Mối liên hệ bệnh lý giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh thận mãn tính

Từ khóaBệnh gan nhiễm mỡ không do rượu · Bệnh thận mãn tính · Cơ chế gây bệnh· Tương tác · Con đường chung

trừu tượngLý lịch: Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượuVàbệnh thận mãn tínhlà những vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn trên toàn thế giới. Gánh nặng lâm sàng của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu không chỉ giới hạn ở tỷ lệ mắc bệnh và tử vong liên quan đến gan mà còn bao gồm gánh nặng của các biến chứng mãn tính ngoài gan. Người ta biết rõ rằngGan và thận có mối liên hệ chặt chẽ với nhau về trạng thái sinh lý và bệnh lý. 

Tóm tắt: Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh thận mãn tính, không phụ thuộc vào các yếu tố nguy cơ tim thận đã được xác định. Sự hiện diện và mức độ nghiêm trọng của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có liên quan đến giai đoạn phát triển và nguy cơ mắc bệnh thận mãn tính. Sự tiến triển của bệnh thận mãn tính cũng góp phần gây ra tình trạng béo phì không do rượu.bệnh gan phát triển. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh thận mãn tính cùng góp phần vào sự tiến triển của bệnh thông qua các liên kết bệnh lý. Cơ chế gây bệnh chung cũng tồn tại giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu vàbệnh thận mãn tính, bao gồmbệnh pyroptosisVàbệnh sắt từ. Ngoài ra, việc sử dụng phương pháp ghép gan-thận kết hợp đã tăng theo cấp số nhân trong những năm gần đây.

Thông điệp chính: Đánh giá này tập trung vào các cơ chế bệnh lý mới nổi liên quan đến bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu vàbệnh thận mãn tínhvà chia sẻ các cơ chế gây bệnh để tìm ra các liệu pháp nhắm mục tiêu mới và làm chậm sự tiến triển của cả haiquá trình bệnh tật.

NHẤP VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CISTANCHE CHO SỨC KHỎE THẬN

Giới thiệu

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) trong tế bào gan trong trường hợp không uống quá nhiều rượu hoặc các nguyên nhân khác gây bệnh gan, bao gồm viêm gan tự miễn, viêm gan do thuốc và viêm gan do virus [1]. NAFLD là một loạt các rối loạn về gan, từ nhiễm mỡ đơn giản, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu và xơ hóa đến ung thư biểu mô tế bào gan [2]. NAFLD hiện được coi là biểu hiện ở gan của hội chứng chuyển hóa và các tình trạng đa cơ quan [3]. Trong NAFLD, các chức năng sinh lý quan trọng của gan, bao gồm chuyển hóa glucose và lipid, bị rối loạn; do đó, tác động sinh lý bệnh của NAFLD vượt ra ngoài gan. NAFLD đã phát triển từ một chứng rối loạn tương đối xa lạ thành bệnh gan mãn tính phổ biến nhất, thay thế cho bệnh viêm gan siêu vi trong 20 năm qua, ảnh hưởng đến 25–30% dân số trên toàn thế giới [4]. CKD được định nghĩa là mức lọc cầu thận<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 tháng, bất kể nguyên nhân [5]. CKD là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng, gây ra tỷ lệ mắc bệnh đáng kể trên toàn cầu và làm tăng tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, ảnh hưởng đến 8–16% dân số trên toàn thế giới [6]. Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối hoặc bệnh tim mạch, mặc dù đã được điều trị tiêu chuẩn cho bệnh thận mạn và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vẫn không thay đổi. Những phát hiện này cho thấy các phương pháp điều trị hiện tại không ảnh hưởng đến các cơ chế gây bệnh quan trọng góp phần vào sự tiến triển của bệnh thận mạn [7].

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa NAFLD và CKD. Một số nghiên cứu cắt ngang đã chứng minh rằng ở những bệnh nhân mắc NAFLD, tỷ lệ mắc bệnh CKD là 20–55% so với 5–30% ở những bệnh nhân không mắc NAFLD [8, 9]. Ngoài ra, một nghiên cứu đoàn hệ kéo dài 6,5 năm, Nghiên cứu về bệnh tiểu đường tim Valpolicella của Targher et al. [10] tiết lộ rằng sự hiện diện của NAFLD trên siêu âm có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh CKD tăng khoảng 50%. Hơn nữa, một phân tích tổng hợp của 20 nghiên cứu cắt ngang (liên quan đến khoảng 30,{16}} cá nhân) cho thấy NAFLD có liên quan đến sự gia tăng gấp đôi tỷ lệ mắc bệnh CKD. Dữ liệu từ 13 nghiên cứu dài hạn (liên quan đến khoảng 28.500 cá nhân) đã chứng minh rằng NAFLD có liên quan đến nguy cơ phát triển CKD tăng khoảng 80% [8]. Phân tích tổng hợp lớn nhất và cập nhật nhất cho đến nay của Mantovani et al. [11] nhận thấy rằng NAFLD làm tăng nguy cơ mắc bệnh CKD lên gần 40% trong thời gian theo dõi lâu dài. Nhưng vẫn chưa rõ liệu có mối quan hệ nhân quả giữa NAFLD và CKD hay không. Hơn nữa, NAFLD và CKD có chung các con đường chung, bao gồm chứng pyroptosis và ferroptosis. Trong bài viết đánh giá này, chúng tôi cung cấp sự hiểu biết toàn diện về các cơ chế gây bệnh mới nổi giữa NAFLD và CKD để hỗ trợ quản lý những bệnh nhân này.

Mối liên hệ bệnh lý giữa NAFLD và CKD

Fructose và Vitamin D Bằng chứng tích lũy cho thấy rằng lượng fructose tăng cường có liên quan đến tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của NAFLD và CKD [12]. Fructose (70%) bị phosphoryl hóa ở gan để tạo ra fructose{2}}phosphate, cuối cùng dẫn đến sự tích tụ axit uric. Một nghiên cứu cắt ngang cho thấy tỷ lệ tăng axit uric máu cao ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn và NAFLD [13]. Axit uric thúc đẩy sự tiến triển của NAFLD và CKD thông qua việc mất adenosine triphosphate (ATP); ức chế NO synthase nội mô; làm tăng căng thẳng oxy hóa nội bào, tổn thương ty thể, tổn thương nội mô và kích hoạt RAS; và tăng cường quá trình tạo mỡ ở gan, thận và phản ứng viêm thứ cấp [14–19]. Các nghiên cứu thực nghiệm đã chỉ ra rằng các thuốc hạ axit uric cải thiện NAFLD và CKD do fructose gây ra [18, 20].

Tình trạng thiếu và thiếu hụt vitamin D thường gặp ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn hoặc đang chạy thận nhân tạo và thường được báo cáo ở những người mắc bệnh gan mãn tính [21]. NAFLD và CKD được đặc trưng bởi tình trạng kháng vitamin D, một phần là do quá trình hydroxyl hóa 25 ở gan bị suy yếu và giảm sản xuất 1,25[OH]2D3 ở thận [7]. Hơn nữa, một số nghiên cứu quan sát và thực nghiệm đã tiết lộ rằng thiếu vitamin D có liên quan đến cơ chế bệnh sinh và mức độ nghiêm trọng của NAFLD và CKD [22]. Đầu tiên, vitamin D có thể làm giảm tình trạng viêm gan và căng thẳng oxy hóa bằng cách ức chế đường truyền tín hiệu p53–p21, giảm sự lão hóa tế bào và giảm gan nhiễm mỡ bằng cách thúc đẩy sự chuyển vị hạt nhân của yếu tố hạt nhân phân tử chống oxy hóa erythroid 2-liên quan đến yếu tố 2, nhờ đó giảm mức độ thụ thể giống thu phí hoặc hạn chế sirtuin [23]. Các mô hình động vật về IR ở gan và gan nhiễm mỡ có thể được cải thiện bằng cách kích hoạt yếu tố hạt nhân tế bào gan 4 qua trung gian thụ thể vitamin D [24]. Thứ hai, thiếu vitamin D và biểu hiện thấp của thụ thể vitamin D làm trầm trọng thêm phản ứng viêm [25]. Thứ ba, mô mỡ (AT) cũng là mục tiêu chính của hoạt động của vitamin D, trong đó vitamin D điều chỉnh độ nhạy insulin, tình trạng viêm cục bộ và bài tiết adipokine. Vitamin D cải thiện ATviêmvà ngăn ngừa gan nhiễm mỡ bằng cách giảm các giọt lipid để xuất khẩu AT và quá trình tạo mỡ mới ở gan và quá trình oxy hóa axit béo.

Rối loạn lipid

NAFLD được đặc trưng bởi sự tích tụ lipid quá mức, rối loạn lipid máu và giải phóng các cytokine gây viêm được coi là đóng một vai trò quan trọng trong sự tiến triển bệnh lý của CKD [26]. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự lắng đọng lipid ngoài tử cung đóng vai trò chính trong việc đẩy nhanh sự tiến triển của NAFLD và CKD [27]. Rối loạn cân bằng nội môi lipid có thể tạo ra quá nhiều axit béo tự do trong tuần hoàn, từ đó làm tăng tính thấm của màng trong ty thể, dẫn đến mất điện thế màng và khả năng tổng hợp ATP và cuối cùng gây ra rối loạn chức năng ty thể và có khả năng gây ra phản ứng viêm toàn thân [28, 29 ]. Nhiễm độc mỡ gây ra sản xuất ROS quá mức ở gan, đây là chất trung gian quan trọng gây tổn thương cho các tế bào biểu mô cầu thận và thúc đẩy sự biểu hiện của các phân tử tiền xơ hóa như biến đổi yếu tố tăng trưởng beta 1, do đó thúc đẩy quá trình xơ hóa thận [30]. Ngoài ra, rối loạn lipid có thể gây ra căng thẳng cho lưới nội chất và kích hoạt các con đường gây viêm hội tụ trên các con đường NF-κB và c-Jun-N-termi nal kinase trong tế bào gan, do đó đẩy nhanh sự tiến triển của bệnh thận mạn [31, 32]. Sự dư thừa lipid cũng có thể đóng vai trò trung tâm trong IR, đây là yếu tố gây bệnh điển hình của NAFLD và CKD [33].

Kháng insulin

IR là một thay đổi chuyển hóa sớm ở bệnh nhân CKD, trở nên rõ ràng khi mức lọc cầu thận vẫn ở mức bình thường và hầu như phổ biến ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối. IR là cơ chế chính trong sự phát triển và tiến triển của NAFLD [34, 35]. Sự lắng đọng lipid quá mức có thể dẫn đến dư thừa axit béo tự do trong tuần hoàn, cũng như tăng giải phóng các cytokine gây viêm, dẫn đến IR toàn thân. Các nghiên cứu trên động vật đã tiết lộ rằng sự tiến triển của NAFLD có thể làm nặng thêm tình trạng IR và dẫn đến rối loạn lipid máu do xơ vữa và giải phóng cytokine gây viêm, cả hai đều có thể góp phần gây ra bệnh thận mạn. IR do mỡ nội tạng và rối loạn chuyển hóa có thể gây ra tình trạng viêm mãn tính toàn thân, sau đó gây ra rối loạn chức năng nội mô hệ thống, có thể đẩy nhanh quá trình tiến triển của bệnh thận mạn [36]. IR cũng có thể gây ra căng thẳng lưới nội chất và lipoprotein mật độ rất thấp, dẫn đến chết tế bào nang ở cầu thận [32].

Khuynh hướng di truyền Dữ liệu tích lũy hỗ trợ mối liên hệ di truyền giữa NAFLD và CKD, chủ yếu được duy trì bởi các đa hình nguy cơ NAFLD chính [37]. Các nghiên cứu mới nổi cho thấy tính đa hình di truyền ở PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 và GCKR rất quan trọng trong sự phát triển của NAFLD. Một số đa hình di truyền liên quan đến NAFLD cũng có liên quan đến CKD [38]. Protein được mã hóa bởi PNPLA3 cho thấy hoạt động của lipase chống lại chất béo trung tính và este retinyl, được biểu hiện cao ở các tế bào có chân, tế bào hình ống, tế bào mỡ, tế bào gan, tế bào hình sao ở gan và các tế bào khác [39]. Biến thể PNPLA3 rs738409C > G mã hóa sự thay thế isoleucine-to-methionine ở vị trí axit amin 148 (I148M) làm suy yếu hoạt động của triglycerid và retinyl-palmitate lipase, đồng thời làm tăng nồng độ triglycerid và este retinyl, góp phần gây ra NAFLD [40]. Một phân tích tổng hợp của 23 nghiên cứu bệnh chứng cho thấy tính đa hình PNPLA3 rs738409C > G có liên quan đến NAFLD và NASH [41]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng những bệnh nhân có biến thể PNPLA3 dễ bị suy giảm chức năng thận hơn, không phụ thuộc vào tuổi tác, giới tính, tình trạng béo phì, tăng huyết áp, tiểu đường và mức độ nghiêm trọng của NAFLD [42, 43]. Người ta đã suy đoán rằng sự biểu hiện của biến thể PNPLA3 kích thích sự lắng đọng lipid ngoài tử cung ở thận, dẫn đến xơ cứng cầu thận và tổn thương ống thận, đồng thời dẫn đến suy giảm chức năng thận [44]. Hơn nữa, biến thể HSD17B13 rs72613567 có thể bảo vệ chống lại NAFLD bằng cách ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa chất béo ở gan [45]. Một nghiên cứu năm 2020 đã tiết lộ rằng những người mang biến thể HSD17B13 cho thấy mức độ lọc cầu thận (eGFR) ước tính cao hơn so với các đối tượng đồng hợp tử không phụ thuộc vào NAFLD [37].

Ngoài ra, biến thể rs58542926 của TM6SF2 đã được báo cáo là thúc đẩy NAFLD bằng cách điều chỉnh bài tiết chất béo trung tính ở gan [46, 47]. Musso và cộng sự. [48] ​​phát hiện ra rằng alen T của gen TM6SF2 có liên quan đến eGFR cao hơn và tỷ lệ lưu hành microalbumin niệu thấp hơn, điều này có thể có lợi cho thận. Biến thể rs641738 của MBOAT7 có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc NAFLD [49]. Và biến thể MBOAT7 có liên quan đến các giai đoạn bệnh thận mạn nặng hơn trong một nhóm bệnh nhân mắc NAFLD đã được chứng minh bằng sinh thiết [50]. Alen T của GCKR rs1260326 có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc NAFLD, có thể thông qua việc tăng cường quá trình tạo mỡ mới ở gan [51]. Đồng thời, biến thể GCKR có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh CKD [52]. Tuy nhiên, điều này vẫn chưa chắc chắn vì dữ liệu có sẵn còn mâu thuẫn. Ví dụ, một số nghiên cứu liên quan đến các biến thể có nguy cơ mắc CKD cao hơn và một số có liên quan đến sự dư thừa eGFR [53].id cao hơn, góp phần vào sự tiến triển phát triển của NAFLD và tình trạng thiếu oxy mãn tính có liên quan đến tổn thương thận do bệnh tiểu đường sớm và béo phì. -các cộng sự bệnh thận mạn [54, 55]. Cảm biến dinh dưỡng mTOR có thể hình thành hai loại phức hợp phân tử: phức hợp mTOR 1 và phức hợp mTOR 2. Việc kích hoạt không thích hợp phức hợp mTOR 1 mTORC1 sẽ ức chế quá trình tự thực bào và thúc đẩy IR, tích tụ lipid ngoài tử cung, nhiễm độc lipid và huy động các bạch cầu đơn nhân gây viêm, do đó đẩy nhanh quá trình tiến triển của NAFLD và CKD [56, 57]. Ngoài ra, rối loạn lipid máu và tăng căng thẳng oxy hóa là những đặc điểm chính của NAFLD và CKD, trong khi cả tăng căng thẳng oxy hóa và lipoprotein giàu chất béo trung tính đều là những yếu tố điều chỉnh then chốt của hoạt hóa tiểu cầu [58, 59]. Khi được kích hoạt, tiểu cầu sẽ giải phóng nhiều loại cytokine, chemokine và các yếu tố tăng trưởng gây viêm, chẳng hạn như chemokine (CXC) phối tử 4, serotonin, yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF)-beta và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu, tất cả đều có thể kích hoạt các tế bào hình sao để tăng sản xuất ma trận ngoại bào, dẫn đến tiến triển bệnh gan [8]. Thật vậy, bệnh nhân mắc bệnh thận mạn có mức độ kích hoạt tiểu cầu tăng lên và đáp ứng kém hơn với liệu pháp kháng tiểu cầu kép so với bệnh nhân không bị bệnh thận mạn.

Rối loạn sinh lý đường ruột

Rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột là dấu hiệu đặc trưng của NAFLD và các dấu hiệu của hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh bằng cách thay đổi các chất chuyển hóa của vi khuẩn [60]. Bằng chứng tích lũy cho thấy hệ vi sinh vật đường ruột đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh tăng huyết áp và bệnh thận mạn [61]. Rối loạn sinh lý đường ruột, bao gồm sự thay đổi quá trình trao đổi chất của vi khuẩn và sự toàn vẹn của hàng rào ruột bị phá vỡ, đã được chứng minh là có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của các bệnh mãn tính ở gan và thận [62]. Thành phần hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi ở những bệnh nhân mắc NAFLD và CKD, đồng thời các họ Bacteroidetes, Lactobacillus và Prevotellaceae khỏe mạnh tương đối giảm [63]. Bản thân CKD có thể gây rối loạn đường ruột và viêm hệ thống, do đó thúc đẩy NAFLD. CKD được đặc trưng bởi sự tích tụ các chất chuyển hóa độc hại trong máu do giảm độ thanh thải của thận, chẳng hạn như urê, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate và trimethyl-amine-N oxit (TMAO) [64]. Urê bị thủy phân trong lòng đường tiêu hóa nhờ urease của vi khuẩn thành amoniac và sau đó chuyển thành amoni hydroxit, có thể làm hỏng các mối nối chặt chẽ của biểu mô ruột [65]. Enzym cytochrome P450 của gan bị ảnh hưởng trực tiếp bởi indoxyl sulfate và TMAO gây nhiễm độc gan [66, 67]. Một nghiên cứu đoàn hệ cho thấy nồng độ TMAO trong huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn cao hơn so với nhóm đối chứng khỏe mạnh trong khi nồng độ TMAO trong huyết tương cũng tăng ở bệnh nhân mắc NAFLD và có liên quan đến nồng độ axit mật trong huyết thanh cao hơn [66, 67]. Một số loài trong hệ vi sinh vật đường ruột tạo ra các axit béo chuỗi ngắn, chẳng hạn như butyrate, acetate và propionate, phá vỡ tính toàn vẹn của hàng rào ruột và gây ra tác động toàn thân thông qua khuếch tán qua niêm mạc ruột [68].

Cảm biến phân tử và kích hoạt tiểu cầu

Ở động vật có vú, quá trình trao đổi chất của tế bào được điều phối bởi các cảm biến phân tử về trạng thái năng lượng, chất dinh dưỡng và oxy để thích ứng với sự thay đổi sẵn có của chất nền. Sự rối loạn điều hòa của các cảm biến phân tử liên quan, bao gồm protein kinase được kích hoạt 5′-AMP, yếu tố gây thiếu oxy-1 và mục tiêu của rapamycin (mTOR) ở động vật có vú, có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của NAFLD và CKD [7]. Cảm biến năng lượng protein kinase được kích hoạt 5′-AMP là điểm quan trọng hướng các tế bào gan và tế bào chân đến các con đường bù trừ và có khả năng gây hại, dẫn đến các dòng viêm và xơ hóa và cuối cùng là tổn thương cơ quan đích. Yếu tố gây thiếu oxy-1, theo sau các kích thích như tình trạng thiếu oxy ngắt quãng mãn tính và dư thừa lipid, góp phần vào sự tiến triển phát triển của NAFLD, và tình trạng thiếu oxy mãn tính có liên quan đến tổn thương thận do bệnh tiểu đường sớm và bệnh thận mạn liên quan đến béo phì [54 , 55]. Cảm biến dinh dưỡng mTOR có thể hình thành hai loại phức hợp phân tử: phức hợp mTOR 1 và phức hợp mTOR 2. Việc kích hoạt không thích hợp phức hợp mTOR 1 mTORC1 sẽ ức chế quá trình tự thực bào và thúc đẩy IR, tích tụ lipid ngoài tử cung, nhiễm độc lipid và huy động các bạch cầu đơn nhân gây viêm, do đó đẩy nhanh quá trình tiến triển của NAFLD và CKD [56, 57]. Ngoài ra, rối loạn lipid máu và tăng căng thẳng oxy hóa là những đặc điểm chính của NAFLD và CKD, trong khi cả tăng căng thẳng oxy hóa và lipoprotein giàu chất béo trung tính đều là những yếu tố điều chỉnh then chốt của hoạt hóa tiểu cầu [58, 59]. Khi được kích hoạt, tiểu cầu sẽ giải phóng nhiều loại cytokine, chemokine và các yếu tố tăng trưởng gây viêm, chẳng hạn như chemokine (CXC) phối tử 4, serotonin, yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF)-beta và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu, tất cả đều có thể kích hoạt các tế bào hình sao để tăng sản xuất ma trận ngoại bào, dẫn đến tiến triển bệnh gan [8]. Thật vậy, bệnh nhân mắc bệnh thận mạn có mức độ kích hoạt tiểu cầu tăng lên và đáp ứng kém hơn với liệu pháp kháng tiểu cầu kép so với bệnh nhân không bị bệnh thận mạn.

Rối loạn sinh lý đường ruột

Rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột là dấu hiệu đặc trưng của NAFLD và các dấu hiệu của hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh bằng cách thay đổi các chất chuyển hóa của vi khuẩn [60]. Bằng chứng tích lũy cho thấy hệ vi sinh vật đường ruột đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh tăng huyết áp và bệnh thận mạn [61]. Rối loạn sinh lý đường ruột, bao gồm sự thay đổi quá trình trao đổi chất của vi khuẩn và sự toàn vẹn của hàng rào ruột bị phá vỡ, đã được chứng minh là có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của các bệnh mãn tính ở gan và thận [62]. Thành phần hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi ở những bệnh nhân mắc NAFLD và CKD, đồng thời các họ Bacteroidetes, Lactobacillaceae và Prevotellaceae khỏe mạnh tương đối giảm [63]. Bản thân CKD có thể gây rối loạn đường ruột và viêm hệ thống, do đó thúc đẩy NAFLD. CKD được đặc trưng bởi sự tích tụ các chất chuyển hóa độc hại trong máu do giảm độ thanh thải của thận, chẳng hạn như urê, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate và trimethyl-amine-N oxit (TMAO) [64]. Urê bị thủy phân trong lòng đường tiêu hóa nhờ urease của vi khuẩn thành amoniac và sau đó chuyển thành amoni hydroxit, có thể làm hỏng các mối nối chặt chẽ của biểu mô ruột [65]. Enzym cytochrome P450 của gan bị ảnh hưởng trực tiếp bởi indoxyl sulfate và TMAO gây nhiễm độc gan [66, 67]. Một nghiên cứu đoàn hệ cho thấy nồng độ TMAO trong huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn cao hơn so với nhóm đối chứng khỏe mạnh trong khi nồng độ TMAO trong huyết tương cũng tăng ở bệnh nhân mắc NAFLD và có liên quan đến nồng độ axit mật trong huyết thanh cao hơn [66, 67]. Một số loài trong hệ vi sinh vật đường ruột tạo ra các axit béo chuỗi ngắn, chẳng hạn như butyrate, acetate và propionate, phá vỡ tính toàn vẹn của hàng rào ruột và gây ra tác động toàn thân thông qua khuếch tán qua niêm mạc ruột [68].

Hàng rào ruột bị phá vỡ, dẫn đến rò rỉ nội độc tố hoặc DNA của vi khuẩn khỏi tuần hoàn và do đó dẫn đến kích hoạt các tế bào miễn dịch qua trung gian thụ thể nhận dạng mẫu và giải phóng các cytokine gây viêm trong tuần hoàn, góp phần hỗ trợ gan hoặc thận. chấn thương. Sự tiến triển của CKD và NAFLD có thể ảnh hưởng hơn nữa đến chức năng hàng rào ruột [65].

Kích hoạt RAS

Ngoài tế bào mỡ, thận và gan cũng thải ra các thành phần RAS và các nghiên cứu thực nghiệm hỗ trợ cả hoạt hóa AngII toàn thân và cục bộ trong NAFLD và CKD [69]. Việc kích hoạt RAS được coi là đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của NAFLD và CKD [69]. Ở thận, kích hoạt RAS kích hoạt sự lắng đọng lipid ngoài tử cung ở thận, được biết là gây ra stress oxy hóa và viêm thông qua tác động huyết động của sự co mạch cầu thận dẫn đến xơ cứng cầu thận. Hơn nữa, ở gan, AngII thúc đẩy IR, quá trình tạo mỡ mới, rối loạn chức năng ty thể, ROS và sản xuất cytokine gây viêm và kích hoạt các tế bào hình sao ở gan để tạo ra sự hình thành sợi, do đó góp phần vào sự tiến triển của NAFLD [70]. Việc chặn hệ thống RAS có thể làm giảm tình trạng xơ hóa ở NAFLD và CKD.

Cơ chế gây bệnh phổ biến

bệnh pyroptosis

Pyroptosis, dạng chết tế bào được lập trình được mô tả gần đây nhất, là nguồn gốc của quá trình kích hoạt hồng cầu. Pyroptosis có thể được kích hoạt bằng các đường dẫn tín hiệu chuẩn và không chuẩn. Con đường kinh điển bắt đầu với các dòng siêu nhỏ nhận biết các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh và các mẫu phân tử liên quan đến thiệt hại. Con đường phi núi dựa vào caspase-11, có thể hoạt động độc lập với các dòng siêu nhỏ [71]. Ngoài ra, việc kích hoạt pyroptosis cũng có thể được chia thành con đường phụ thuộc gastrin D (GSDMD) được điều chỉnh bởi caspase 1/4/5/11 và con đường phụ thuộc GSDME được điều chỉnh bởi caspase 3 [72].

NAFLD có liên quan chặt chẽ đến chuyển hóa glycolipid và viêm gan. Miền pyrin thuộc họ thụ thể giống nút chứa 3 dòng siêu nhỏ (NLRP3) có thể được kích hoạt bởi nhiều yếu tố nguy hiểm trong tế bào gan, cuối cùng gây ra bệnh pyroptosis và dòng viêm. Con đường truyền tín hiệu NLRP3-caspase-1-GSDMD là cơ chế chính gây ra chứng pyroptosis tế bào thận ở bệnh thận mạn. Do đó, pyroptosis được coi là con đường phổ biến ở NAFLD và CKD.

Pyroptosis được cho là đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của NAFLD vì tình trạng viêm mãn tính ở gan ở mức độ thấp là một giả thuyết phổ biến trong sinh lý bệnh của NAFLD. Bằng chứng ngày càng tăng đã xác định rằng việc giải phóng các hạt hồng cầu, đặc biệt là hồng cầu NLRP3, và bệnh pyroptosis tế bào gan sau đó góp phần vào sự tiến triển của NASH ở cả mô hình người và động vật [73]. Và pyroptosis dẫn đến việc giải phóng các dòng hồng cầu NLRP3 từ tế bào gan vào không gian ngoại bào, nơi chúng được các tế bào khác hấp thụ và làm trung gian cho các tín hiệu căng thẳng viêm và tiền xơ hóa [73]. Xu và cộng sự. [74] tiết lộ rằng GSDMD đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của NASH bằng cách điều chỉnh quá trình tạo mỡ, phản ứng viêm và đường truyền tín hiệu NF-ĸB. Các cytokine gây viêm được giải phóng trong quá trình pyroptosis là các phân tử quan trọng trong sự phát triển của NAFLD, bao gồm interleukin (IL)-1 , IL-18, ATP và hộp nhóm có tính di động cao-1. Ezquerro S và cộng sự. [75] đề xuất rằng ở trạng thái IR, sự biểu hiện và bài tiết của nhóm hộp{13}} có tính di động cao ở gan bị thay đổi, do đó góp phần vào sự tiến triển của NAFLD thành NASH bằng cách kích hoạt bệnh pyroptosis tế bào gan. Việc kích hoạt tín hiệu IL{14}} ở hạ lưu của các dòng siêu nhỏ có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của NAFLD [76]. Do đó, bệnh pyroptosis đóng vai trò quan trọng trong các giai đoạn tiến triển của NAFLD.

Bệnh thận được đặc trưng bởi sự phá hủy dần dần chức năng thận do tình trạng viêm kéo dài. Pyroptosis là một cơ chế xơ hóa quan trọng, rất quan trọng trong sự phát triển của bệnh lý thận [77]. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng bệnh pyroptosis có thể tồn tại và phát triển ở nhiều bệnh thận mạn khác nhau, chẳng hạn như DKD, xơ thận và bệnh thận tắc nghẽn. Con đường truyền tín hiệu NLRP3-caspase-1-GSDMD cũng là cơ chế chính gây ra bệnh pyroptosis tế bào thận trong bệnh thận mạn [78]. Hơn nữa, Komada và cộng sự. [79] nhận thấy rằng trong quá trình diễn ra bệnh CKD, các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương có thể kích hoạt dòng hồng cầu AIM2 trong các đại thực bào, dẫn đến chứng pyroptosis và thúc đẩy quá trình viêm để đẩy nhanh quá trình xơ hóa. Lipopolysacarit có thể kích hoạt caspase -11 thông qua con đường phi núi khi mầm bệnh xâm nhập tế bào thận và Yang et al. [80] phát hiện ra rằng tái tưới máu do thiếu máu cục bộ cũng có thể kích hoạt caspase{10}} trong tế bào biểu mô ống thận của chuột. Và chuột bị loại bỏ caspase{11}} có thể làm giảm quá trình sản xuất protein liên quan đến bệnh pyroptosis và giải phóng các yếu tố gây viêm trong tế bào biểu mô ống thận, làm chậm sự tiến triển của bệnh thận mạn [81]. Do đó, pyroptosis, với tư cách là một cơ chế gây bệnh phổ biến ở NAFLD và CKD, có thể đóng vai trò là một lựa chọn điều trị tiềm năng cho cả hai bệnh.

bệnh sắt từ

Ferroptosis là một loại chết tế bào mới được điều hòa, được đặc trưng bởi quá trình peroxid hóa lipid phụ thuộc nhiều vào sắt. Người ta thường chấp nhận rằng bệnh ferroptosis có ba đặc điểm cơ bản, bao gồm lượng sắt có sẵn và mất khả năng sửa chữa peroxid hóa lipid và hoạt động của glutathione peroxidase 4 (GPX4). Tình trạng quá tải sắt và stress oxy hóa là những tác nhân chính góp phần gây tổn thương gan và tiến triển bệnh ở hầu hết các bệnh về gan và bệnh ferroptosis có thể làm nặng thêm tổn thương gan ở bệnh nhân NAFLD [82]. Hầu hết bệnh nhân bị bệnh thận mạn có biểu hiện rối loạn chuyển hóa sắt và lipid ở các mức độ khác nhau. Loguercio và cộng sự. [83] đã quan sát thấy rằng hơn 90% bệnh nhân NAFLD trong nghiên cứu của họ biểu hiện mức độ cao của các dấu hiệu peroxid hóa lipid (malondialdehyd và 4-hydroxynonenal). Qi và cộng sự. [84] cho thấy bệnh ferroptosis ảnh hưởng đến NASH thông qua việc điều chỉnh sự chết tế bào qua trung gian peroxid hóa lipid ở chuột. Người ta đã xác nhận rằng enolase 3 đã thúc đẩy sự tiến triển của NASH bằng cách điều chỉnh tiêu cực tình trạng sắt từ thông qua việc điều chỉnh tăng biểu hiện GPX4 và tích lũy lipid [85]. Thông qua cả thử nghiệm in vivo và in vitro, Tsurusaki et al. cho rằng NaAsO2 có thể dẫn đến chết tế bào hoại tử, gây ra NASH hơn nữa. Bệnh Ferroptosis có thể được điều chỉnh bằng phản ứng chống oxy hóa qua trung gian yếu tố hạt nhân E{13}}liên quan đến yếu tố 2 (Nrf2). Nrf2 có thể điều chỉnh tăng sự biểu hiện của heme oxyase-1, glutathione ( -glutamylcysteinylglycine, GSH) và GPX4 ở hạ lưu, do đó loại bỏ sự tích tụ ROS và giảm nồng độ malondialdehyd trong gan [86]. Kích hoạt con đường Nrf2 cải thiện đáng kể trong mô hình chuột NAFLD [87]. Tuy nhiên, vai trò của bệnh ferroptosis ở các giai đoạn khác nhau của quá trình tiến triển NAFLD cần được điều tra và thăm dò thêm.

Các nghiên cứu hiện tại cho thấy bệnh ferroptosis có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của tổn thương thận cấp tính. Tuy nhiên, bệnh ferroptosis có thể rất quan trọng trong sự tiến triển của tổn thương thận cấp tính-CKD thông qua quá trình peroxid hóa lipid và hoạt động GPX4 [79]. Sự lắng đọng sắt ở thận có thể gặp trong các hội chứng CKD khác nhau [88]. Sự lắng đọng sắt ở thận xảy ra một cách tự phát ở các loại bệnh thận mạn khác nhau khi không được bổ sung sắt ngoại sinh và có liên quan đến việc giải phóng chất xúc tác sắt do thiếu máu cục bộ, thiếu oxy và gây độc tế bào [89-91]. Điều này gợi ý rằng sự tích tụ sắt ở thận do bệnh thận mạn ban đầu gây ra bệnh ferroptosis. Nhiều bệnh nhân mắc CKD biểu hiện các mức độ rối loạn lắng đọng sắt và lắng đọng lipid lạc chỗ khác nhau, tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh ferroptosis, và stress oxy hóa làm tăng quá trình peroxid hóa lipid. Tuy nhiên, các nghiên cứu thực nghiệm liên quan đến CKD và bệnh ferroptosis gây ra bởi các yếu tố bệnh lý khác nhau vẫn còn thiếu [92]. Con đường ferroptosis rất đáng kể và mạng lưới phân tử của nó rất phức tạp. Là cơ chế gây bệnh phổ biến của NAFLD và CKD, vai trò và cơ chế của nó đối với cả hai bệnh cần được làm rõ thêm.

Phần kết luận

Tỷ lệ mắc và tỷ lệ mắc NAFLD và CKD đang gia tăng hàng năm và cả hai căn bệnh này đã trở thành gánh nặng sức khỏe cộng đồng lớn trên toàn thế giới. Bằng chứng tích lũy cho thấy cả hai căn bệnh này ngày càng có mối liên hệ và ảnh hưởng lẫn nhau. Hơn nữa, có những con đường gây bệnh phổ biến giữa NAFLD và CKD. Các cơ chế gây bệnh mới nổi liên kết NAFLD và CKD được cho là rất đa dạng. NAFLD là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với CKD trong khi CKD cũng có thể thúc đẩy sự tiến triển của NAFLD. Cả hai đều thúc đẩy lẫn nhau thông qua nhiều cơ chế, bao gồm sự thay đổi đường fructose và vitamin D liên quan đến chất dinh dưỡng, tình trạng quá tải lipid và IR. Ngoài ra, khuynh hướng di truyền, cảm biến phân tử, rối loạn chức năng đường ruột và kích hoạt RAS đóng vai trò quan trọng. Các con đường gây bệnh được chia sẻ bao gồm pyroptosis và ferroptosis. Tuy nhiên, những phát hiện hiện tại vẫn chưa có kết luận về việc liệu có mối quan hệ nhân quả giữa NAFLD và CKD hay không. Mặc dù NAFLD và các giai đoạn của CKD có liên quan với nhau nhưng mối tương quan giữa NAFLD với loại bệnh lý của CKD vẫn chưa rõ ràng. Để kết luận, chúng tôi đã xây dựng tỉ mỉ cơ chế bệnh sinh chặt chẽ mới của NAFLD và CKD để tạo cơ sở cho việc quản lý tốt hơn những bệnh nhân này. Tuy nhiên, cần có những nghiên cứu sâu hơn về mối quan hệ nhân quả giữa cả hai bệnh và ảnh hưởng của các loại bệnh lý khác nhau của CKD.

Người giới thiệu

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, và cộng sự. Chẩn đoán và quản lý bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu: Hướng dẫn thực hành của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ, Đại học Tiêu hóa Hoa Kỳ và Hiệp hội Tiêu hóa Hoa Kỳ.Gan mật. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, và cộng sự. Gánh nặng toàn cầu về NAFLD và NASH: xu hướng, dự đoán, yếu tố rủi ro và cách phòng ngừa.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: một căn bệnh đa hệ thống.J Hepatol. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, và cộng sự. Quan điểm toàn cầu về bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu.Gan mật. 2019;69(6):2672–82. 5 Andrassy KM. Nhận xét về 'Hướng dẫn thực hành lâm sàng KDIGO 2012 để đánh giá và quản lý bệnh thận mãn tính.Thận Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Gram ME. Chẩn đoán và quản lý bệnh thận mãn tính: đánh giá.Jama. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F, et al. Gan nhiễm mỡ và bệnh thận mãn tính: những hiểu biết cơ học mới và cơ hội điều trị.Chăm sóc bệnh tiểu đường. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD là nguyên nhân gây ra bệnh thận mãn tính.J Hepatol. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E, và cộng sự. Ảnh hưởng của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đến chức năng thận ở trẻ thừa cân/béo phì.Int J Mol khoa học viễn tưởng. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, và cộng sự. Tăng nguy cơ mắc bệnh CKD ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.J Am Sóc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Dịch vụ hỗ trợ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Cửa hàng:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop