiễm trùng xâm lấn ở Anh.
5. Tse, H. và cộng sự. Đặc tính phân tử của đợt bùng phát bệnh ban đỏ ở Hồng Kông năm 2011. J. Lây nhiễm. Dis. 206, 341–351 (2012).
6. Davies, MR và cộng sự. Sự xuất hiện của bệnh ban đỏ Streptococcus pyogenes emm12 ở Hồng Kông có liên quan đến việc thu nhận độc tố và kháng nhiều loại thuốc. Nat. Genet. 47, 84–87 (2015).
7. Turner, CE và cộng sự. Cơn sốt ban đỏ bùng phát ở Anh và phân tích di truyền phân tử ở Tây Bắc London, 2014. Mới nổi. Lây nhiễm. Dis. 22, 1075–1078 (2016).
8. Đặng, W. và cộng sự. Liên cầu ngoại độc tố gây sốt B phân cắt GSDMA và gây ra bệnh pyroptosis. Bản chất 602, 496–502 (2022). Bài báo này chứng minh rằng SpeB kích hoạt chứng pyroptosis tế bào sừng bằng cách tách GSDMA, cung cấp một cơ chế kích thích phản ứng viêm ở lớp tế bào biểu mô.
9. LaRock, DL và cộng sự. Streptococcus nhóm A gây ra bệnh pyroptosis phụ thuộc GSDMA trong tế bào sừng. Thiên nhiên 605, 527–531 (2022). Bài viết này chứng minh vai trò của SpeB trong việc kích hoạt GSDMA 1-độc lập caspase trong tế bào da.
10. Emgård, J. và cộng sự. Các tế bào MAIT là tác nhân chính gây ra phản ứng cytokine trong hội chứng sốc nhiễm độc liên cầu nhóm A. Proc. Học viện Natl. Khoa học. Hoa Kỳ 116, 25923–25931 (2019).
11. Musser, JM và cộng sự. Giảm tính nhạy cảm in vitro của Streptococcus pyogenes với kháng sinh -lactam liên quan đến đột biến gen pbp2x đang lan rộng về mặt địa lý. J. Lâm sàng. Vi sinh vật. 58, e01993-19 (2020).
12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Hạn chế biến đổi trình tự trong các protein gắn penicillin của Streptococcus pyogenes. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. và cộng sự. Quần thể và đặc tính dựa trên toàn bộ trình tự bộ gen của liên cầu khuẩn nhóm A xâm lấn được phục hồi ở Hoa Kỳ vào năm 2015. mBio 8, e01422-17 (2017). Công trình này trình bày chi tiết đặc điểm bộ gen dựa trên quần thể quy mô lớn của các chủng GAS xâm lấn ở Hoa Kỳ.
14. Vannice, KS và cộng sự. Đột biến Streptococcus pyogenes pbp2x làm giảm tính nhạy cảm với kháng sinh -lactam. Phòng khám. Lây nhiễm. Dis. 71, 201–204 (2020).
15. Chochua, S. và cộng sự. Các biến thể 2x của protein liên kết với penicillin liên cầu nhóm A xâm lấn có liên quan đến việc giảm độ nhạy cảm với kháng sinh -lactam ở Hoa Kỳ, 2015–2021. Kháng khuẩn. Đặc vụ Chemother. 66, e0080222 (2022).
16. Vekemans, GR & Kim Con đường tạo ra vắc xin Streptococcus Nhóm A: Lộ trình công nghệ nghiên cứu và phát triển của WHO cũng như các đặc tính sản phẩm ưa thích. Phòng khám. Lây nhiễm. Dis. 69, 877–883 (2019).
17. Davies, MR và cộng sự. Atlas của các ứng cử viên vắc xin liên cầu nhóm A được biên soạn bằng cách sử dụng bộ gen so sánh quy mô lớn. Nat. Genet. 51, 1035–1043 (2019). Nghiên cứu này sử dụng bộ dữ liệu gen GAS toàn cầu để phát triển nền tảng cho
18. Thiết kế vắc xin dựa trên gen. Dale, JB & Walker, MJ Cập nhật về quá trình phát triển vắc xin liên cầu nhóm A. Curr. Ý kiến. Lây nhiễm. Dis. 33, 244–250 (2020).
19. Rivera-Hernandez, T. và cộng sự. Vắc-xin Streptococcus Nhóm A thử nghiệm giúp giảm viêm họng và viêm amidan trên mô hình linh trưởng không phải con người. mBio 10, e00693-19 (2019).
20. Osowicki, J. và cộng sự. Một mô hình lây nhiễm có kiểm soát ở người đối với bệnh viêm họng Streptococcus pyogenes (CHIVAS-M75): một nghiên cứu quan sát, xác định liều lượng. Vi khuẩn Lancet 2, e291–e299 (2021). Bài báo mang tính bước ngoặt này báo cáo mô hình nhiễm trùng viêm họng GAS ở người đầu tiên được kiểm soát.
21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, Liên cầu nhóm A JR. trong Y học nhiệt đới của Hunter và các bệnh truyền nhiễm mới nổi (eds Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).
22. Miller, KM và cộng sự. Gánh nặng toàn cầu của bệnh viêm họng và viêm họng do Streptococcus nhóm A: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).
23. Cannon, JW và cộng sự. Gánh nặng kinh tế và sức khỏe do bệnh do Streptococcus nhóm A gây ra ở New Zealand. Int. J. Lây nhiễm. Dis. 103, 176–181 (2021).
24. Ordunez, P. và cộng sự. Gánh nặng, xu hướng và sự bất bình đẳng về bệnh thấp tim ở Châu Mỹ, 1990–2017: một nghiên cứu dựa trên dân số. Lancet toàn cầu. Sức khỏe 7, e1388–e1397 (2019).
25. Lv, M. và cộng sự. Gánh nặng toàn cầu về bệnh thấp tim và mối liên hệ của nó với tình trạng phát triển kinh tế xã hội, 1990–2019. Euro. J. Trước đó. Tim mạch. 29, 1425–1434 (2022).
26. de Loizaga, SR và cộng sự. Bệnh thấp tim ở Hoa Kỳ: bị lãng quên nhưng không biến mất: kết quả đánh giá đa trung tâm trong 10-năm. Mứt. PGS.TS tim mạch 10, e020992 (2021).
27. Oliver, J. và cộng sự. Nhiễm trùng da và cổ họng liên cầu khuẩn nhóm A trước đó có liên quan riêng lẻ với sốt thấp khớp cấp tính: bằng chứng từ New Zealand. BMJ toàn cầu. Sức khỏe 6, e007038 (2021).
28. Barth, DD và cộng sự. Giao thức nghiên cứu còn thiếu: giám sát trong tương lai để xác định dịch tễ học của bệnh viêm họng liên cầu khuẩn nhóm A và bệnh chốc lở ở Tây Úc xa xôi. BMJ mở 12, e057296 (2022).
29. Park, DW và cộng sự. Tỷ lệ mắc và đặc điểm của bệnh ban đỏ, Hàn Quốc, 2008–2015. Nổi lên. Lây nhiễm. Dis. 23, 658–661 (2017).
30. Yung, CF & Thoon, KC Một năm 12-bệnh sốt ban đỏ bùng phát ở Singapore. Nhiễm Lancet. Dis. 18.942 (2018).
31. Lamagni, T. và cộng sự. Sự bùng phát trở lại của bệnh ban đỏ ở Anh, 2014–16: một nghiên cứu giám sát dựa trên dân số. Nhiễm Lancet. Dis. 18, 180–187 (2018).
32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA & Flores, AR Xác định dịch sốt đỏ tươi Nhóm A chủng Streptococcus ở trẻ em ở Houston, TX, Hoa Kỳ. Truy cập. Vi sinh vật. 3.000274 (2021).
33. Walker, MJ và cộng sự. Phát hiện dịch sốt đỏ tươi nhóm A Streptococcus ở Úc. Phòng khám. Lây nhiễm. Dis. 69, 1232–1234 (2019).
34. Watts, V. và cộng sự. Tăng nguy cơ mắc bệnh Streptococcus Nhóm A xâm lấn đối với những người tiếp xúc trong gia đình với các trường hợp sốt ban đỏ, Anh, 2011–2016. Nổi lên. Lây nhiễm. Dis. 25, 529–537 (2019).
35. Ron, M. và cộng sự. Emm93 đa kháng thuốc xâm lấn.0 Chủng Streptococcus pyogenes nuôi dưỡng một hòn đảo có gen mới, Israel, 2017–2019. Nổi lên. Lây nhiễm. Dis. 28, 118–126 (2022).
36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Tỷ lệ mắc bệnh Liên cầu khuẩn nhóm A xâm lấn ngày càng tăng ở dân số các quốc gia đầu tiên, Alberta, Canada, 2003–2017. Nổi lên. Lây nhiễm. Dis. 27, 443–451 (2021).
37. Valenciano, SJ và cộng sự. Nhiễm trùng liên cầu khuẩn nhóm A xâm lấn ở những người tiêm chích ma túy và những người vô gia cư ở Hoa Kỳ, 2010–2017. Phòng khám. Lây nhiễm. Dis. 73, e3718–e3726 (2021).
38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Streptococcal M protein: - Cấu trúc và sự sắp xếp cuộn xoắn ốc trên bề mặt tế bào. Proc. Học viện Natl. Khoa học. Hoa Kỳ 78, 4689–4693 (1981).
39. Li, Z. và cộng sự. Một loạt các phân nhóm gen protein M trong 1064 chủng Streptococcus Nhóm A xâm lấn gần đây đã được phục hồi sau quá trình giám sát lõi vi khuẩn đang hoạt động. J. Lây nhiễm. Dis. 188, 1587–1592 (2003).
40. Valderrama, JA và cộng sự. Protein M liên cầu khuẩn nhóm A kích hoạt dòng hồng cầu NLRP3. Nat. Vi sinh vật. 2, 1425–1434 (2017). Báo cáo toàn diện này chứng minh rằng protein M1 kích hoạt hoạt hóa hồng cầu NLRP3 phụ thuộc caspase 1-, dẫn đến chết tế bào đại thực bào pyroptotic.
41. Richter, J. và cộng sự. Streptolysin là chất kích hoạt hồng cầu chính trong đại thực bào trong quá trình nhiễm Streptococcus pyogenes. Miễn dịch. Tế bào sinh học. 99, 1040–1052 (2021).
42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP & Caparon, M. Membrane cofactor protein (CD46) là một thụ thể keratinocyte đối với protein M của Streptococcus Nhóm A. Proc. Học viện Natl. Khoa học. Hoa Kỳ 92, 2489–2493 (1995).
