Nhắm mục tiêu polyphenol MAPK qua trung gian Căng thẳng oxy hóa và viêm trong bệnh viêm khớp dạng thấp Phần 2

Xin vui lòng liên hệoscar.xiao@wecistanche.comđể biết thêm thông tin

4.1. Đặc tính chống oxy hóa của Polyphenol

Quá trình tạo ROS cực đoan có thể gây ra tổn thương mô, có thể gây ra phản ứng viêm. Các cấu trúc hóa học của polyphenol tác động đến các hoạt động chống oxy hóa tế bào của chúng [92]. Số lượng các chùm hydroxyl về cơ bản ảnh hưởng đến các hệ thống chống oxy hóa tế bào khác nhau, bao gồm khả năng tìm kiếm mang tính cách mạng và khả năng loại bỏ các hạt kim loại [93]. Chuyển động chống oxy hóa của polyphenol có liên quan đến khả năng tìm kiếm ROS trên phạm vi rộng. Ức chế sự pha trộn ROS bằng cách kìm hãm các hợp chất tham gia vào quá trình tạo ra chúng, tìm kiếm ROS, điều hòa hoặc đảm bảo các chất bảo vệ chống oxy hóa tế bào nói chung là các thành phần tham gia vào hoạt động của chất polyphenol trong phòng chống ung thư [94].

Polyphenol có thể ngăn chặn tác động hiệp đồng của các hợp chất liên quan đến việc tạo ra ROS.Polyphenolbảo vệ chống lạioxy hóagây hại bằng cách tạo ra hydrogen peroxide (H2O2), giúp duy trì các phản ứng miễn dịch như tăng trưởng tế bào [95]. Bằng cách giảm dần hydroperoxidasevà tạo ra các gốc hydroxyl đáp ứng, ROS đã được hiển thị để xây dựng các hạt kim loại tự do. Do khả năng chelat hóa các hạt kim loại (sắt, đồng, v.v.) và các gốc tự do, các polyphenol có tiềm năng ôxy hóa khử thấp hơn có thể giảm nhiệt động lực học một cách đặc biệt các chất cách mạng tự do ôxy hóa.Quercetinchẳng hạn, có các hành động tạo sắt và cân bằng sắt [96].

Vui lòng bấm vào đây để biết thêm

4.2. Polyphenol và sự tương tác của chúng với các bộ tự do

Polyphenol có thể phản ứng với các nguyên tử không phân cực trong lớp lót bên trong kỵ nước của màng sinh chất, gây ra những thay đổi trong tốc độ oxy hóa của lipid và protein. Một số flavonoid được tìm thấy trong trung tâm kỵ nước của laver có thể giúp ngăn chặn chất oxy hóa và bảo vệ độ thẳng đứng và khả năng của lớp. Các chu kỳ này cũng có thể được xem xét để hiểu về các hệ thống hoạt động thiết yếu của polyphenol, chẳng hạn như gắn kết tế bào và truyền tín hiệu [97].

Sự kết nối của polyphenol với sự di chuyển của các enzym tổng hợp oxit nitric (NOS) có thể kiểm soát việc sản xuất NO. Một số flavonoid, ví dụ, quercetin, stilbenes và luteolin đã được chứng minh là ngăn chặn hoạt động của xanthine oxidase (XO), một chất tạo cơ bản của các gốc tự do. Tương tự như vậy, flavonoid có thể ngăn chặn sự xuất hiện của các gốc tự do này bởi bạch cầu trung tính và sự hình thành các tế bào này bởi 1- antitrypsin, cũng như chúng làm giảm sự di chuyển của peroxidase [98].

4.3. Ức chế enzyme bao gồm trong quá trình oxy hóa

Các polyphenol khác nhau quản lý hoạt động của các enzym arachidonic (chẳng hạn nhưcyclooxygenase (COX), lipoxygenase (LOX) và NOS), bằng cách tạo ra các prostaglandin, leukotrienes và NO, hầu hết hoạt động như sứ giả và làm trầm trọng thêm, và bị giảm khi các hóa chất này bị cản trở thông qua con đường ăn mòn arachidonic gây viêm [99].

Nội độc tố của vi khuẩn và các cytokine gây viêm có thể thúc đẩy các đại thực bào, thúc đẩy quá trình khớp iNOS mở rộng và KHÔNG có tuổi, cũng như tác hại của quá trình oxy hóa. Polyphenol có thể làm giảm tác hại oxy hóa bằng cách hạn chế quá trình khớp chất lượng iNOS được khử (LPS) và chuyển động liên quan trong các đại thực bào đã tinh chế [100].

COX và LOX là các chu trình enzym tạo ra các chất chuyển hóa có thể tăng cường các tổn thương oxy hóa trong các mô. Một số polyphenol có thể ngăn cản hoạt động COX và LOX. Các chất chuyển hóa, đặc biệt là những chất được tạo ra trong quá trình XO, có thể làm trầm trọng thêm tác hại oxy hóa mô [101]. Trong thời gian thiếu máu cục bộ, chuyển động xanthine dehydrogenase (XDH) có thể chuyển sang hoạt động XO, thúc đẩy sự phát triển của ROS. Polyphenol đã được chứng minh là làm giảm hoạt động của XO bằng cách làm giảm tác hại của quá trình oxy hóa [102].

5. Polyphenol chống viêm

5.1.Polyphenol có tác dụng điều biến đối với các tế bào liên quan đến viêm

Polyphenol trong chế độ ăn uống là chất bổ trợ có thể cải thiện việc quản lý RA toàn cầu do tác dụng điều hòa miễn dịch và chống viêm của chúng. Bằng chứng khoa học chỉ ra rằng polyphenol can thiệp vào hoạt động trao đổi chất của tế bào đuôi gai, tương tác với đại thực bào, thúc đẩy tăng sinh tế bào B và tế bào T và ngăn chặn tế bào trợ giúp Loại 1 (Th1), Th2, Th9 và Th17. Hơn nữa, chúng có hiệu quả trong cả hệ thống thích ứng và bẩm sinh, liên quan đến tác dụng kích thích và ức chế, tùy thuộc vào tương tác với các thành phần của hệ thống miễn dịch [103].

RSV có thể làm thay đổi sự phân biệt của tế bào đuôi gai ở người với bạch cầu đơn nhân. Tuyên bố này được hỗ trợ bởi một nghiên cứu nhằm mục đích đánh giá các hoạt động điều tiết của polyphenol [104]. EGCG cũng có tác dụng ức chế miễn dịch do cơ chế điều hòa của nó hoạt động trên CD11c, CD80, CD83 và phức hợp tương hợp mô chính (MHC) lớp I, cần thiết cho sự trình diện kháng nguyên của các tế bào đuôi gai [105]. Hơn nữa, tác dụng ức chế của polyphenol cũng đã được chứng minh trong một nghiên cứu tiền lâm sàng sử dụng mô hình chuột mà fisetin (50 mg / kg) ức chế sự di chuyển và cho phép khả năng kích thích của tế bào đuôi gai [106].

Các đại thực bào được phân thành hai nhóm dựa trên sự phân cực của chúng: kiểu hình M1 gây viêm và kiểu hình M2 ức chế miễn dịch. Ảnh hưởng của chiết xuất phân tử hoạt tính sinh học polyphenolic ca cao (caffein, axit quinic, chrysophanol-hexoside, dẫn xuất axit vanillic, catechin -3- O-glucoside, theobromine, dẫn xuất axit cinnamic, procyanidin B dimer, clo-vamide) đối với sự phân cực của đại thực bào có đã được đánh giá trong một nghiên cứu thử nghiệm và sự chuyển đổi kiểu hình từ trạng thái M1 sang trạng thái M2 thay thế đã được báo cáo [107].

Cistanche có thể cải thiện khả năng miễn dịch

Tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) có hoạt tính phân giải tế bào mạnh và đóng một vai trò quan trọng trong các quá trình miễn dịch học. Perforin và granzyme B là các protein liên kết với hạt trong tế bào chất được tiết ra bởi các tế bào NK đã hoạt hóa, gây ra quá trình chết và hoại tử ở các tế bào đích. Các chất chuyển hóa catechin trong trà xanh có tác dụng điều hòa miễn dịch bằng cách thúc đẩy độc tính tế bào NK thông qua sự gia tăng hoạt động của chúng [103].

Các thành phần chính của hệ thống miễn dịch thích ứng là các tế bào B và T, và dữ liệu y tế cho thấy sự tham gia của polyphenol trong quá trình điều biến các tế bào này. Một nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành trong ống nghiệm đã báo cáo rằng catechin có thể ngăn chặn việc sản xuất immunoglobulin E (lgE) của tế bào B, mà không liên quan đến hoại tử tế bào và quá trình tự chết [108]. Hơn nữa, tác dụng điều hòa miễn dịch của polyphenol cũng đã được xác định trong một nghiên cứu thử nghiệm khác, cho thấy tiềm năng của chúng trong việc ức chế sự tăng sinh do mitogen của tế bào T và sự sản xuất globulin miễn dịch đa dòng của tế bào B, tùy thuộc vào liều lượng sử dụng [109].

Tế bào Treg là một loại tế bào T có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các quá trình tự miễn dịch. Bằng chứng y tế thu được từ một nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy EGCG có thể kích thích biểu hiện Foxp3, sau khi kích hoạt Treg và ức chế chức năng tế bào T gây độc tế bào [110]. Hơn nữa, đã được báo cáo trong các nghiên cứu tiền lâm sàng rằng RSV làm giảm số lượng tế bào Th17 và proanthocyanidins điều chỉnh tỷ lệ Th17 / Treg [103].

Trong các mô hình động vật bị tăng nặng và liên tục, các polyphenol như quercetin, rutin, morin, hesperetin, và hesperidin được chứng minh là có đặc tính giảm nhẹ [96. Rutin rất hữu ích trong các chứng bệnh kích thích liên tục, chẳng hạn như đau khớp, trong khi flavanones cũng có tác dụng trong việc kích ứng thần kinh do xylene. Chứng phù chân do carrageenan tác động đã được chứng minh là giảm bằng quercetin. Daidzin, glycerin, genistein, và glucoside của chúng có thể điều chỉnh phản ứng mãnh liệt do truyền LPS [111].

Polyphenol có thể tác động đến hệ thống tín hiệu và enzym kích thích, ví dụ, tyrosine và serine-threonine protein kinase. Các chất xúc tác sau đây được coi là đóng một phần trong quá trình hình thành tế bào, nhân lên hệ miễn dịch của vi sinh vật, hoạt hóa tế bào lympho B [112] và những chất khác, hoặc tạo ra các cytokine bởi các tế bào đơn nhân hoạt hóa. Genistein đã được phân biệt như một chất ức chế kinase đặc hiệu tyrosine-protein [113,114]. Sự gia tăng tế bào T được theo sau bởi sự phosphoryl hóa tyrosine của các protein cụ thể; chất cuối cùng này có thể chịu trách nhiệm cho một phần của hiệu ứng làm dịu. Polyphenol cũng ảnh hưởng đến chu kỳ bài tiết của tế bào viêm. Luteolin, kaempferol, apigenin và quercetin đã được chứng minh là những chất ức chế hiệu quả các hóa chất -glucuronidase và lysozyme do bạch cầu trung tính phân phối. Hơn nữa, các polyphenol này làm giảm đáng kể sự phân phối ăn mòn arachidonic từ các lớp tế bào [115].

Kết quả của các nghiên cứu tiền lâm sàng rất hứa hẹn, nhưng vẫn cần nghiên cứu thêm để ngoại suy kết quả cho bệnh nhân RA.

5.2 Cơ chế tác dụng chống viêm của Polyphenol

Polyphenol có thể có tác động chống viêm, đặc biệt là thông qua việc loại bỏ tận gốc, hướng dẫn chuyển động của tế bào trong các tế bào viêm và các quy định hành động khó tiêu với chất ăn mòn arachidonic, tiêu hóa arginine (phospholipase A2, COX) (NOS) và điều chế các thế hệ nguyên tử tiền viêm khác. Sự cản trở của các chất xúc tác kích thích gây viêm, chẳng hạn như COX -2, LOX và INOS, cản trở NF-kB và kích hoạt protein -1 (AP -1), tạo ra chất ngăn ngừa ung thư giai đoạn I hóa chất khử độc và khởi đầu (MAPK), protein kinase-C và yếu tố hạt nhân erythroid 2- các thành phần liên quan đến hạ nguyên tử cho các hoạt động giảm thiểu polyphenol [113]. Bằng chứng chắc chắn đến từ một phân tích phytochemical bình thường cho thấy sự điều chỉnh của các chất trung gian gây viêm khác nhau, ví dụ, chất ăn mòn arachidonic, các peptide khác nhau, cytokine ăn mòn amin kích thích và axit, xác định các chất chuyển hóa. Tương tự như vậy, trong thông báo bài tập khác (cGMP, cAMP, protein kinase và canxi), các thành phần, hóa chất và hỗn hợp bản ghi nhất định (AP -1, NF-fraction và giao thức bảo tồn), (iNOS, COX {{13 }}), neuropeptide, protease và cytokine (IL -1, TNF-), trong tương tác tăng nặng, được biết là đầu mối [116]. Một nghiên cứu thử nghiệm đánh giá các hợp chất polyphenol trong vỏ quả lựu đã báo cáo rằng các cytokine gây viêm TNF-, IL -1, IL -6, NO, và các chất trung gian gây viêm PGE2 được tìm thấy ở mức thấp hơn, do các hoạt động của punicalagin (PA) và axit ellagic (EA) trên biểu thức iNOS và COX -2 [117l. Hơn nữa, đã có báo cáo rằng PA và EA cũng ức chế sản xuất ROS do LPS gây ra và ngăn chặn TLR4, một protein có vai trò quan trọng trong chứng viêm [103].

Các cơ chế chống viêm của polyphenol có thể có tác động đến việc quản lý RA và dựa trên sự tương tác với các con đường tín hiệu khác nhau, tạo ra các phản ứng miễn dịch khác nhau, như sau:

Curcumin ngăn chặn NF-kB, làm giảm IL -1, và kích thích IL -6 và en- mạch máu.

yếu tố tăng trưởng nội mô (VEGF) bởi viêm khớp dạng thấp tế bào hoạt dịch nguyên bào sợi (RA-FLS);

Curcumin kích thích IL -6 và VEGF bởi RA-FLS và gây ra quá trình apoptosis của RA-FLS; · RSV ức chế Th -17, tế bào B và con đường tín hiệu MAPK và làm giảm IL -6 và IL -1;

● EGCG ức chế NF-kB và MAPK và ức chế sự biệt hóa của tế bào hủy xương;

Chiết xuất polyphenol dầu ô liu đặc biệt nguyên chất (oleocanthal, oleoresin, ligstroside aglycone

monoaldehyde) làm giảm TNF-, IL -1, IL -6 cytokine gây viêm, COX -1 và chuyển vị NF-kB [53];

Quercetin làm thay đổi con đường tín hiệu phosphatidylinositol 3- kinase / protein kinase B và làm giảm IL -1 và IL -6 [103].

Hồ sơ y tế cho thấy polyphenol có thể giúp bệnh nhân RA tăng cường chất lượng cuộc sống.

6. Vai trò của Polyphenol trong con đường MAPK trong bệnh viêm khớp dạng thấp

Polyphenol là chất chuyển hóa thứ cấp của thực vật có thể giải phóng một dòng tín hiệu, có thể trung tính hoặc bất lợi cho sự tồn tại của tế bào. Toll-like-receptor (TLR) là lớp thụ thể nhận dạng mẫu (PRR) đóng vai trò chính trong các phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Kích hoạt TLR kích hoạt một số con đường khác nhau. Các protein truyền tín hiệu chính là các kinase protein được kích hoạt bởi mitogen (MAPK), con đường quan trọng trong sự phát triển của RA. Ở trạng thái bình thường về mặt sinh lý, các vòng lặp MAPK là các đường dẫn tín hiệu quan trọng đóng vai trò trong nhiều quá trình kiểm soát sự tăng sinh tế bào, sự tồn tại và sự biệt hóa của các tế bào khỏe mạnh. Tuy nhiên, kích hoạt con đường MAPK phụ thuộc TLR làm trung gian cho sự biểu hiện cytokine tiền viêm trong đại thực bào và nguyên bào sợi hoạt dịch RA (SF), thúc đẩy tổn thương khớp và viêm dai dẳng. MAPK là các kinase protein serine / threonine cực kỳ bảo tồn [118,119].

Các kích thích ngoại bào như cytokine, TLR, chất dẫn truyền thần kinh và stress oxy hóa chủ yếu kích hoạt chúng. Chúng kích thích các thụ thể tương ứng, sau đó truyền tín hiệu nội bào vào nhân thông qua ba tầng MAPK sơ cấp. Ở người,

ba chuỗi kinase chính là kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) 1/2, C-jun N-terminal kinase (JNK), và p38 MAPK [120]. Các kinase nội bào (chẳng hạn như MAPKK, MEK hoặc MKK, cũng như MAPK) được giả thuyết để bắt đầu quá trình hoạt hóa xuôi dòng MAPK (ERK1 / 2, INK và p38 MAPK) bằng cách phosphoryl hóa dư lượng serine, threonine hoặc tyrosine trong protein thích hợp [121-123]. Các MAPK động (ERK1 / 2, JNK và p38 MAPK) phosphoryl hóa các đặc điểm bản ghi thích hợp và di chuyển vào nhân, nơi chúng tác động đến sự biểu hiện gen chất lượng [124].

Con đường tín hiệu MAPK đã được quan sát là năng động và liên quan đến sinh lý bệnh của RA. Trong RASFs, có một số đo tăng lên của MAPK p38 được phosphoryl hóa. Ngoài ra, biểu hiện hạt chuyển tín hiệu ERK và JNK được nâng cấp đã được tìm thấy trong RASFs và đại thực bào của bệnh nhân RA [125].

Nghiên cứu trước đây đã phát hiện ra rằng việc kích hoạt lộ trình tín hiệu MAPK phụ thuộc TLR gây ra biến đổi yếu tố tăng trưởng-beta (TGF-), VEGF, HIF -1 và MMPs được bắt đầu trong RASF, mang lại sự nhân lên RASF và tăng sản hoạt dịch. Lộ trình tín hiệu MAPK trong RA xây dựng tuyên bố về chìa khóa thuận lợi cho việc đi giữa gây cháy, các thành phần phát triển và MMP bằng cách kích thích RASF và đại thực bào hoạt dịch với sự hỗ trợ của các cytokine bốc lửa như TNF-, IL -1 và IL { {7}}. Trong RA, tác dụng của P38 MAPKpathway đối với tình trạng trầm trọng kéo dài và việc tạo ra các cytokine gây viêm đang được nghiên cứu [126]. Theo nghiên cứu, nhiều cytokine gây viêm trong RA được cho là qua trung gian của con đường p38 MAPKpathway. Trong nhiều mô hình bệnh RA, sự ức chế cụ thể của p38 MAPK đã được chứng minh là làm giảm sự suy thoái khớp và giải phóng TNF. Có bốn dạng đồng dạng của p38 đã được xác định cho đến nay. Trong RA, đồng dạng p38 đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo ra các cytokine gây viêm bởi các đại thực bào hoạt dịch. Jenkins một phân tử tín hiệu MAPK quan trọng khác liên quan đến việc tạo ra các MMP trong RASF và đại thực bào hoạt dịch. Ngược lại, một nghiên cứu về chất ức chế JNK cho thấy rằng việc hạn chế hoạt động của AP -1, collagenase -3 và MMP do JNK can thiệp đã bảo vệ các loài gặm nhấm khỏi sự suy yếu xương trong mô hình chuột có dây chằng do thuốc bổ trợ gây ra. Ngoài ra, công trình chính của các kinase MAP ngược dòng khác (MAPKK) như MEKK -2, MKK -4 và MKK -7 trong cơ chế bệnh sinh RA cũng đã được đề cập [127].

Epigallocatechin -3- Gallate, Magnolol và Các đặc tính chống viêm khác của Polyphenol chống lại RA, thông qua MAPK Pathway

Các hợp chất hoạt tính sinh học đã được xác định là chất trung gian chính trong cơ chế bệnh sinh của RA, và chúng có thể dẫn đến một mục tiêu điều trị tương lai. Nhiều cuộc điều tra đã phát hiện ra JNK, một yếu tố quan trọng trong việc thoái hóa khớp trong bệnh viêm khớp, được công nhận rộng rãi [128].

Nhiều hoạt chất sinh học hơn đã được xác định trong RA vì hiệu quả của chúng trong việc giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh, chủ yếu thông qua việc điều chỉnh hệ thống tín hiệu TLR / MAPK. Nhiều nghiên cứu gần đây đã được công bố cho thấy rằng các chất hoạt tính sinh học có thể đóng một chức năng trong con đường chuyển tín hiệu MAPK qua trung gian TLR. Trong các tế bào RAW 264,7 do LPS gây ra, các chất hoạt tính sinh học như tanshinone IIA và thay đổi naramide được tìm thấy để ức chế các con đường trung gian NF-kB, MAPK và TLR -4 MYD 88- [129,130].

Hơn nữa, có những nghiên cứu đã chứng minh rằng các hợp chất có nguồn gốc từ pyrano-chalcone tự nhiên chống viêm khớp đã điều chỉnh giảm biểu hiện NF-kB, TLR -4, JNK và ERK do LPS gây ra ở mô hình chuột gây ra bởi collagen (CIA )131l, như được chỉ ra bởi các thí nghiệm in vivo. Polyphenol EGCG trong trà xanh đã được chứng minh là làm giảm sản xuất IL -12 và làm giảm bớt RA và một số bệnh viêm nhiễm khác bằng cách ức chế kích hoạt ERK và p38 MAPK. Trong nguyên bào sợi hoạt dịch RA, liệu pháp EGCG làm giảm quá trình phosphoryl hóa do TNF gây ra ở cả ba loại MAPK chính, bao gồm ERK, p38 MAPK và JNK. Curcumin, thành phần hoạt chất quan trọng trong nghệ, đã được chứng minh là ngăn chặn ERK1 / 2 và p38 trong khi kích hoạt NK, c-Fos và NFATc -1 trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) của bệnh nhân RA, làm giảm đáng kể các cytokine tiền viêm [132].

Ngoài ra, các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng bệnh nhân RA cho thấy ít quá trình phosphoryl hóa các phân tử tín hiệu MAPK, giúp ức chế chứng loãng xương và thoái hóa xương [133]. Hơn nữa, họ đã chứng minh rằng phloretin có thể ngăn chặn các con đường NF-kB và MAPK, có khả năng hạn chế sự kích hoạt tế bào T và các chu kỳ viêm qua trung gian đại thực bào. Tác dụng chống khớp của polyphenol có nguồn gốc từ quả lựu, đặc biệt là punicalagin (PA) và axit ellagic (EA), đã được phát hiện là làm giảm sự thoái hóa sụn bằng cách ức chế sự kích hoạt IL -1- gây ra p 38- MAPK trong tế bào xương khớp ở người [134].

Polysaccharide tinh khiết ESP-B4, là thành phần chính của polysaccharide có tính axit Ephedra sinica, gần đây đã được chứng minh là có tác dụng ức chế miễn dịch đối với RA. Chất thúc đẩy kích thích bạch cầu ái toan (ESP) -leukotriene B4 ức chế các đường dẫn tín hiệu TLR -4 và các MAPK được phosphoryl hóa gây ra bởi các thí nghiệm kích thích LPS trong ống nghiệm và in vivo, làm giảm sản xuất các cytokine và chất trung gian gây viêm [135].

Magnolol, một phân tử phenol tự nhiên, đã được chứng minh là có đặc tính chống viêm ở bệnh nhân RA bằng cách ức chế biểu hiện TLR -4 do thụ thể lipopolysaccharide gây ra, TLR -4- qua trung gian truyền tín hiệu MAPK và sản xuất các cytokine tiền viêm [136]. Tuy nhiên, cơ chế chính xác của yếu tố móc Triptervgium wilfordii (TwHF) điều chỉnh miR -146 và phân tử hoạt tính sinh học được tìm thấy trong TwHF vẫn chưa được khám phá. Tầm quan trọng của các chất hoạt tính sinh học trong việc kiểm soát các microRNA trong RA được nêu bật trong bối cảnh này [137,138]. Kết quả là, cân bằng microRNA mục tiêu thông qua các loại thuốc có hoạt tính sinh học tương lai là một kỹ thuật khả thi trong việc truyền tín hiệu TLR / MAPK và giảm RA [139].

Sự tham gia của nhiều chất hoạt tính sinh học trong dòng tín hiệu MAPK phụ thuộc TLR trong RA được mô tả trong Hình 4.

Hình 4. Sự tham gia của nhiều chất hoạt tính sinh học trong dòng tín hiệu MAPK phụ thuộc TLR trong RA. Thụ thể TLR thu hút (MD) 88 và các protein tiếp hợp liên quan khác được kích hoạt (ERK1 / 2, JINK, P38). Hệ thống phụ thuộc MyD 88- kiểm soát sự biểu hiện của các cytokine gây viêm và các gen liên quan đến miễn dịch khác, báo hiệu thông qua con đường MAPK, từ đó dẫn đến việc kích hoạt yếu tố phiên mã AP -1 trong RA. ERK: kinase điều hòa ngoại bào; IRF: yếu tố phiên mã điều hòa interferon; D88 của tôi: phản ứng sơ cấp biệt hóa tủy 88; TLRs; Các thụ thể giống như điện thoại di động; LPSs: thụ thể lipopolysaccharide; MAPK: kinase protein hoạt hóa mitogen; JINK: Jun N-terminal kinase; NF-kB: yếu tố nhân kappa-light-chain-booster của tế bào B được hoạt hóa; miR: microRNA; AP1: protein hoạt hóa l; p38: một MAPK.

7.p53 đột biến gen thông qua các tác nhân oxy hóa trong RA

Tình trạng viêm dai dẳng của RA đã được dự đoán là có thể gây ra tổn thương DNA đủ nghiêm trọng để xác định các thay đổi p53 và các biến đổi khác nhau trong chu kỳ tế bào và các phẩm chất ức chế tăng trưởng [140]. Chắc chắn, ở những bệnh nhân có mô hoạt dịch RA, chỉ số DNA bị đứt gãy về cơ bản cao hơn so với nhóm chứng [141]. Ngoài ra, các biến đổi khớp p53 cao có thể giúp giải thích FLS và các thay đổi apoptosis không đủ trong tổng thể được quan sát thấy trong mô hoạt dịch dạng thấp [142].

FLS tinh chế và cDNA mô hoạt dịch RA (DNA bổ sung) được phân tích với vị trí RNA để xác định sự đóng góp của p53 trong RA; các phép biến đổi p53 trong RA đã được tìm thấy. Sau khi kiểm tra dòng phụ và loạt tiếp theo, khoảng 40% cDNA p53 đã được hiển thị. Các dòng có chứa đột biến được phân lập từ màng hoạt dịch dạng thấp [141].

This is thought to explain why single-stranded conformation polymorphism (SSCP)testing or standard sequencing is not sensitive enough to detect rheumatoid synovium changes [143]. Transformations normal for oxidative deamination were changed in >80 phần trăm các trường hợp có sẵn. Sự hiện diện của biến đổi p53 trong tình trạng bệnh và nuôi cấy FIS từ bệnh nhân ăn mòn đường dài gần đây đã được khẳng định, mặc dù kết quả khác nhau. Một báo cáo mới đã chỉ ra những thay đổi p53 FLS trong màng hoạt dịch của bệnh nhân RA Mỹ [144].

Sự biến đổi của p53 cũng có thể giúp sản xuất quá mức trong màng hoạt dịch dạng thấp của cytokine và metalloproteinase. Protein p53 đột biến không ngăn chặn được interleukin 6 và metalloproteinase 1, mã hóa chất lượng cho khả năng tiếp cận cũ của protein p53. Hơn nữa, sản lượng NO có thể tiếp tục phát triển. TNF- và hoại tử yếu tố giống insulin có thể ảnh hưởng đến sự xuất hiện của p53, một yếu tố phát triển có thể đóng một vai trò trong điều hòa giảm và điều hòa tăng ở p53 [145,146]. Bảng 1 tóm tắt các polyphenol ức chế RA.

8. Định hướng và kết luận trong tương lai

Sự giải phóng cytokine, sự hình thành mạch, hoạt động của tế bào hủy xương và stress oxy hóa dẫn đến các quá trình viêm trong mô khớp hoạt dịch và tất cả đều có liên quan đến sự tiến triển và mức độ nghiêm trọng của RA, khiến chúng trở thành mục tiêu lý tưởng trong nghiên cứu để cải thiện điều trị [3,4,43,45 , 48]. Các tài liệu điều tra trong tổng quan này cho thấy các hợp chất polyphenol (như EGCG, butein, wogonin, resveratrol, curcumins, v.v.) có đặc tính chống viêm rất hiệu quả, cũng là chất ngăn ngừa ung thư.

Các loại thuốc chống thấp khớp điều chỉnh bệnh và các thủ thuật phẫu thuật đã không thể kiểm soát hoàn toàn sự khởi phát và kết quả của RA, vì vậy cần phát triển inno-yativye và các hợp chất an toàn để thay thế cho việc quản lý căn bệnh này hiện nay. Các hợp chất polyphenolic có rất nhiều tiềm năng trở thành lựa chọn ưu tiên để kiểm soát tác hại của quá trình oxy hóa. Kết quả của nhiều nghiên cứu được thực hiện với các mô hình động vật và tế bào đã cho thấy hiệu quả tiềm năng của polyphenol như là phương pháp điều trị bổ trợ trong việc quản lý RA toàn cầu. Tuy nhiên, chỉ có một số thử nghiệm lâm sàng với một số lượng nhỏ bệnh nhân được tiến hành để xác định khả năng ngoại suy kết quả cho con người, do đó cần phải nghiên cứu thêm để đánh giá tính hiệu quả và độ an toàn của chúng [148].

Các chất bổ sung chống viêm và chế độ ăn uống bao gồm các loại thực phẩm giàu hợp chất phenolic có thể là một cách để nhấn mạnh việc phòng ngừa hơn là điều trị. Các chất chống oxy hóa ngoại sinh ngày càng quan trọng để quản lý các tổn thương oxy hóa đặc trưng cho RA. Hơn nữa, kết quả của các nghiên cứu y tế được thực hiện trên polyphenol có thể đại diện cho một điểm khởi đầu trong việc phát triển các hợp chất ngăn ngừa hóa học với các cấu hình an toàn và hiệu quả thuận lợi [149].

Sự hấp thụ polyphenol bị hạn chế và các hợp chất polyphenol ăn vào được chuyển hóa mạnh mẽ bởi các phản ứng giai đoạn II. Trong tương lai, phát triển dược phẩm cũng nên tập trung vào việc tổng hợp các dẫn xuất có sinh khả dụng cao hơn [150].

9. Kết luận

Trong tổng quan này, một cái nhìn tổng quan đã được trình bày về tác động của các hợp chất polyphenolic trong con đường MAPK ở RA. các công cụ đầy hứa hẹn cho liệu pháp bổ trợ RA khi các cơ chế sinh lý bệnh mới của RA đang được phát hiện.

Polyphenol làm giảm bớt các triệu chứng của RA bằng cách điều chỉnh một loạt các phân tử liên quan đến RA, bao gồm MAPK, ILs 1 và 6, TNF-, NF-kB, JNK, ERK1 / 2, AP-one và COX -2. Hiệu quả chống RA của Polyphenol chủ yếu được nghiên cứu về tác động của nó đối với các con đường gây viêm. Giải thích cơ học về các hoạt động chống oxy hóa, chống viêm và apoptotic của polyphenol, vốn cũng kiểm soát các hệ thống gây bệnh RA, cần được nghiên cứu thêm. Các nghiên cứu lâm sàng có thể được thực hiện dựa trên các dữ liệu tiền lâm sàng. Sự trao đổi cụ thể của các miRNA tổ hợp liên quan đến điều hòa âm tính của việc ban hành TLR / MAPK trên nhiều mô hoặc loại tế bào có thể là một phương pháp điều trị hiệu quả để điều trị RA trong tương lai. Dựa trên nghiên cứu miRNA, các dấu ấn sinh học tiềm năng mới và các phương pháp chẩn đoán sáng tạo dự kiến ​​sẽ được phát triển trong tương lai gần. Sự hiểu biết và mô tả tốt hơn về các hệ thống được cho là yêu cầu polyphenol trong các tình huống bất lợi sẽ giúp làm rõ về mặt y tế những tình huống mà việc tiêu thụ polyphenol sẽ có lợi. Ngoài ra, nghiên cứu như vậy có thể hỗ trợ việc tạo ra các loại thuốc chống viêm mới. Những polyphenol này đã được thay thế để quét ROS; hơn nữa, chúng khởi động hệ thống hạn chế chất chống oxy hóa trong tế bào chondrocytes và ngăn chặn tình trạng viêm bằng cách cản trở các con đường tín hiệu hỗ trợ chống viêm.

Mặc dù các đặc tính chống oxy hóa, chống viêm và điều hòa miễn dịch của polyphenol, không có khuyến nghị về chế độ ăn uống nào cho bệnh nhân RA. Có nhiều hợp chất polyphenol và cấu trúc hóa học của chúng ảnh hưởng đến các hoạt động sinh học của chúng, bao gồm cả các tương tác cụ thể với các thụ thể protein. Do đó, điều quan trọng là phải thực hiện các phân tích định tính và định lượng trên các polyphenol từ các chiết xuất khác nhau.

Bài viết này được trích từ Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules