Cơ chế phân tử tiềm tàng của tình trạng mệt mỏi mãn tính ở bệnh Covid đường dài và các bệnh do virus khác Phần 1

trừu tượng

Trong lịch sử, COVID-19 đã nổi lên như một trong những căn bệnh tàn khốc nhất của loài người, tạo ra một cuộc khủng hoảng sức khỏe không thể kiểm soát được trên toàn thế giới. Cho đến nay, căn bệnh này đã cướp đi sinh mạng của hàng triệu người và tiếp tục làm tê liệt nền kinh tế và sự phát triển xã hội của nền văn minh nhân loại, để lại những thiệt hại lâu dài mà sẽ phải mất một thời gian đặc biệt dài mới có thể sửa chữa được. Trong khi phần lớn bệnh nhân nhiễm bệnh sống sót sau các phản ứng nhẹ đến trung bình sau hai đến sáu tuần, thì ngày càng có nhiều bệnh nhân phải chịu đựng trong nhiều tháng với các triệu chứng mệt mỏi, trầm cảm và lo lắng nghiêm trọng và kéo dài. Những bệnh nhân này chiếm không dưới 10% trong tổng số những người nhiễm COVID-19-có triệu chứng lâm sàng mãn tính đặc biệt, được gọi chung là di chứng sau cấp tính của COVID-19 (PASC) hoặc phổ biến hơn là COVID kéo dài. Điều thú vị là, COVID kéo dài và nhiều bệnh do virus gây suy nhược có nhiều triệu chứng lâm sàng tương tự như mỏi cơ, chóng mặt, trầm cảm và viêm mãn tính. Trong bài viết đánh giá dựa trên giả thuyết hiện tại của chúng tôi, chúng tôi cố gắng thảo luận về cơ chế phân tử gây mỏi cơ ở bệnh COVID kéo dài và các bệnh do vi rút khác do HHV6, Powassan, vi rút Epstein–Barr (EBV) và HIV gây ra. Chúng tôi cũng thảo luận về sự giống nhau về mặt bệnh lý của tình trạng mỏi cơ do virus gây ra với bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính (ME/CFS).

Cistanche có thể hoạt động như một chất chống mệt mỏi và tăng cường sức chịu đựng, và các nghiên cứu thực nghiệm đã chỉ ra rằng thuốc sắc của Cistanche tubulosa có thể bảo vệ hiệu quả các tế bào gan và tế bào nội mô bị tổn thương ở chuột bơi chịu trọng lượng, điều chỉnh tăng biểu hiện của NOS3 và thúc đẩy glycogen ở gan tổng hợp, do đó có tác dụng chống mệt mỏi. Chiết xuất Cistanche tubulosa giàu phenylethane glycoside có thể làm giảm đáng kể nồng độ creatine kinase, lactate dehydrogenase và lactate trong huyết thanh, đồng thời làm tăng nồng độ hemoglobin (HB) và glucose ở chuột ICR, và điều này có thể đóng vai trò chống mệt mỏi bằng cách giảm tổn thương cơ. và trì hoãn việc làm giàu axit lactic để dự trữ năng lượng ở chuột. Viên nén Cistanche Tubulosa kéo dài đáng kể thời gian bơi lội chịu trọng lượng, tăng dự trữ glycogen ở gan và giảm nồng độ urê huyết thanh sau khi tập thể dục ở chuột, cho thấy tác dụng chống mệt mỏi của nó. Thuốc sắc của Cistanchis có thể cải thiện sức bền và đẩy nhanh quá trình loại bỏ mệt mỏi ở chuột tập thể dục, đồng thời cũng có thể làm giảm độ cao của creatine kinase trong huyết thanh sau khi tập thể dục nặng và giữ cho siêu cấu trúc cơ xương của chuột bình thường sau khi tập thể dục, điều này cho thấy rằng nó có tác dụng tăng cường sức mạnh thể chất và chống mệt mỏi. Cistanchis cũng kéo dài đáng kể thời gian sống sót của chuột bị nhiễm độc nitrit và tăng cường khả năng chống lại tình trạng thiếu oxy và mệt mỏi.

Bấm vào mệt mỏi

【Để biết thêm thông tin:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Từ khóaTế bào T IFN , Microglia, CD4+ và CD8+, ty thể

Giới thiệu

Vai trò của nhiễm virus gây mỏi cơ đã được tranh luận từ lâu trong lĩnh vực ME/CFS [1]. ME/CFS là một bệnh viêm mãn tính có đặc điểm là yếu cơ nghiêm trọng, mệt mỏi, đau, chóng mặt và sương mù não [2]. Một trong những triệu chứng suy nhược nhất của ME/CFS là tình trạng khó chịu sau gắng sức (PEM), trong đó bệnh nhân bị mỏi cơ nghiêm trọng và gắng sức về nhận thức cũng như tư thế sau khi tập thể dục nhẹ. Các triệu chứng trở nên trầm trọng hơn có thể khiến bệnh nhân phải nằm liệt giường trong thời gian dài từ 24 giờ đến vài tháng [3, 4]. Mặc dù cơ chế phân tử cơ bản của hiện tượng mỏi cơ nghiêm trọng trong ME/CFS chưa được biết rõ, nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng tình trạng viêm nội bào và sản xuất quá mức các chất trung gian gây viêm có thể góp phần vào sinh bệnh học của tình trạng mỏi cơ bằng cách thúc đẩy sự thoái hóa của các tế bào cơ xương và cả ức chế sự biệt hóa của tế bào tiền thân cơ [5, 6]. Tuy nhiên, người ta không biết quá trình viêm bắt đầu như thế nào. Trong bối cảnh này, cơ chế lây nhiễm vi rút "đánh rồi chạy" có thể rất quan trọng, trong đó việc nhiễm vi rút thoáng qua được coi là có khả năng gây ra một loạt các hiện tượng viêm gây ra rối loạn miễn dịch kéo dài [7]. "Lý thuyết tái kích hoạt vi rút" có thể là một cơ chế khác [8], cho thấy rằng việc tái kích hoạt vi rút bao gồm EBV và HHV6 theo sau là một loạt các hiện tượng viêm có thể góp phần vào sinh bệnh học của ME/CFS [1]. Bất chấp những giả thuyết cạnh tranh này, không thể bỏ qua vai trò của nhiễm virus trong cơ chế bệnh sinh của tình trạng mỏi cơ. Điều thú vị là, một đại dịch COVID{16}} gần đây cũng biểu hiện các triệu chứng mệt mỏi và suy nhược dai dẳng ở khoảng 10% số người sống sót. Điều này nhắc lại vai trò tiềm ẩn của việc nhiễm vi rút trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng mệt mỏi mãn tính [9]. Bài viết đánh giá suy đoán hiện tại của chúng tôi thảo luận về cách các bệnh nhiễm vi rút HHV6, Powassan, EBV, HIV và SARS-CoV2 áp dụng cơ chế miễn dịch phổ biến có thể dẫn đến suy nhược cơ bắp.

HHV6 và hội chứng mệt mỏi mãn tính

Mối liên quan tiềm tàng giữa HHV6 và tình trạng viêm mãn tính được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1992 bởi Buchwald et al. [10] khi một nhóm thuần tập gồm 259 bệnh nhân nhiễm HHV{4}}được chẩn đoán bị kích hoạt tế bào lympho nghiêm trọng và suy giảm nhận thức. Mặc dù nghiên cứu đó đã gây tranh cãi [11] khi chứng minh mối liên hệ giữa hội chứng mệt mỏi mãn tính (CFS) và HHV6, trong cùng năm đó, Kato et al. [12]

đã báo cáo một nghiên cứu trường hợp với một phụ nữ 31-tuổi ban đầu nhập viện với CFS, hóa ra là dương tính với nồng độ kháng nguyên kháng HHV6 cao. Sau đó, một nghiên cứu dựa trên PCR [13] đã xác định được sự điều hòa mạnh mẽ của mRNA HHV6 A và B ở 7 trong số 13 bệnh nhân CFS có hiệu giá kháng nguyên sớm HHV6 cao chứng tỏ mối tương quan chặt chẽ giữa nhiễm trùng HHV6 và CFS. Hơn nữa, sự điều hòa mạnh mẽ của kháng thể IgM chống lại kháng nguyên sớm HHV6 (EA) [14] ở 93 trong số 154 bệnh nhân CFS (60%) [15] đã thiết lập một mối liên hệ khả dĩ khác giữa HHV6 và CFS. Mặc dù cơ chế phân tử của nhiễm trùng HHV6 và tình trạng mệt mỏi vẫn chưa rõ ràng, nhưng HHV6 được biết là có khả năng gây ra phản ứng ức chế miễn dịch cấp tính. Mặc dù cả hai chủng HHV6-A và B đều lây nhiễm tế bào T trợ giúp CD4 + T và CD8+ tế bào T gây độc tế bào [16], nhưng khi bị nhiễm trùng, HHV6 sẽ ngăn chặn một cách có chọn lọc sự biểu hiện của IL12 và ức chế sự phân cực T1 của CD4 + tế bào T [16]. Trong các tế bào T CD{29}} bị nhiễm bệnh, HHV6 cũng ngăn chặn phản ứng tăng sinh bằng cách điều hòa giảm sự biểu hiện của IL2 [17] và tăng cường ngăn chặn chu kỳ tế bào [18]. Tất cả những sự kiện này tạo ra tín hiệu apoptotic đến tế bào T CD4+ (Hình 1). Để đáp ứng với các tế bào T tự hủy này, các đại thực bào thực hiện quá trình thực bào và tăng cường vi môi trường "dung nạp miễn dịch" chống viêm được đặc trưng bởi hàm lượng TGF- và IL cao-10 [19]. Ngoài ra, phản ứng tử vong đối với tế bào T CD4 + gây ra sự ức chế cấp tính việc sản xuất IFN-chống vi-rút [20, 21]. Điều thú vị là, IFN- giảm và IL{46}} tăng lên được biết đến trong lịch sử là có tác dụng ngăn chặn tình trạng viêm [22, 23]. Do đó, vai trò của nhiễm HHV6 cấp tính trong việc gây viêm dường như khó nắm bắt. Một cơ chế tiềm năng có thể là sự thoát khỏi các tế bào T CD4+ bị nhiễm dai dẳng khỏi con đường chết theo chương trình cấp tính nêu trên, có khả năng kích thích phản ứng viêm ở đại thực bào và tế bào thần kinh đệm. Một báo cáo gần đây cũng cho thấy HHV6A trực tiếp kích thích quá trình viêm và di chuyển của các tế bào vi mô thông qua việc kích hoạt TREM2 và ApoE [24]. Do đó, nhiễm HHV6 đang hoạt động, nhưng không phải là tình trạng ức chế miễn dịch cấp tính, có thể chịu trách nhiệm trực tiếp cho việc kích hoạt vi mô [25] và có thể gây mất myelin [26]. Hơn nữa, một nghiên cứu gần đây [27] đã xác định rằng những bệnh nhân bị mất myelin trong hệ thần kinh trung ương biểu hiện các dải oligoclonal miễn dịch HHV6-trong dịch não tủy của họ cho thấy mối liên hệ tiềm ẩn giữa bệnh não giống bệnh đa xơ cứng (MS) và nhiễm trùng HHV{61}} .

Tuy nhiên, sự điều hòa tăng của 8-hydroxy-2′- deoxyguanosine (8h2dg) [28], một dấu hiệu căng thẳng DNA, trong CSF của bệnh nhân mắc bệnh não HHV6 và sự phục hồi đáng kể sau khi thuốc ALS Edarvone được FDA phê duyệt xác nhận thêm sự hiện diện của phản ứng bệnh não ở bệnh nhân HHV6. Nghiên cứu đó đã chứng minh rằng 43,7% đối tượng mắc bệnh não HHV6 có 8h2dg cao hơn. Các triệu chứng lâm sàng như mỏi cơ, rối loạn giấc ngủ, các vấn đề về thăng bằng, suy giảm khả năng vận động và co giật là những dấu hiệu bệnh lý của bệnh não [29, 30]. Do đó, kết hợp với cơ chế kích hoạt miễn dịch dai dẳng, nhiễm HHV6 cũng có thể gây ra phản ứng căng thẳng đặc hiệu của CNS dẫn đến viêm vi mô [24], mất myelin [31], stress oxy hóa [32] và tổn thương tế bào thần kinh [33], có thể dẫn đến các biểu hiện lâm sàng về suy giảm nhận thức, thiểu năng cảm xúc và mỏi cơ. Nhiễm HHV6 trực tiếp hoặc gián tiếp gây ra thoái hóa thần kinh. Trong cơ chế gián tiếp, HHV6A thúc đẩy sự biểu hiện vi mô của amyloid beta (A) [24], bài tiết phospho-tau [24] và tạo ra IL-1. Hơn nữa, HHV6 trực tiếp gây ra hiện tượng apoptosis của tế bào Purkinje tiểu não [34] cho thấy vai trò trực tiếp của nó trong quá trình thoái hóa thần kinh. Là một cơ chế, sự gián đoạn tín hiệu TLR4 [35] và kích hoạt TLR9 [36] sau đó là kích hoạt yếu tố hạt nhân κB (NF-κB) [37] có thể đóng vai trò chính trong việc gây ra các sự kiện truyền tín hiệu gây viêm. Nhiễm HHV6 cũng góp phần sâu sắc vào quá trình khử myelin ở trung tâm và ngoại biên. Các virion HHV6 lây nhiễm trực tiếp vào các tế bào tiền thân oligodendroglial (OPC) gây ra sự ngừng chu kỳ tế bào ở pha G1/S và ức chế sự trưởng thành của nó thành các tế bào oligodendrocytes [38]. Các báo cáo khác cho thấy rằng HHV-6gen tiềm tàng U94 ức chế trực tiếp quá trình di chuyển và quá trình myel hóa của OPC [39]. Tương tự như tình trạng ở hệ thần kinh trung ương, HHV6 cũng gây ra hiện tượng mất myelin ngoại biên do nhiễm trùng trực tiếp vào hệ thần kinh ngoại biên ở hạch cảm giác lưng [40, 41].

Khi kết hợp lại với nhau, cả cơ chế trung tâm và ngoại vi của quá trình khử myelin do HHV{0}} gây ra đều dẫn đến sự mất dần khả năng dẫn truyền thần kinh đến đầu khớp thần kinh ở điểm nối thần kinh cơ, dẫn đến yếu cơ và mệt mỏi (Hình 1).

Viêm não virus Powassan và mệt mỏi mãn tính

Viêm não do virus Powassan (POWV) được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1958, khi hiệu giá của POWV, một loại arbovirus xâm lấn thần kinh, được phát hiện từ khám nghiệm tử thi não của một cậu bé chết ở Powassan, Ontario [42]. Đây là một bệnh do flavivirus gây ra do ve gây ra [43, 44], biểu hiện một loạt các phản ứng viêm thần kinh [45] trong não và tủy sống, bao gồm tính toàn vẹn của hàng rào máu-não bị tổn thương, tăng cường sự xâm nhập của các tế bào T bị viêm [46, 47], kích hoạt vi mô nghiêm trọng [47] và khử myelin [48] của các tế bào ít nhánh dẫn đến độc tính thần kinh. Mặc dù người ta không biết liệu POWV có thể tạo ra cơ chế ức chế miễn dịch cấp tính tương tự như trong HHV6 hay không, một nghiên cứu gần đây [49] đã chứng minh rằng có sự tăng sinh mạnh mẽ của các tế bào T1 phản ứng trong lá lách của chuột bị nhiễm POWV. Phát hiện này cho thấy, trái ngược với HHV6, POWV gây ra phản ứng viêm một cách sâu sắc trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng. Trong giai đoạn nhiễm trùng cấp tính, khả năng miễn dịch bẩm sinh được kích hoạt (Hình 2) để bảo vệ chống lại nhiễm trùng POWV. Một cơ chế như vậy bao gồm việc kích hoạt tế bào B và sau đó biểu hiện kháng thể IgM. Thật vậy, kháng thể IgM tăng cao đã được xác định ở cả dịch não tủy và huyết thanh của bệnh nhân nhiễm POWV cấp tính [44]. Kháng thể IgM trực tiếp gây độc tế bào cho các tế bào bị nhiễm virus. Một cơ chế bảo vệ khác có thể bao gồm việc kích hoạt cấp tính các tế bào diệt tự nhiên (NK) và tế bào diệt tự nhiên T (NKT) [50], sau đó là giải phóng cytokine IFN chống vi rút (Hình 2). Mặc dù cơ chế này vẫn chưa được thiết lập trong nhiễm trùng POWV, một bệnh do vi khuẩn lây truyền qua bọ ve khác, cụ thể là bệnh Lyme [51] đã được chứng minh là kích hoạt trực tiếp các tế bào NK trong bệnh viêm não do bọ ve truyền. Mặc dù mối liên hệ trực tiếp giữa POWV với các tế bào NK vẫn chưa được thiết lập, nhưng việc lây nhiễm các loại flavivirus khác như vi rút Tây sông Nile (WNV), vi rút sốt xuất huyết (DENV), vi rút sốt vàng da (YFV), vi rút viêm não Nhật Bản (JEV) và ve -virus viêm não do truyền (TBEV), đã được chứng minh là gây ra sự kích hoạt trực tiếp các tế bào NK [52]. Tuy nhiên, POWV lây nhiễm trực tiếp vào các đại thực bào (Hình 2) ở giai đoạn đầu ở nơi bọ ve ăn [53, 54], có khả năng kích hoạt sự kích hoạt các tế bào NK và NKT để tạo ra IFN gây ra phản ứng gây độc tế bào ở các virion POWV (Hình 2). 2). Việc kích hoạt các tế bào T gây độc tế bào, sau đó là sự tiết ra perforin và granzyme B có thể là một cơ chế khác [55] gây độc tế bào cho các tế bào bị nhiễm virus (Hình 2). Tuy nhiên, nhiễm trùng cấp tính sau đó kích hoạt liên tục đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và sản xuất IFN cũng có thể kích hoạt các tế bào trình diện kháng nguyên. Việc kích hoạt các đại thực bào, tế bào đuôi gai và microglia do sản xuất IFN nghiêm trọng, có thể kích hoạt phản ứng viêm thích ứng dựa trên tế bào ở hạ lưu gây ra tình trạng viêm thần kinh nghiêm trọng (Hình 2).

Tương tự như các bệnh do ve truyền khác như bệnh Lyme, bệnh POWV cấp tính biểu hiện với nhiều triệu chứng lâm sàng đa dạng [56] bao gồm sốt, đau, nhức đầu và yếu cơ. Các mô hình điều trị phần lớn là điều trị triệu chứng và hỗ trợ, do đó góp phần vào diễn biến bệnh khó lường theo thời gian. Điều thú vị là một trong những biểu hiện lâm sàng phổ biến nhất của viêm não POWV là mỏi cơ. Viêm não thường liên quan đến sự gia tăng quá trình khử myelin [57] của các dây thần kinh ngoại biên [58], từ đó gây ra sự suy giảm dẫn truyền ion qua các tế bào thần kinh cảm giác [59] dẫn đến những bất thường về chức năng thần kinh cơ [60].

Dựa trên một báo cáo thống kê gần đây của CDC [61], một nửa số người sống sót sau bệnh viêm não POWV nặng tiếp tục bị yếu cơ và mệt mỏi lâu dài sau giai đoạn nhiễm trùng cấp tính. Đôi khi, nhiễm trùng POWV nặng và mãn tính có thể gây tê liệt hoàn toàn ở một bên cơ thể, được mô tả lâm sàng là liệt nửa người [61]. Liệt cơ mắt hoàn toàn [61] kèm theo mất chức năng cơ mắt ở cả hai mắt cũng thường gặp ở bệnh nhân POWV. Một nghiên cứu chi tiết về điện não đồ (EEG) đã chỉ ra rằng sự mất myelin nghiêm trọng của chất trắng ở thùy thái dương có thể góp phần làm mất chức năng thần kinh ở hạ lưu kiểm soát chuyển động của cơ ngoại biên. Một tài liệu khác báo cáo sự xâm nhập đáng kể của POWV vào sừng bụng của tủy sống [62] cũng có thể góp phần vào phản ứng khử myelin trong hệ thần kinh ngoại biên và là nguyên nhân tiềm ẩn gây ra tình trạng yếu nghiêm trọng của mô cơ ngoại biên được quan sát trên lâm sàng. Kết hợp lại với nhau, các báo cáo này cho thấy tình trạng mỏi cơ ở bệnh nhân nhiễm POWV có thể là kết quả của sự kết hợp của nhiều yếu tố bao gồm phản ứng hủy myelin nghiêm trọng ở cả não và tủy sống, tăng biểu hiện IFN, sự xâm nhập của các tế bào T gây viêm thông qua BBB. và kích hoạt vi mô.

Nhiễm virus Epstein–Barr (EBV) và yếu cơ

EBV là một loại virus herpes DNA lây lan chủ yếu qua dịch tiết miệng và lây nhiễm vào các tế bào lympho B thường trú (Hình 3) trong biểu mô vòm họng [63]. Khi bị nhiễm trùng, EBV biến đổi tế bào B thành tế bào lymphoblastoid của tế bào B, cuối cùng xâm nhập vào nang trứng và mở rộng để tạo thành trung tâm mầm (GC) [64]. Phản ứng bảo vệ của vật chủ trở nên rất tích cực ở giai đoạn đó, tạo ra phản ứng gây độc tế bào từ các tế bào NK, tế bào T CD8+ và CD4 + (Hình 3). Các tế bào B trí nhớ bị nhiễm bệnh vẫn tiềm ẩn trong giai đoạn này. Tuy nhiên, sau khi bị nhiễm trùng thứ cấp, các tế bào B trí nhớ này nhanh chóng chuyển đổi thành tế bào B huyết tương. Mặc dù tế bào B là mục tiêu chính của nhiễm EBV, tế bào T cũng có thể bị nhiễm EBV [65]. Những tế bào lympho này có thể xâm nhập BBB [66] và liên kết với microglia (Hình 3). Trong một số trường hợp, EBV lây nhiễm trực tiếp vào microglia [67]. Khi bị nhiễm trùng, các đoạn ngoại bào của EBV [68], điều chỉnh phản ứng miễn dịch của vật chủ bằng cách kích hoạt sự biểu hiện của một loạt các cytokine gây viêm như IFN-, TNF- và IL-2 [69], NF-κB [ 70] và sự tăng sinh của các tế bào lympho T bị viêm. Một cơ chế khác có thể gây viêm CNS là bắt chước phân tử, qua đó sự tương đồng giữa kháng nguyên hạt nhân EBV-1 (EBNA-1) và protein cơ bản myelin của vật chủ (MBP) gợi ra sự kích hoạt của các tế bào T tự phản ứng [71]. Trong khi hầu hết các trường hợp nhiễm EBV đều không có triệu chứng, thì nhiễm trùng ở tuổi thiếu niên và trưởng thành thường gây ra tình trạng tái hoạt động và tăng bạch cầu đơn nhân [72]. Hơn 50% bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng biểu hiện bộ ba sốt, nổi hạch và viêm họng [73]. Các triệu chứng khác bao gồm lách to [74] và gan to [75]. Tăng bạch cầu, tăng bạch cầu lympho không điển hình và tăng men gan cũng được báo cáo trong quá trình nhiễm EBV [76].

Các nghiên cứu gần đây chứng minh rằng đau cơ và mệt mỏi có thể xảy ra sau khi nhiễm EBV và vẫn tiếp tục theo dõi quá trình giải quyết các triệu chứng cấp tính khác. Theo White và cộng sự. [77], trong một nhóm gồm 108 đối tượng, một nhóm nhỏ bệnh nhân bị sốt tuyến do EBV bị sưng tuyến cổ họng và cổ được báo cáo là có biểu hiện mệt mỏi rõ rệt về thể chất và tinh thần, ngủ quá nhiều, chậm phát triển tâm lý, kém tập trung và mất hứng thú. Mối liên quan trực tiếp giữa nhiễm EBV và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm não tủy và hội chứng mệt mỏi mãn tính (ME/CFS) đã được báo cáo trong nhiều năm và rõ ràng hơn sau khi xác định sự gia tăng biểu hiện gen 2 (EBI2) do EBV gây ra trong các mẫu PBMC từ một nhóm nhỏ bệnh nhân ME/CFS [78]. Hơn nữa, việc điều chỉnh tăng các gen phản ứng tăng trưởng sớm liên quan đến EBI2-được gọi là EGR1, EGR2 và EGR3 ở PBMC của bệnh nhân ME/CFS càng củng cố thêm giả thuyết rằng nhiễm EBV có thể liên quan trực tiếp đến chứng mỏi cơ và đau đớn lâu dài. bởi dân số bệnh nhân [79]. Cùng với ý tưởng này, các nghiên cứu trước đây sử dụng mô hình động vật đã chứng minh rằng tình trạng bất động và kiềm chế do căng thẳng về thể chất có thể gây ra sự điều hòa của EGR1 và các gen ban đầu ngay lập tức khác trong CNS [80, 81]. Nhiễm EBV mãn tính thường được báo cáo ở những bệnh nhân bị đau đa cơ do thấp khớp với tình trạng mệt mỏi định kỳ [82] và những bệnh nhân bị đau cơ xơ hóa nguyên phát với các triệu chứng mệt mỏi tiến triển [83]. Theo một nghiên cứu trường hợp gần đây [84], tế bào T gây độc tế bào CD{21}} bị nhiễm EBV được phát hiện đã xâm nhập vào mô cơ xương của nam thanh niên 19 tuổi bị nhiễm EBV mãn tính và đang hoạt động, cho thấy vai trò trực tiếp của nhiễm EBV trong hoạt tính gây độc tế bào của mô cơ xương. Ở một số bệnh nhân, nhiễm EBV cấp tính cũng gây ra hoại tử cơ tim nghiêm trọng với thâm nhiễm tế bào lympho rõ rệt [85] cho thấy vai trò trực tiếp của tế bào T CD{25}} bị nhiễm EBV trong độc tế bào cấp tính [86] của mô tim [87 ]. Mặc dù vẫn chưa hiểu rõ hoàn toàn việc nhiễm EBV có thể là nguyên nhân gây ra tình trạng mỏi cơ lâu dài như thế nào, vẫn có bằng chứng lâm sàng cho thấy sự phát triển của các bệnh mãn tính khác [88] sau nhiễm EBV cấp tính bao gồm bệnh đa xơ cứng (MS) [89, 90] và ở một mức độ nào đó là bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) [91, 92]. Kết hợp lại với nhau, hiện nay người ta thấy rõ rằng nhiễm EBV và sự tái hoạt động sau đó của nó ở người có thể dẫn đến khả năng gây ra phản ứng viêm mãn tính ở mô cơ ngoại biên và sự xâm nhập của các tế bào lympho ngoại biên bị nhiễm bệnh vào hệ thần kinh trung ương.

Những sự kiện này cuối cùng dẫn đến sự xuất hiện các triệu chứng lâm sàng chính của ME/CFS bao gồm mệt mỏi, yếu cơ, rối loạn chức năng tự chủ và suy giảm nhận thức thần kinh. Mối quan hệ tiềm tàng giữa nhiễm EBV mãn tính và bệnh não giống MS đã được chứng thực thêm bằng một nghiên cứu của Jilek et al. [93], trong đó một bệnh nhân bị nhiễm EBV cấp tính được báo cáo có biểu hiện đáp ứng miễn dịch đặc hiệu myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) nghiêm trọng kèm theo các dấu hiệu lâm sàng của bệnh não.

Nói chung, mỏi cơ là một biểu hiện lâm sàng phổ biến của nhiễm trùng và tái kích hoạt EBV và tồn tại nhiều con đường phân tử tiềm năng có thể gây ra các triệu chứng lâm sàng bao gồm sự xâm nhập của các tế bào T CD{1}} bị nhiễm EBV ngoại biên, sau đó là vi mô phản ứng, mất myelin oligodendroglial, sự xâm nhập trực tiếp của tế bào T CD8+ và phản ứng gây độc tế bào sau đó có thể gây ra sự yếu kém của các mô cơ xương (Hình 3).

Nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và yếu cơ

Nhiễm HIV mạn tính thường liên quan đến tình trạng yếu thần kinh cơ tiến triển nghiêm trọng dẫn đến sự suy giảm đều đặn về sức mạnh cơ bắp [94] và khối lượng cơ bắp [95], có thể dẫn đến suy giảm vận động mãn tính [96–98] và suy nhược tàn tật lâu dài. Là một cơ chế phân tử, sự bất thường của ty thể [99] thường được đề cập ở mô cơ của bệnh nhân HIV. Các nghiên cứu đã xác định được RNA HIV trong ty thể của ty thể của mô cơ được thu thập từ các bệnh nhân nhiễm HIV cấp tính [100]. Protein tat của HIV đã được chứng minh là có khả năng liên kết và thay đổi khả năng màng ty thể gây ra cái chết của ty thể [101] và là một cơ chế phân tử đáng chú ý có thể gây ra các đặc điểm lâm sàng của tình trạng mệt mỏi nghiêm trọng và mất mô cơ ở những bệnh nhân này. Một tương tác cụ thể giữa protein R của virus HIV và phức hợp lỗ chân lông chuyển tiếp thấm qua ty thể (PTPC) gần đây đã được Jacotot và các đồng nghiệp chứng minh [102]. Trong nghiên cứu của mình, họ phát hiện ra rằng sự thẩm thấu phụ thuộc vào PTPC của màng ty thể sẽ kích hoạt quá trình apoptosis và gây độc tế bào [103] trong mô cơ. Ngoài tình trạng suy yếu ty thể, phản ứng viêm mãn tính như kích hoạt tế bào T gây viêm, tăng sinh tế bào thần kinh đệm và mất myelin cũng là những yếu tố quan trọng [104–107] đối với sự tiến triển của tình trạng yếu thần kinh cơ ở bệnh nhân HIV (Hình 4). Virion HIV lây nhiễm trực tiếp vào đại thực bào [108] và microglia [105] và điều chỉnh tăng cường biểu hiện của các cytokine gây viêm như IL-1, IL6 và TNF- [109]; và các chemokine như CCL2, CCL5 và CXCL12 [110, 111]. Biểu hiện của các yếu tố gây độc thần kinh khác như NO [112, 113] và ROS [114] cũng được kích thích thông qua con đường này. Những yếu tố này góp phần vào quá trình tự hủy của các tế bào ít nhánh, tế bào có myelin hóa chính trong hệ thần kinh trung ương. Nghiên cứu cho thấy mức độ nghiêm trọng của tổn thương myelin và sự bất thường của chất trắng thường có mối tương quan tích cực với hoạt hóa vi mô [115]. Oligodendrocytes cung cấp hỗ trợ dinh dưỡng quan trọng cho các tế bào thần kinh bằng cách bao phủ các sợi trục bằng màng myelin, điều này cực kỳ quan trọng để duy trì chức năng tế bào và dẫn điện [116]. Do đó, kích hoạt microglial [117] sau đó là tổn thương oligodendroglial [118] gián tiếp gây ra tổn thương tế bào thần kinh ở bệnh nhân HIV [119, 120].

Theo cơ chế trực tiếp, protein bề mặt HIV gp120 đã được chứng minh là tương tác với tế bào thần kinh [121] thông qua thụ thể CXCR4. Khi tương tác, gp120 kích thích sự kích hoạt NF-κB [122] trong tế bào thần kinh. Sự kích hoạt qua trung gian GP120-của NF-κB được báo cáo là tạo ra ROS [123] và kích thích sự hình thành các thể vùi bệnh lý protein liên hợp Actin-cofilin hình que [121] gây thoái hóa thần kinh. Trong hệ thần kinh ngoại biên, tế bào Schwan cũng trải qua quá trình apoptosis thông qua cơ chế tương tự. Sự tương tác giữa CXCR4 của tế bào Schwan và gp120 của HIV gây ra sự xuất bào của lysosome và giải phóng ATP [124]. Gp120 cũng kích hoạt giải phóng TNF khi liên kết với CXCR4 trên tế bào Schwan [125]. TNF có khả năng kích thích quá trình apoptosis qua trung gian TNFR{18}}trong tế bào Schwan và tế bào thần kinh ngoại biên gây ra bệnh lý thần kinh.

【Để biết thêm thông tin:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】