Phân tích proteomics và Cytokine Phân biệt các trường hợp viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính với các biện pháp kiểm soát Phần 3
Oct 13, 2023
Tại sao chúng ta sẽ mệt mỏi? Làm thế nào chúng ta có thể giải quyết vấn đề mệt mỏi?
【Liên hệ】Email: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:008613632399501/Wechat:13632399501
Cistanche có thể hoạt động như một chất chống mệt mỏi và tăng cường sức chịu đựng, và các nghiên cứu thực nghiệm đã chỉ ra rằng thuốc sắc của Cistanche tubulosa có thể bảo vệ hiệu quả các tế bào gan và tế bào nội mô bị tổn thương ở chuột bơi chịu trọng lượng, điều chỉnh tăng biểu hiện của NOS3 và thúc đẩy glycogen ở gan tổng hợp, do đó có tác dụng chống mệt mỏi. Chiết xuất Cistanche tubulosa giàu phenylethane glycoside có thể làm giảm đáng kể nồng độ creatine kinase, lactate dehydrogenase và lactate trong huyết thanh, đồng thời làm tăng nồng độ hemoglobin (HB) và glucose ở chuột ICR, và điều này có thể đóng vai trò chống mệt mỏi bằng cách giảm tổn thương cơ. và trì hoãn việc làm giàu axit lactic để dự trữ năng lượng ở chuột. Viên nén Cistanche Tubulosa kéo dài đáng kể thời gian bơi lội chịu trọng lượng, tăng dự trữ glycogen ở gan và giảm nồng độ urê huyết thanh sau khi tập thể dục ở chuột, cho thấy tác dụng chống mệt mỏi của nó. Thuốc sắc của Cistanchis có thể cải thiện sức bền và đẩy nhanh quá trình loại bỏ mệt mỏi ở chuột tập thể dục, đồng thời cũng có thể làm giảm độ cao của creatine kinase trong huyết thanh sau khi tập thể dục nặng và giữ cho siêu cấu trúc cơ xương của chuột bình thường sau khi tập thể dục, điều này cho thấy rằng nó có tác dụng tăng cường sức mạnh thể chất và chống mệt mỏi. Cistanchis cũng kéo dài đáng kể thời gian sống sót của chuột bị nhiễm độc nitrit và tăng cường khả năng chống lại tình trạng thiếu oxy và mệt mỏi.
Bấm vào Luôn mệt mỏi
Mức độ cao hơn của một loại protein khác liên quan đến cầm máu, PROS1, có tương quan với tình trạng sức khỏe kém hơn ở nhóm đối chứng nhưng không có mối liên hệ đáng kể nào với đoàn hệ ME/CFS (Hình 7a). PROS1, còn được gọi là Protein S, là chất điều hòa cầm máu nổi tiếng, có tác dụng chống đông máu quan trọng [62]. Việc nó không tương quan với sức khỏe của bệnh nhân ME/CFS có thể phản ánh sự rối loạn trong việc kiểm soát cầm máu trong bệnh.
Mức CETP, Protein chuyển Cholesteryl Ester cao hơn, có liên quan đến việc tăng mức độ mệt mỏi trên MFI-20 (Hình 7a). Protein này kiểm soát sự trao đổi este cholesteryl và chất béo trung tính giữa HDL và lipoprotein mật độ thấp (LDL), và CETP cao hơn sẽ dẫn đến tỷ lệ LDL/HDL kém thuận lợi hơn, có liên quan đến bệnh tim [63]. Các tế bào miễn dịch ở bệnh nhân ME/CFS đã được quan sát thấy biểu hiện quá trình oxy hóa axit béo bị thay đổi, điều này có thể liên quan đến sự khác biệt về thành phần axit béo trong huyết tương [64].
Mức SERPINA5 cao hơn có liên quan đến điểm số cao hơn trên thang đo chức năng xã hội và sức khỏe chung SF-36 (Hình 7b). SERPINA5 là một chất ức chế protease serine được tiết ra mà chức năng của nó chưa được hiểu đầy đủ [65]. Ban đầu nó được xác định là chất ức chế protein C hoạt hóa protease chống đông máu [66]. Mặc dù thực tế này cho thấy SERPINA5 cao hơn có thể làm tăng đông máu, nhưng một nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng SERPINA5 có thể đóng vai trò vừa là chất chống đông máu vừa là chất hỗ trợ đông máu tùy thuộc vào sự hiện diện của trommodulin [67]. Tiểu cầu chứa SERPINA5 mRNA và cũng có thể hấp thụ protein từ môi trường bên ngoài [68]. Tài trợ của chúng tôi về mối tương quan giữa tình trạng sức khỏe ME/CFS với protein liên quan đến cầm máu có thể liên quan đến những phát hiện gần đây về tiểu cầu và tiểu cục máu đông được kích hoạt trong ME/CFS [69], cũng như các biểu hiện gen tiểu cầu bị thay đổi [52]. Hơn nữa, các biến thể trong gen SERPINA5 trước đây đã được liên kết với ME/CFS [70].
Mối tương quan với một số protein được phát hiện thông qua hồi quy tuyến tính mạnh mẽ mà không tìm thấy thông qua tương quan Spearman (Bảng 3). CSF3, còn được gọi là yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt, tăng theo tuổi trong đoàn hệ ME/CFS nhưng thấp hơn theo tuổi trong toàn đoàn hệ, có lẽ cho thấy tình trạng viêm ở đoàn hệ bệnh nhân. EV chemokine CXCL1, thu hút bạch cầu trung tính đến các vùng bị nhiễm trùng hoặc tổn thương, giảm theo độ tuổi trong tổng số đoàn hệ. PFN1, profilin-1, chất điều chỉnh quá trình trùng hợp Actin, được dự đoán là cao hơn ở nam giới trong tổng số đoàn hệ nhưng thấp hơn ở nam giới mắc ME/CFS.
Chúng tôi đã sử dụng các công cụ phân loại học máy để xác định các protein phân biệt giữa các trường hợp và đối chứng. Trước đây, bộ dữ liệu proteomics đã được phân tích tương tự bằng LASSO, Rừng ngẫu nhiên và XGBoost [14]. Bảy protein phổ biến trong 20 danh sách hàng đầu của cả ba phương pháp học máy. Ngoài EV IL2, còn có CAMP, IGLV1-47, CRTAC1, LRG1, IGF1 và TUBA1. Bốn trong số này cũng nằm trong nhóm 8 protein phổ biến trong ba phương pháp trong nghiên cứu trước đó chỉ phân tích dữ liệu protein huyết tương [14]. IGF1 và TUBA1ABC không nằm trong top 20 khi tổng số nhóm được xem xét trong nghiên cứu trước đó. Trong số bảy loại protein phổ biến, chỉ EV IL2 và CAMP (Cathelicidin AntiMicrobial Protein) tăng lên trong các trường hợp so với đối chứng và cả hai đều gây viêm. Tầm quan trọng của việc giảm ILGVI- 47 (Immunoglobulin Lambda Biến 1–47) trong các trường hợp rất khó dự đoán nhưng có thể phản ánh một số tác động kiểu gen chưa biết đến tính nhạy cảm với ME/CFS. CRTAC1 (Cartilage Acidic Protein 1) là một protein ma trận ngoại bào chưa rõ chức năng, nhưng cải thiện sự phát triển của nguyên bào sợi ở da trong ống nghiệm, do đó mức độ thấp hơn có thể gây bất lợi. LRG1 (Leucine Rich Alpha-2-Glycoprotein 1) được tiết ra từ tế bào gan và bạch cầu trung tính, và mức độ cao hơn có liên quan đến các chức năng có lợi (thúc đẩy quá trình lành vết thương) cũng như nhiều loại bệnh khác nhau; do đó, tầm quan trọng của việc giảm nó vẫn chưa được biết [71]. Mức IGF1 thấp hơn (Yếu tố tăng trưởng giống insulin 1) có thể không có lợi cho sức khỏe, do các đặc tính thúc đẩy tăng trưởng và ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất [72, 73]. Các gen TUBA1A, TUBA1B và TUBA1C mã hóa tubulin, một thành phần thiết yếu của khung tế bào [74]. Tín hiệu tubulin bị gián đoạn sau khi hóa trị và được đưa ra giả thuyết là có vai trò trong tình trạng suy giảm nhận thức thần kinh thường xảy ra sau khi điều trị [75].
IL2 nằm ở EV được tìm thấy trong cả ba danh sách. IL2 là cytokine EV duy nhất có thể phân biệt các ca bệnh và ca chứng ở q<0.05 (Fig. 3). In our prior pilot study of EV cytokines in 35 cases and 35 controls, we did not find any significant difference in IL2 between cohorts [25]. Other EV cytokines that featured in the top 20 are VEGF, NGFB, IL15, CXCL8, CXCL10, CCL5, and CCL7, although VEGF, IL15, and CXCL10 did not discriminate cases and controls at q<0.2, according to Wilcoxon tests (Fig. 3). Plasma cytokines IL7, TNFα, IL12p70, and IL22 were included on one or two of the top 20 lists. While no significant differences in any plasma cytokines were detected following correction for multiple testing, before correction TNFα was increased in cases at p=0.016 [26]. Previously, Hornig et al. [41], who performed a larger study, with 298 cases and 348 controls, did not find significant differences between cases and controls for these cytokines. The cytokine profiling literature in ME/CFS has not resulted in consistent conclusions regarding altered cytokine levels between ME/CFS and controls.
Công việc này có một số hạn chế. Đầu tiên, nghiên cứu của chúng tôi có cỡ mẫu nhỏ, đặc biệt là do tính không đồng nhất của các triệu chứng của bệnh và khi đo lường một số lượng lớn các biến số. Tính xác thực của các phát hiện của chúng tôi cần được xác minh trong các nhóm thuần tập đa dạng hơn và lớn hơn.
Mặc dù ME/CFS có gánh nặng bệnh tật cao hơn ở nữ giới [76] và số lượng khác biệt giới tính ngày càng tăng trong sinh lý bệnh của nó đã được phát hiện gần đây [77, 78], chúng tôi không thể báo cáo dữ liệu giới tính phân tách trong nghiên cứu của chúng tôi do hạn chế về cỡ mẫu (8 và 9 nam so với 41 và 40 nữ đối với quần thể đối chứng và ME/CFS tương ứng). Do đó, so sánh thống kê giữa hai giới là không khả thi trong nghiên cứu hiện tại của chúng tôi.
Nghiên cứu này chỉ kiểm tra máu ngoại vi và không phân tích các khoang khác như dịch não tủy. Tuy nhiên, mặc dù cỡ mẫu nhỏ nhưng những bất thường về protein của bệnh nhân ME/CFS đã được xác định trong các nghiên cứu về dịch não tủy [9, 46, 79]. Nghiên cứu về protein trong tương lai về máu ngoại vi của bệnh nhân ME/CFS nên cố gắng thiết lập mối tương quan với những phát hiện này.
Ở đây, phép đo cytokine trong huyết tương và EV được thực hiện bằng các xét nghiệm ghép kênh khác nhau. Cụ thể, 61-plex từ Affymetrix được sử dụng để phân tích cytokine trong các mẫu huyết tương, trong khi 48-plex từ Biorad được sử dụng để đo hàm lượng cytokine trong EV.
Chúng tôi đã chọn phương pháp kết tủa để phân lập EV do khối lượng mẫu hạn chế (500 ul) và để cho phép phân tích toàn bộ quần thể EV. Sử dụng thuốc thử kết tủa ExoQuick có xu hướng mang lại độ tinh khiết thấp hơn cho các phần phân lập EV so với các phương pháp khác như siêu ly tâm và sắc ký loại trừ kích thước. Các nghiên cứu trong tương lai so sánh các phương pháp này trong phân tích cytokine sẽ mang lại nhiều thông tin để đảm bảo kết quả của chúng tôi có thể lặp lại bằng các phương pháp phân lập EV khác. Hơn nữa, EV không được tách thành các phần khác nhau theo kích thước hoặc theo sự hiện diện của các phân tử bề mặt cụ thể để cho phép phân tích các phần này một cách riêng biệt. Các mô hình khác biệt chắc chắn sẽ xuất hiện cho thấy việc đóng gói có chọn lọc các protein cụ thể vào các EV cụ thể.
Cần lưu ý rằng các mối tương quan được báo cáo trong nghiên cứu này không chỉ ra mối quan hệ nhân quả và cần nghiên cứu thêm để thiết lập mối quan hệ nhân quả. Ví dụ, do chế độ ăn của các đối tượng không được kiểm soát trong nghiên cứu này, nên sự khác biệt về cấu hình cytokine giữa các nhóm khác nhau có thể là do sự khác biệt trong chế độ ăn của họ [80–82]. Vì vậy, chúng tôi không thể loại trừ khả năng các yếu tố chế độ ăn uống có thể ảnh hưởng đến kết quả của chúng tôi.
Cuối cùng, vì nghiên cứu này sử dụng phương pháp cắt ngang; việc kiểm tra những thay đổi theo chiều dọc của xe điện sẽ cần phải khám phá thêm. Hơn nữa, việc thu thập mẫu một lần sẽ ngăn cản việc xác định liệu mối liên quan giữa các triệu chứng và cấu hình protein trong huyết tương và EV của bệnh nhân ME/CFS có xuất phát từ sự tiến triển của bệnh hay không. Nghiên cứu trong tương lai là rất quan trọng để xác định liệu bệnh nhân mắc ME/CFS có biểu hiện nhất quán dấu hiệu cytokine cụ thể và phân loại mức độ nghiêm trọng của bệnh theo thời gian hay không, hay các yếu tố này dao động.
Kết luận
Công trình này cho thấy tầm quan trọng của việc thu thập dữ liệu lâm sàng để xác định xem các phân tử cụ thể có tương quan với tình trạng của đối tượng hay không, cho phép rút ra kết luận về chúng ngay cả khi giá trị trung bình của chúng khác nhau rất ít giữa các trường hợp và đối chứng. Một lần nữa chúng tôi đã chứng minh rằng mạng lưới tín hiệu cytokine/chemokine trong tuần hoàn bị thay đổi giữa các trường hợp ME/CFS và các trường hợp kiểm soát. Cuối cùng, chúng tôi đã xác định được 20 protein có mức độ cung cấp độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao để phân biệt ME/CFS và mẫu đối chứng. Một tập hợp con dễ quản lý hơn gồm 7 trong số 20 protein vẫn cho phép tách bệnh nhân khỏi nhóm đối chứng một cách đáng kể (AUROC=0.891, Hình 8). Những phát hiện này đang chờ xác nhận trong một tập dữ liệu lớn hơn để xác định liệu chúng có thể hữu ích về mặt lâm sàng trong chẩn đoán hoặc theo dõi đáp ứng điều trị hay không.
Các từ viết tắt
ME/CFS Viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính
EVs Các túi ngoại bào
Phân tích theo dõi hạt nano NTA
Phân tích thành phần chính PCA
SF-36 Khảo sát sức khỏe dạng ngắn 36
MFI-20 Thang đo kiểm kê độ mỏi đa chiều
Diện tích AUC dưới đường cong
BMI Chỉ số khối cơ thể
IBS Hội chứng ruột kích thích
LASSO Toán tử lựa chọn và co rút tuyệt đối nhỏ nhất
Tỷ lệ phát hiện sai của FDR
AUROC Diện tích dưới đường cong đặc tính vận hành máy thu
Sự nhìn nhận
Công việc này sử dụng thiết bị tại Cơ sở Khoa học & Công nghệ Quy mô Nano Cornell (CNF), một thành viên của Cơ sở hạ tầng Phối hợp Công nghệ Nano Quốc gia NNCI), được hỗ trợ bởi Quỹ Khoa học Quốc gia (Grant NNCI-2025233). Chúng tôi xin cảm ơn các chuyên gia ME/CFS TS. Lucinda Bateman, Nancy Klimas, Susan Levine và Daniel Peterson đã xác định đối tượng ME/CFS, biện pháp kiểm soát và thu thập máu. Chúng tôi rất biết ơn tất cả các đối tượng đã tham gia.
Sự đóng góp của tác giả
Nghiên cứu thiết kế (LG, MRH); tiến hành thí nghiệm (JL, LG); phân tích dữ liệu (JL, LG); viết bản thảo (JL, LG, DR, MRH). MH và WIL đã xem xét, chỉnh sửa bản thảo và cung cấp bộ dữ liệu về cytokine và proteomic. JL thực hiện phân tích thống kê dưới sự giám sát của LG và DR. LG đã xem xét phân tích của JL và chuẩn bị bản thảo. Thứ tự tác giả giữa các tác giả đầu tiên được phân công theo số lượng tác phẩm. Tất cả các tác giả đều đọc và phê duyệt bản thảo cuối cùng.
Kinh phí
Chúng tôi cảm ơn Sáng kiến Mệt mỏi mãn tính của Quỹ Gia đình Hutchins đã hỗ trợ thu thập mẫu máu và dữ liệu khảo sát từ ME/CFS và đối tượng kiểm soát. Phân tích dữ liệu được báo cáo ở đây được NIH U54NS105541 tài trợ cho Trung tâm ME/CFS của Đại học Cornell.
Sự sẵn có của dữ liệu và tài liệu
Dữ liệu về kích thước, định lượng và hàm lượng cytokine của túi ngoại bào được cung cấp theo yêu cầu của tác giả. Dữ liệu proteomics khối phổ đã được gửi đến ProteomeXchange Consortium thông qua kho lưu trữ của đối tác PRIDE với mã định danh tập dữ liệu PXD016622.
Tuyên bố
Phê duyệt đạo đức và đồng ý tham gia
Có sự đồng ý bằng văn bản từ tất cả những người tham gia và tất cả các giao thức đã được phê duyệt bởi Hội đồng Đánh giá Thể chế tại Trung tâm Y tế Irving của Đại học Columbia.
Đồng ý xuất bản
Tất cả các tác giả đã xem xét và phê duyệt phiên bản cuối cùng để gửi.
Lợi ích cạnh tranh
Nhiều tác giả tuyên bố rằng họ không có hứng thú với việc cạnh tranh.
Chi tiết tác giả
1 Khoa Sinh học Phân tử và Di truyền, Đại học Cornell, Tòa nhà Công nghệ sinh học 323, Đường Campus 526, Ithaca, NY 14853, Hoa Kỳ. 2 Khoa Thống kê và Khoa học Dữ liệu, Đại học Cornell, Ithaca, NY, Hoa Kỳ. 3 Trung tâm Nhiễm trùng và Miễn dịch, Trường Y tế Công cộng Mailman thuộc Đại học Columbia, New York, NY, Hoa Kỳ. 4 Khoa Dịch tễ học, Trường Y tế Công cộng Mailman thuộc Đại học Columbia, New York, NY, Hoa Kỳ. 5 Khoa Thần kinh và Bệnh lý, Trường Cao đẳng Bác sĩ và Phẫu thuật, Đại học Columbia, New York, NY, Hoa Kỳ. 6 Trường Nghiên cứu Hoạt động và Kỹ thuật Thông tin, Đại học Cornell, Ithaca, NY, Hoa Kỳ.
Người giới thiệu
1. IoM C. Ngoài viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính: xác định lại một căn bệnh. Washington: Nhà xuất bản Học viện Quốc gia; 2015.
2. Chia JKS. Vai trò của enterovirus trong hội chứng mệt mỏi mãn tính. J Lâm sàng Pathol. 2005;11:1126.
3. O'Neal AJ, Hanson MR. Lý thuyết về nguyên nhân bệnh của enterovirus trong bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính: một đánh giá quan trọng. Mặt trận Med. 2021;8:688486.
4. Hanson MR, Germain A. Thư gửi người biên tập các chất chuyển hóa. Chất chuyển hóa. 2020;10(5):216.
5. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y, et al. Đặc điểm của COVID kéo dài trong một đoàn hệ quốc tế: 7 tháng xuất hiện các triệu chứng và tác động của chúng. Y học lâm sàng. 2021;38:101019.
6. Sukocheva OA, Maksoud R, Beeraka NM, Madhunapantula SV, Sinelnikov M, Nikolenko VN, et al. Phân tích tình trạng hậu COVID-19 và sự trùng lặp của nó với bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính. J Adv Res. 2022;40:179–96.
7. Giford EJ, Vahey J, Hauser ER, Sims KJ, Efrd JT, Dursa EK, và những người khác. Bệnh tật trong Chiến tranh vùng Vịnh trong đoàn hệ và kho lưu trữ sinh học thời kỳ Chiến tranh vùng Vịnh: Kansas và các trung tâm định nghĩa kiểm soát dịch bệnh. Khoa học cuộc sống. 2021;278:119454.
8. Baraniuk JN. Đánh giá về nhân mạng lưới kích thích tăng dần ở não giữa và những tác động đối với bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính (ME/CFS), Bệnh chiến tranh vùng Vịnh (GWI) và Tình trạng khó chịu sau gắng sức (PEM). Khoa học não. 2022;12(2):132.
9. Baraniuk JN, Casado B, Maibach H, Clauw DJ, Pannell LK, Hess SS. Một protein liên quan đến hội chứng mệt mỏi mãn tính trong dịch não tủy của con người. BMC thần kinh. 2005;5(1):1–19.
10. Schutzer SE, Angel TE, Liu T, Schepmoes AA, Clauss TR, Adkins JN, et al. Các protein dịch não tủy khác biệt giúp phân biệt bệnh Lyme sau điều trị với hội chứng mệt mỏi mãn tính. XIN MỘT. 2011;6(2):e17287.
11. Germain A, Ruppert D, Levine SM, Hanson MR. Hồ sơ chuyển hóa của nhóm phát hiện bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính cho thấy những rối loạn trong chuyển hóa axit béo và lipid. Hệ thống sinh học Mol. 2017;13(2):371–9.
12. Germain A, Ruppert D, Levine SM, Hanson MR. Các dấu ấn sinh học tiềm năng từ các chất chuyển hóa huyết tương của bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính cho thấy sự mất cân bằng oxy hóa khử trong triệu chứng bệnh. Chất chuyển hóa. 2018;8(4):90.
13. Nagy-Szakal D, Barupal DK, Lee B, Che X, Williams BL, Kahn EJ, và cộng sự. Hiểu biết sâu sắc về kiểu hình bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính thông qua chuyển hóa toàn diện. Dân biểu Khoa học 2018;8(1):10056.
14. Milivojevic M, Che X, Bateman L, Cheng A, Garcia BA, Hornig M, và cộng sự. Hồ sơ protein huyết tương cho thấy mối liên quan giữa sự mở rộng tế bào B vô tính do kháng nguyên điều khiển và ME/CFS. XIN MỘT. 2020;15(7):e0236148.
15. Fleshner M, Crane CR. Exosome, DAMPs và miRNA: các đặc điểm của sinh lý căng thẳng và cân bằng nội môi miễn dịch. Xu hướng miễn dịch. 2017;38(10):768–76.
16. Barnes BJ, Somerville CC. Điều chỉnh sản xuất cytokine thông qua việc đóng gói và bài tiết chọn lọc từ các túi ngoại bào. Miễn dịch phía trước. 2020;11:1040.
17. Rajendran L, Honsho M, Zahn TR, Keller P, Geiger KD, Verkade P, và cộng sự. Trong bệnh Alzheimer, peptide -amyloid được giải phóng cùng với exosome. Proc Natl Acad Sci. 2006;103(30):11172–7.
18. Słomka A, Urban SK, Lukacs-Kornek V, Żekanowska E, Kornek M. Các túi ngoại bào lớn: chúng ta đã tìm thấy chén thánh của chứng viêm chưa? Miễn dịch phía trước. 2018;9:2723.
19. Yoon YJ, Kim OY, Gho YS. Các túi ngoại bào như các chất giao tiếp giữa các tế bào mới nổi. Dân biểu BMB 2014;47(10):531.
20. Jung KH, Chu K, Lee ST, Park HK, Bahn JJ, Kim DH, và cộng sự. Các vi hạt nội mô tuần hoàn như một dấu hiệu của bệnh mạch máu não. Ann Neurol Của J Am Neurol PGS Con Neurol Soc. 2009;66(2):191–9.
21. König L, Kasimir-Bauer S, Bittner AK, Hofmann O, Wagner B, Santos Manvailer LF, và những người khác. Mức độ tăng cao của các túi ngoại bào có liên quan đến thất bại trong điều trị và tiến triển bệnh ở bệnh nhân ung thư vú đang trải qua hóa trị liệu tân bổ trợ. Ung thư học. 2018;7(1):e1376153.
22. Lee CH, Im EJ, Moon PG, Baek MC. Khám phá một dấu ấn sinh học chẩn đoán bệnh ung thư ruột kết thông qua hồ sơ protein của các túi ngoại bào nhỏ. Ung thư BMC. 2018;18(1):1–11.
23. Castro-Marrero J, Serrano-Pertierra E, Oliveira-Rodríguez M, Zaragozá MC, Martínez-Martínez A, Blanco-López MC, et al. Các túi ngoại bào tuần hoàn như là dấu ấn sinh học tiềm năng trong hội chứng mệt mỏi mãn tính/viêm não tủy cơ: một nghiên cứu thí điểm thăm dò. J Extracell mụn nước. 2018;7(1):1453730.
24. Eguchi A, Fukuda S, Kuratsune H, Nojima J, Nakatomi Y, Watanabe Y, et al. Xác định các protein mạng Actin, Talin-1 và flamin-A, trong các túi ngoại bào tuần hoàn như là dấu ấn sinh học trong máu đối với bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính ở người. Miễn dịch hành vi não. 2020;84:106–14.
25. Giloteaux L, O'Neal A, Castro-Marrero J, Levine SM, Hanson MR. Hồ sơ Cytokine của các túi ngoại bào được phân lập từ huyết tương trong bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính: một nghiên cứu thí điểm. J Dịch Med. 2020;18(1):387.
26. Nagy-Szakal D, Williams BL, Mishra N, Che X, Lee B, Bateman L, et al. Hồ sơ metagenomic trong phân ở các phân nhóm bệnh nhân bị viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính. Hệ vi sinh vật. 2017;5(1):44.
27. Klimas NG, Ironson G, Carter A, Balbin E, Bateman L, Felsenstein D, và cộng sự. Các phát hiện từ cơ sở dữ liệu lâm sàng và xét nghiệm được phát triển để khám phá các cơ chế gây bệnh trong bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính. Hành vi sức khỏe sinh học mệt mỏi. 2015;3:75–96.
28. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG, Komarof A. Hội chứng mệt mỏi mãn tính: một cách tiếp cận toàn diện đối với định nghĩa và nghiên cứu của nó. Nhóm nghiên cứu hội chứng mệt mỏi mãn tính quốc tế. Ann Intern Med. 1994;121(12):953–9.
29. Carruthers BM, Jain AK, De Meirleir KL, Peterson DL, Klimas NG, Lerner AM, et al. Viêm não cơ/hội chứng mệt mỏi mãn tính: định nghĩa ca lâm sàng, phác đồ chẩn đoán và điều trị. Hội chứng mệt mỏi mãn tính J. 2003;11:7–115.
30. Ware JE Jr, CD Sherbourne. Khảo sát sức khỏe dạng ngắn của mục MOS 36-(SF{3}}): I. Khung khái niệm và lựa chọn mục. Chăm sóc y tế. 1992;30(6):473–83.
31. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. Chất lượng tâm lý kiểm kê độ mỏi đa chiều (MFI) của một công cụ để đánh giá độ mỏi. J Tâm lý Res. 1995;39(3):315–25.
32. Fitzgerald W, Freeman ML, Lederman MM, Vasilieva E, Romero R, Margolis L. Một hệ thống các cytokine được gói gọn trong các túi ngoại bào. Dân biểu Khoa học 2018;8(1):8973.
33. Huber PJ. Số liệu thống kê mạnh mẽ. New York: John Wiley & Các con trai; 1981.
34. Huber PJ. Ước tính mạnh mẽ của một tham số vị trí. Thống kê toán học Ann. 1964;35:73–101.
35. Stewamini Y, Hochberg FH. Kiểm soát tỷ lệ phát hiện sai: một cách tiếp cận thực tế và mạnh mẽ để thử nghiệm nhiều lần. JR Stat Soc. 1995;57(1):289–300.
36. Stewamini Y, Krieger AM, Yekutieli D. Quy trình tăng cường tuyến tính thích ứng kiểm soát tỷ lệ phát hiện sai. Sinh trắc học. 2006;3(3):491–507.
37. Breiman L. Rừng ngẫu nhiên. Mach Tìm hiểu. 2001;45:5–32.
38. Chen T, Guestrin C, biên tập viên. XGBoost: một hệ thống tăng cường cây có thể mở rộng. Trong: Kỷ yếu hội nghị quốc tế ACM SIGKDD lần thứ 22 về khám phá tri thức và khai thác dữ liệu KDD 16; 2016.
39. Tibshirani R. Sự co lại và lựa chọn hồi quy thông qua Lasso. J Roy Stat Soc Ser B. 1996;58:267–88.
40. Yanez-Mo M, Siljander PR, Andreu Z, Zavec AB, Borras FE, Buzas EI, và cộng sự. Đặc tính sinh học của túi ngoại bào và chức năng sinh lý của chúng. J Extracell mụn nước. 2015;4:27066.
41. Hornig M, Montoya JG, Klimas NG, Levine S, Felsenstein D, Bateman L, và cộng sự. Dấu hiệu miễn dịch huyết tương khác biệt trong ME/CFS xuất hiện sớm trong quá trình bệnh. Khoa học Adv. 2015;1(1):e1400121.
42. Castro-Marrero J, Serrano-Pertierra E, Oliveira-Rodriguez M, Zaragoza MC, Martinez-Martinez A, Blanco-Lopez MDC, và những người khác. Các túi ngoại bào tuần hoàn như là dấu ấn sinh học tiềm năng trong hội chứng mệt mỏi mãn tính/viêm não tủy cơ: một nghiên cứu thí điểm thăm dò. J Extracell mụn nước. 2018;7(1):1453730.
43. Montoya JG, Holmes TH, Anderson JN, Maecker HT, Rosenberg-Hasson Y, Valencia IJ, và những người khác. Chữ ký Cytokine liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh ở bệnh nhân mắc hội chứng mệt mỏi mãn tính. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 2017;114(34):E7150–8.
44. Jason LA, Gaglio CL, Furst J, Islam M, Sorenson M, Conroy KE, et al. Phân tích mạng lưới Cytokine trong một mẫu bệnh nhi dựa vào cộng đồng gồm các bệnh nhân bị viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính. Bệnh mãn tính. 2022.
45. Strawbridge R, Sartor ML, Scott F, Cleare AJ. Các protein gây viêm bị thay đổi trong hội chứng mệt mỏi mãn tính - một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. Neurosci Biobehav Rev. 2019;107:69–83.
46. Hornig M, Gottschalk G, Peterson D, Knox K, Schultz A, Eddy M, và cộng sự. Phân tích mạng lưới Cytokine của dịch não tủy trong bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính. Tâm thần học Mol. 2016;21(2):261–9.
47. Cheney PR, Dorman SE, Bell DS. Interleukin-2 và hội chứng mệt mỏi mãn tính. Ann Intern Med. 1989;110(4):321.
48. Jason LA, Cotler J, Hồi giáo MF, Furst J, Sorenson M, Katz BZ. Phân tích mạng lưới Cytokine phát hiện ra sự khác biệt hơn nữa giữa những người mắc bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính sau bệnh bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng. Hành vi sức khỏe sinh học mệt mỏi. 2021;9(1):45–57.
49. Chen D, Dorling A. Vai trò quan trọng của trombin trong tình trạng viêm cấp tính và mãn tính. J Huyết khối cầm máu. 2009;7(Phụ lục 1):122–6.
50. Hercus TR, Broughton SE, Ekert PG, Ramshaw HS, Perugini M, Grimbaldeston M, và cộng sự. Họ thụ thể GM-CSF: cơ chế kích hoạt và tác động đối với bệnh tật. Yếu tố tăng trưởng. 2012;30(2):63–75.
51. Boyette LB, Macedo C, Hadi K, Elinof BD, Walters JT, Ramaswami B, và cộng sự. Kiểu hình, chức năng và khả năng biệt hóa của các tập hợp tế bào đơn nhân ở người. XIN MỘT. 2017;12(4):e0176460.
52. Ahmed F, Vu LT, Zhu H, Iu DSH, Fogarty EA, Kwak Y, et al. Phiên mã đơn bào của hệ thống miễn dịch trong ME/CFS lúc ban đầu và sau khi kích thích triệu chứng. BioRXiv. 2022.
53. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Protein hấp dẫn hóa học đơn nhân-1 (MCP-1): tổng quan. J Interferon Cytokine Res. 2009;29(6):313–26.
54. Stringer EA, Baker KS, Carroll IR, Montoya JG, Chu L, Maecker HT, et al. Biến động cytokine hàng ngày, do leptin thúc đẩy, có liên quan đến mức độ mệt mỏi trong hội chứng mệt mỏi mãn tính: bằng chứng về bệnh lý viêm. J Dịch Med. 2013;11:93.
55. Vazirinejad R, Ahmadi Z, Kazemi Arababadi M, Hassanshahi G, Kennedy D. Chức năng sinh học, cấu trúc và nguồn của CXCL10 và vai trò nổi bật của nó trong sinh lý bệnh của bệnh đa xơ cứng. Điều chế miễn dịch thần kinh. 2014;21(6):322–30.
56. Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi M, Bieri G, và cộng sự. Môi trường hệ thống lão hóa điều chỉnh tiêu cực sự hình thành thần kinh và chức năng nhận thức. Thiên nhiên. 2011;477(7362):90–4.
57. Patarca R, Klimas NG, Lugtendorf S, Antoni M, Fletcher MA. Biểu hiện rối loạn của yếu tố hoại tử khối u trong hội chứng mệt mỏi mãn tính: mối tương quan với các nguồn tế bào và mô hình biểu hiện trung gian miễn dịch hòa tan. Phòng khám lây nhiễm Dis. 1994;18(Phụ lục 1):S147–53.
58. Moss RB, Mercandetti A, Vojdani A. TNF-alpha và hội chứng mệt mỏi mãn tính. J lâm sàng miễn dịch. 1999;19(5):314–6.
59. Fruhbeck G, Catalan V, Ramirez B, Valenti V, Becerril S, Rodriguez A, và cộng sự. Nồng độ IL-1 RA trong huyết thanh tăng lên do béo phì và tiểu đường tuýp 2 do rối loạn chức năng mô mỡ và giảm sau phẫu thuật giảm cân song song với tình trạng béo phì. J Infamm Res. 2022;15:1331–45.
60. Mức độ đối kháng thụ thể Luotola K. IL-1 (IL-1Ra) và quản lý các rối loạn chuyển hóa. Chất dinh dưỡng. 2022;14(16):3422.
61. Fletcher MA, Zeng XR, Barnes Z, Levis S, Klimas NG. Cytokine huyết tương ở phụ nữ mắc hội chứng mệt mỏi mãn tính. J Dịch Med. 2009;7:96.
62. Gierula M, Ahnstrom J. Protein chống đông máu S-Những hiểu biết mới về tương tác và chức năng. J Huyết khối cầm máu. 2020;18(11):2801–11.
63. Taheri H, Filion KB, Windle SB, Reynier P, Eisenberg MJ. Thuốc ức chế protein vận chuyển Cholesteryl ester và kết cục tim mạch: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Tim mạch. 2020;145(4):236–50.
64. Maya J, Leddy S, Gottschalk C, Peterson D, Hanson MR. Quá trình oxy hóa axit béo bị thay đổi trong quần thể tế bào lympho của bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính. Int J Mol Med. 2023;24(3):2010.
65. Yang H, Geiger M. Tế bào thâm nhập SERPINA5 (Chất ức chế ProteinC, PCI): nhiều câu hỏi hơn là câu trả lời. Tinh tế bào Dev Biol. 2017;62:187–93.
66. Marlar RA, Grifn JH. Thiếu chất ức chế protein C trong bệnh thiếu hụt yếu tố V/VIII kết hợp. J Clin Invest. 1980;66(5):1186–9.
67. Elisen MG, von dem Borne PA, Bouma BN, Meijers JC. Chất ức chế protein C hoạt động như một chất gây đông máu bằng cách ức chế sự kích hoạt protein C do huyết khối gây ra trong huyết tương người. Máu. 1998;91(5):1542–7.
68. Prendes MJ, Bielek E, Zechmeister-Machhart M, Vanyek-Zavadil E, Carroll VA, Breuss J, et al. Tổng hợp và định vị siêu cấu trúc của chất ức chế protein C trong tiểu cầu và tế bào megakaryocytes ở người. Máu. 1999;94(4):1300–12.
69. Nunes JM, Kruger A, Proal A, Kell DB, Pretorius E. Sự xuất hiện của tiểu cầu tăng hoạt và các cục máu đông fibrinoid trong viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính (ME/CFS). Dược phẩm. 2022;15(8):931.
70. Rajeevan MS, Dimulescu I, Murray J, Falkenberg VR, Unger ER. Đánh giá di truyền tập trung vào con đường của các gen liên quan đến miễn dịch và viêm với hội chứng mệt mỏi mãn tính. Hum miễn dịch. 2015;76(8):553–60.
71. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: một tác nhân mới nổi trong sinh bệnh học. J Khoa học sinh học. 2022;29(1):6.
72. Yakar S, Rosen CJ, Beamer WG, Ackert-Bicknell CL, Wu Y, Liu JL, và những người khác. Mức độ lưu hành của IGF-1 trực tiếp điều chỉnh sự phát triển và mật độ xương. J Clin Invest. 2002;110(6):771–81.
73. Clemmons DR. Vai trò tương đối của hormone tăng trưởng và IGF-1 trong việc kiểm soát độ nhạy insulin. J Clin Invest. 2004;113(1):25–7.
74. Bittermann E, Abdelhamed Z, Liegel RP, Menke C, Timms A, Beier DR, và cộng sự. Yêu cầu khác biệt của gen tubulin trong sự phát triển não trước của động vật có vú. Xin vui lòng Genet. 2019;15(8):e1008243.
75. Sordillo PP, Sordillo LA. Bí ẩn của não hóa trị: giải phóng kynurenine, tubulin và biophoton. Chống ung thư Res. 2020;40(3):1189–200.
76. Valdez AR, Hancock EE, Adebayo S, Kiernicki DJ, Proskauer D, Attewell JR, và cộng sự. Ước tính mức độ phổ biến, nhân khẩu học và chi phí của ME/CFS bằng cách sử dụng dữ liệu yêu cầu y tế quy mô lớn và học máy. Pediatr phía trước. 2019;6:412.
77. Germain A, Giloteaux L, Moore GE, Levine SM, Chia JK, Keller BA, và cộng sự. Chất chuyển hóa huyết tương cho thấy phản ứng và phục hồi bị gián đoạn sau khi tập thể dục tối đa trong bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính. Cái nhìn sâu sắc của JCI. 2022.
78. Nkiliza A, Parks M, Cseresznye A, Oberlin S, Evans JE, Darcey T, et al. Hồ sơ lipid huyết tương đặc trưng cho giới tính của bệnh nhân ME/CFS và mối liên quan của họ với các triệu chứng đau, mệt mỏi và nhận thức. J Dịch Med. 2021;19(1):1–15.
79. Peterson D, Brenu E, Gottschalk G, Ramos S, Nguyễn T, Staines D, et al. Cytokine trong dịch não tủy của bệnh nhân mắc hội chứng mệt mỏi mãn tính/viêm não tủy cơ. Hòa giải Infamm. 2015;2015:1–4.
80. Manning PJ, Sutherland WH, McGrath MM, De Jong SA, Walker RJ, Williams MJ. Nồng độ cytokine sau bữa ăn và thành phần bữa ăn ở phụ nữ béo phì và gầy. Béo phì. 2008;16(9):2046–52.
81. Netea SA, Janssen SA, Jaeger M, Jansen T, Jacobs L, Miller-Tomaszewska G, và những người khác. Tiêu thụ sô cô la điều chỉnh sản xuất cytokine ở người khỏe mạnh. Cytokine. 2013;62(1):40–3.
82. Solis-Pereyra B, Aattouri N, Lemonnier D. Vai trò của thực phẩm trong việc kích thích sản xuất cytokine. Am J Clinic Nutr. 1997;66(2):521S-S525.
Ghi chú của nhà xuất bản
Springer Nature vẫn trung lập về các yêu sách về quyền tài phán trong các bản đồ được xuất bản và các tổ chức liên kết.
【Liên hệ】Email: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:008613632399501/Wechat:13632399501
