Độc tính trên thận do bức xạ: Bệnh sinh phân tử và tế bào
Mar 23, 2022
Richard Klaus1, Maximilian Niyazi2,3và Bärbel Lange ‑ Sperandio1*
trừu tượng
Bệnh thận do bức xạ (RN) là mộtquả thậnvết thươnggây ra bởi bức xạ ion hóa. Trong bối cảnh lâm sàng, bức xạ ion hóa được sử dụng trong xạ trị (RT). Việc sử dụng và cường độ xạ trị bị hạn chế bởi tổn thương mô bình thường bao gồm cả nhiễm độc thận. Các ngưỡng khác nhau choquả thậnđộc tính tồn tại đối với các thực thể khác nhau của RT. Các đặc điểm mô bệnh học của RN bao gồm tổn thương mạch máu, cầu thận và mô kẽ. Các cơ chế gây bệnh phân tử và tế bào khác nhau liên quan đến RN chưa được hiểu đầy đủ. Bức xạ ion hóa gây ra đứt gãy sợi kép trong DNA, sau đó là sự chết của tế bào bao gồm quá trình apoptosis và hoại tử các tế bào nội mô thận, ống thận và cầu thận. Đặc biệt là trong giai đoạn tiềm ẩn của căng thẳng oxy hóa RN và viêm đã được đề xuất như những cơ chế bệnh sinh giả định, nhưng cho đến nay vẫn chưa tìm thấy bằng chứng rõ ràng. Sự lão hóa tế bào, kích hoạt hệ thống renin-angiotensin-aldosterone và rối loạn chức năng mạch máu có thể góp phần vào RN, nhưng chỉ có dữ liệu hạn chế. Một số con đường tín hiệu đã được xác định trong các mô hình động vật của RN và các cách tiếp cận khác nhau để giảm thiểu RN đã được nghiên cứu. Các loại thuốc làm giảm quá trình chết và viêm tế bào hoặc giảm stress oxy hóa và xơ hóa thận đã được thử nghiệm. Phong tỏa hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, thuốc chống apxe, statin và chất chống oxy hóa đã được chứng minh là làm giảm mức độ nghiêm trọng của RN. Những kết quả này cung cấp cơ sở lý luận cho việc phát triển các chiến lược mới để ngăn ngừa hoặc giảm thiểu bức xạ gây raquả thậnđộc tính.
Từ khóa:Bệnh thận bức xạ, Chiếu xạ toàn thân, Xạ trị,Thận xơ hóa, Lão hóa tế bào, tổn thương DNA,Thận viêm
Liên hệ: ali.ma@wecistanche.com
Bấm vào đểlợi ích và tác dụng phụ của cistanche tubulosa đối vớiquả thận dịch bệnh
Xạ trị
Xạ trị (RT) một mình hoặc kết hợp với hóa trị, phẫu thuật, hoặc cả hai là một lựa chọn điều trị chính cho các khối u ác tính đặc. Trên toàn cầu, tỷ lệ mắc bệnh ung thư tăng lên do tuổi thọ của con người và khả năng tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ ung thư tăng lên [1]. Năm 2018, khoảng 18 triệu người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư và hơn 9 triệu người chết vì ung thư [2]. Các dự đoán kết luận rằng ung thư có thể trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong thế kỷ XXI và hơn 60 phần trăm bệnh nhân ung thư sẽ nhận RT trong suốt phác đồ điều trị của họ [3]. RT có thể được thực hiện dưới dạng xạ trị tia bên ngoài (liệu pháp điều trị từ xa). Xạ trị bên trong bao gồm liệu pháp brachytherapy, trong đó nguồn bức xạ được cấy vào [4], xạ trị trong phẫu thuật hoặc liệu pháp hạt nhân phóng xạ, trong đó các hạt nhân phóng xạ điều trị được sử dụng qua đường tiêm [5].
RT chùm tia ngoài sử dụng máy gia tốc tuyến tính là dạng RT phổ biến nhất [6, 7]. Với những tiến bộ công nghệ trong những năm gần đây, các kỹ thuật bức xạ mới đã được giới thiệu như xạ trị điều biến cường độ (IMRT) và liệu pháp hồ quang điều biến thể tích dạng con quay (VMAT) [8, 9]. Song song đó, phương pháp xạ trị hướng dẫn bằng hình ảnh (IGRT) đã được cải tiến và các tùy chọn được sử dụng phổ biến nhất là hình ảnh phẳng kV / MV, CT chùm tia hình nón, siêu âm, máy quét bề mặt với hình ảnh tia X và RT có hướng dẫn cộng hưởng từ (MRgRT ) [10– 12]. Chưa hết, liệu pháp hạt với chùm proton hoặc ion nặng có thể được sử dụng trong các chỉ định cụ thể vì cấu hình liều sâu của chúng cho phép tạo ra các gradient dốc vượt quá mục tiêu. Quá trình Tis đã được cải thiện với việc xác định thể tích mục tiêu được cải thiện, lập kế hoạch điều trị bức xạ nghịch đảo, và lựa chọn phân phối liều bức xạ thích ứng [13, 14]. Ngoài RT được nhắm mục tiêu, chiếu xạ toàn thân (TBI) là một công nghệ được sử dụng rộng rãi. Đây là một trong những phác đồ điều hòa để chuẩn bị cho bệnh nhân ghép tủy (BMT). Hàng năm có hơn 20, 000 BMT trên toàn thế giới [15].
Độc tính bức xạ
Đầu tiên, các nguyên tắc chung về nhiễm độc bức xạ được trình bày. Bằng chứng cụ thể về sự đóng góp của các cơ chế bệnh học giả định đó trong bệnh thận do bức xạ sẽ được thảo luận riêng ở phần sau.
Mặc dù xạ trị rất hiệu quả để kiểm soát sự phát triển của khối u và kéo dài thời gian sống thêm, nhưng nó lại có tác dụng phụ đối với các mô khỏe mạnh trong lĩnh vực bức xạ. Chỉ tiếp cận có chọn lọc các mô ung thư vẫn là một trong những thách thức lớn trong RT [16]. Độc tính đối với mô khỏe mạnh hạn chế liều áp dụng của RT và do đó dẫn đến kiểm soát khối u dưới mức tối ưu. Hơn nữa, sự kết hợp với hóa trị liệu làm tăng độc tính ở mô bình thường và do đó dẫn đến việc giảm liều tối đa có thể chấp nhận được [7].
Mục tiêu chính của xạ trị là DNA. Bức xạ ion hóa gây ra thiệt hại trực tiếp bằng cách phá hủy các liên kết hóa học và đánh bật các electron. Bức xạ ion hóa cũng gây ra thiệt hại gián tiếp thông qua việc tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS) [17]. Khi ROS lớn hơn chất chống oxy hóa, căng thẳng oxy hóa phát sinh. ROS làm tổn thương các đại phân tử tế bào như lipid, protein hoặc DNA [17, 18]. Đứt sợi kép DNA (DSB) là sự kiện nghiêm trọng nhất của RT [19]. Tế bào cảm nhận DSB bằng một hệ thống được gọi là phản ứng tổn thương DNA (DDR). DDR được khởi động trong vòng vài phút sau khi chiếu xạ và kích hoạt các điểm kiểm tra chu kỳ tế bào và sửa chữa DNA để đạt được sự sống sót. Khi các quá trình thay thế không thành công, DSB cuối cùng gây ra sự bất ổn định của hệ gen, làm chết tế bào hoặc lão hóa tế bào [20]. Phản ứng với DSB phụ thuộc vào mô bị ảnh hưởng và sự tích hợp của DDR trong các tế bào bị ảnh hưởng. Trong các mô sinh sản nhanh (chẳng hạn như các tế bào khối u đích, nhưng cả các tế bào tạo máu và biểu mô niêm mạc), DSB không được sửa chữa và các vòng nguyên phân không ổn định tiếp theo lên đến đỉnh điểm là một kiểu hình thái của thảm họa phân bào và chết tế bào [21]. Điều này phản ánh hiệu quả điều trị với việc tiêu diệt các tế bào khối u, nhưng cũng là độc tính lâm sàng cấp tính của xạ trị do hậu quả của sự chết tế bào mô bình thường. Tis thường diễn ra trong vòng hai tuần đầu tiên. Các mô tái tạo chậm (chẳng hạn như nguyên bào sợi) thay vì phản ứng với quá trình bắt giữ chu kỳ tế bào kéo dài thay vì cảm ứng chết tế bào [22]. Trong khi nhiễm độc bức xạ cấp tính được đánh dấu bằng cái chết cấp tính của tế bào, các quá trình trong nhiễm độc mãn tính thường được đặc trưng bởi sự hình thành sợi và lắng đọng chất nền ngoại bào. Những quá trình này rất có thể là thứ phát thông qua quá trình viêm mãn tính và sự lão hóa của tế bào [23]. Nhiễm trùng có ở ví dụ như trong các vết thương do bức xạ [24] và phổi [25] đường tiêu hóa. Tổ chức lại sợi dẫn đến thoái hóa và suy giảm chức năng của cơ quan cụ thể [26].
Chức năng của thận
Cácthậnlà những cơ quan thiết yếu để điều chỉnh chất lỏng, chất điện giải và chuyển hóa axit-bazơ của cơ quan. Thận bài tiết các chất chuyển hóa chất thải, điều hòa huyết áp, sản xuất erythropoietin để kích thích tạo hồng cầu và kích hoạt vitamin D [27]. Sau chấn thương do bức xạ,quả thậnrối loạn chức năng dẫn đến tăng huyết áp, thiếu máu và loạn dưỡng xương. Các chất chuyển hóa thải độc tích tụ và gây ra tình trạng nhiễm độc niệu, rối loạn điện giải như tăng kali huyết, tăng phosphat máu, hạ calci huyết và cuối cùng là suy thận mạn [28]. Suy thận giai đoạn cuối (ESRD) với mất chức năng thận dẫn đến điều trị thay thế thận với nhu cầu lọc máu hoặc ghép thận [29].
Quá trình lâm sàng của bệnh thận bức xạ
Tiến trình lâm sàng của bệnh thận do bức xạ được mô tả lần đầu tiên bởi Luxton và cộng sự. [30] (Bảng 1). Bên cạnh liều bức xạ rất cao trên 50 Gy, không liên quan đến kinh nghiệm của con người, không có triệu chứng hoặc dấu hiệu lâm sàng trong 6 tháng đầu tiên sau khi chiếu xạ. Tis là cái gọi là khoảng thời gian tiềm ẩn của RN. Tổn thương lâm sàng đầu tiên trở nên rõ ràng trong giai đoạn cấp tính [6–18 tháng] sau khi chiếu xạ. Luxton và cộng sự. quan sát các dấu hiệu lâm sàng đầu tiên từ 6 đến 13 (trung bình 8,5) tháng sau khi chiếu xạ [30]. Tổn thương thận mãn tính trở nên rõ ràng về mặt lâm sàng hơn 18 tháng sau RT.
RN cấp tính có thể bắt đầu không có triệu chứng. Azotaemia hoặc protein niệu có thể được phát hiện trước khi các triệu chứng xảy ra. Khi có triệu chứng, bệnh nhân có thể có biểu hiện mệt mỏi, phù nề, đau đầu và thiếu máu nặng không tương xứng với suy giảm chức năng thận [31]. Thậm chí khủng hoảng tăng huyết áp với bệnh não hoặc suy tim sung huyết có thể xuất hiện [31]. RN mãn tính (CRN) biểu hiện với tăng huyết áp, protein niệu và suy thận mãn tính [32]. Teo thận, điển hình trong CRN có thể được đo bằng mất thể tích thận [33] (Bảng 1). Kết luận, về mặt lâm sàng không thể phân biệt CRN với bệnh suy thận mãn tính (CKD) do bất kỳ nguyên nhân nào khác. Có thể lập luận rằng sự suy giảm chức năng thận sau RT ở những bệnh nhân có khối u ác tính là hậu quả của hóa trị liệu hoặc dùng nhiều loại thuốc độc với thận như kháng sinh. Tuy nhiên, có hai loạt bệnh nhân BMT không có TBI, không có bệnh thận mãn tính nào được báo cáo [34, 35]. Ngoài ra, CRN ít xảy ra hơn ở những bệnh nhân đang điều trị TBI có che chắn một phần thận [36]. Các quan sát về bệnh nhân mắc RTĐ từ những năm 1970 cho thấy thời gian chờ CRN có thể kéo dài đến 8–19 năm [37]. Khi bệnh nhân CRN đạt đến ESRD, tỷ lệ sống sót kém hơn nhiều so với các nguyên nhân khác của ESRD [38].
Ngưỡng liều lượng và các tác động đặc biệt đối với nhiễm độc bức xạ thận
The severity of the clinical features of RN depends on the kind of application (e.g. partial vs. total body irradiation, internal beam vs. external beam radiation), the applied dose, and the affected kidney volume [39, 40]. Clinical apparent kidney injury promptly after irradiation is observed only at higher doses than currently used. It has been reported in animal models using >50 Gy [41, 42]. Các liều được sử dụng trong các cơ sở lâm sàng trong chiếu xạ toàn bộ hoặc từng phần cơ thể và bức xạ bên trong thấp hơn nhiều - như được chỉ định bên dưới - và gây ra các tác dụng muộn liên quan đến cầu thận, tubulointerstitium và mạch thận [43]. Không có dữ liệu cho các ngưỡng cụ thể của xạ trị cho các ngăn khác nhau của thận.
In partial body irradiation, clinical studies recommend keeping the mean dose for both kidneys below 18 Gy to limit renal toxicity. 15 to 17 Gy in 2 Gy fractions were considered safe, doses of 23 Gy can cause CKD in 5% of cases, and 28 Gy cause CKD in 50% of cases [44]. In a study with 19 patients with irradiated paraaortic lymph nodes in gynecologic tumors, those with a mean dose for both kidneys of 18 Gy stayed clinically asymptomatic for 12 to >48 tháng thời gian quan sát [45]. Có dữ liệu từ Phân tích Định lượng Hiệu ứng Mô Bình thường tại Phòng khám (QUANTEC). Dữ liệu QUANTEC cho thấy có tới 50% bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận liên quan đến lâm sàng nếu cả hai thận đều được chiếu xạ với liều trung bình> 18 Gy. Nếu dưới 20 phần trăm thể tích thận chỉ tiếp xúc với 28 Gy (V28 <20 phần=""><5% of="" patients="" will="" develop="" a="" clinically="" relevant="" kidney="" dysfunction="" [40].="" recently,="" in="" a="" series="" with="" 663="" patients="" published="" in="" 2020="" only="" 2%="" of="" patients="" with="" adjuvant="" radiotherapy="" for="" gastric="" cancer="" developed="" renal="" function="" impairment.="" the="" volume="" of="" the="" kidney="" receiving="" a="" dose="" of="" 20="" gy="" (v20)="" is="" predictive="" for="" renal="" function="" impairment="">
Đối với bệnh nhân đang điều trị TBI để chuẩn bị BMT, bệnh thận do tia xạ có kèm theo CKD và tăng huyết áp động mạch vẫn thuộc các di chứng muộn thường gặp. Tuy nhiên, do quy trình làm việc và kỹ thuật mới hơn, số lượng kỹ thuật đã giảm [31, 47, 48]. Trong một loạt từ năm 1993, có đến 25 phần trăm bệnh nhân phát triển bệnh thận do bức xạ [31]. Trong một phân tích tổng hợp năm 2006 Kal et al. đề xuất liều hiệu quả sinh học (BED) nên nhỏ hơn 16 Gy tính theo từng phần<2 gy="" [49].="" below="" this="" threshold,="" the="" clinical="" renal="" dysfunction="" is="" close="" to="" zero.="" above="" a="" bed="" of="" 21="" gy,="" the="" frequency="" of="" clinical="" renal="" dysfunction="" exceeds="" 20%.="" therefore,="" the="" authors="" suggest="" kidney="" shielding="" above="" a="" bed="" of="" 16="" gy="">
Việc chia nhỏ liều lượng cho phép tổng liều lượng cao hơn, vì nó cho phép sửa chữa các tổn thương ở vùng sublethal, tái tạo, tái tạo oxy và tái tổ chức các tế bào trong chu kỳ tế bào. Trong các tiêu chuẩn hiện tại, bức xạ bên ngoài được áp dụng trong các phần nhỏ của 1,5–2 Gy [16]. Các ước tính cho thấy rằng ở người tiếp xúc với một liều duy nhất 4 Gy có thể dẫn đến tổn thương thận [50]. Tiếp xúc với liều đơn liều cao không còn được sử dụng trong thực hành lâm sàng nhưng có thể xảy ra trong các tai nạn bức xạ hoặc khủng bố phóng xạ. Anno và cộng sự. ước tính rằng một liều đơn 7 Gy của bức xạ ion hóa tốc độ cao có thể sống sót dưới sự hỗ trợ y tế tối ưu hiện có [51]. Nhiều thập kỷ trước, liều gây chết 50% ở Nagasaki và Chernobyl lần lượt là 2–4 Gy và 5–6 Gy. Những phát hiện này ngụ ý rằng bệnh thận do bức xạ sẽ là một vấn đề có liên quan ở những người sống sót sau những tình huống như vậy [52].
Trong liệu pháp hạt nhân phóng xạ - một dạng RT bên trong được sử dụng cho các bệnh ung thư khác nhau bao gồm cả khối u thần kinh nội tiết - thận đặc biệt dễ bị nhiễm độc bức xạ vì quá trình lọc ở cầu thận, sự hấp thụ ở ống và giữ lại các ống gần của hạt nhân phóng xạ [5]. Sau quá trình lọc cầu thận, khoảng 3% tổng hoạt động được tái hấp thu và giữ lại bởi tubulin gần, dẫn đến việc thận tiếp xúc với bức xạ kéo dài [53]. Độc tính trên thận nghiêm trọng với tới 14 phần trăm các tác dụng ngoại ý cấp 4–5 (ESRD hoặc tử vong) xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng hạt nhân phóng xạ [50]. Do bản chất khác nhau của ứng dụng, các ngưỡng khác với xạ trị bên ngoài. Trong khi bức xạ bên ngoài được áp dụng đồng nhất ở tốc độ liều cao, các hạt nhân phóng xạ phân bố không đồng nhất qua các cơ quan và tỷ lệ liều thấp hơn nhiều, thay đổi theo thời gian và giảm theo cấp số nhân. Đối với liều 90Y-DOTATOC và 177Lu-DOTATATE, dưới 40 Gy là an toàn cho bệnh nhân không có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào, trong khi đối với bệnh nhân có yếu tố nguy cơ mắc bệnh thận mạn - chủ yếu là tăng huyết áp và tiểu đường - ngưỡng 28 Gy được khuyến nghị [54]. Để giảm hấp thu ở ống gần, nên truyền đồng thời các axit amin tích điện dương như l-lysine và l-arginine. Nó làm giảm liều hấp thụ từ 9 đến 53 phần trăm. Điều chỉnh liều lượng phù hợp với từng bệnh nhân là một biện pháp quan trọng để cải thiện tiềm năng điều trị và giảm độc tính trên thận.
Mặc dù ngưỡng liều và BED của thận có thể khác nhau giữa các phương thức xạ trị khác nhau, người ta không mong đợi rằng các cơ chế gây bệnh phân tử và tế bào là khác nhau. Kích thích gây chấn thương - bức xạ ion hóa - vẫn luôn như cũ. Do đó, các cơ chế gây bệnh được thảo luận bất kể đơn đăng ký.
Mô bệnh học
Te thay đổi hình thái cấp tính ở thận sau RT chủ yếu là mạch máu và cầu thận. Mất tế bào nội mô cùng với sự giãn nở của lớp dưới nội mô là dấu hiệu sớm của tổn thương do chiếu xạ. Các vòng mao mạch bị tắc nghẽn và xung huyết. Cả huyết khối và phôi hồng cầu thoái hóa đều có trong mao mạch cầu thận. Mesangiolysis là một phát hiện phổ biến khác. Kính hiển vi điện tử cho thấy tổn thương tế bào nội mô và sự giãn rộng lớp dưới nội mô của màng đáy cầu thận [55, 56]. Các thay đổi mãn tính được đặc trưng bởi sự gia tăng xơ hóa mô kẽ thận và mất khối lượng nephron. Xơ cứng động mạch liên cầu và động mạch vòng cung, teo ống thận và sẹo cầu thận là những đặc điểm muộn của RN [56, 57].
Các biểu hiện độc tính của bức xạ
Cơ chế bệnh học phân tử và tế bào của bệnh thận mãn tính (CKD) nói chung rất được quan tâm vì CKD ảnh hưởng đến hơn 700 triệu bệnh nhân trên toàn thế giới [58]. Mặc dù có nhiều nguyên nhân gây ra bệnh thận mạn tính, nhưng dường như có một con đường cuối cùng phổ biến là xơ cứng cầu thận, xơ hóa mô kẽ thận và teo ống thận với suy giảm chức năng thận [23]. Viêm mãn tính và sự già đi của tế bào là những yếu tố thúc đẩy quá trình xơ hóa ở hầu hết các căn nguyên của CKD [59, 60].
Trong RN, tổn thương tế bào thận ban đầu, có thể bắt đầu dòng chảy tiến tới CKD, là DSB của DNA thông qua bức xạ ion hóa, hoặc bởi các sự kiện ion hóa trực tiếp trong DNA hoặc gián tiếp qua trung gian của các sản phẩm ion hóa nước và / hoặc các loại oxy phản ứng [ 61] (Hình 1). Tổn thương DNA cấp tính có thể gây chết tế bào ngay lập tức trong thận [62–64]. Ở những bệnh nhân ung thư đang điều trị RT, các nghiên cứu mô tả bảng điểm cho thấy độc tính trên thận với sự điều chỉnh của các gen gây hoại tử thận và quá trình apoptosis [65]. Trong các tế bào sống sót sau giai đoạn cấp tính, các cơ chế sửa chữa DNA được kích hoạt mạnh mẽ [66]. Ngay cả khi các tế bào không chết vì tổn thương cấp tính, DSB bị sửa chữa sai vẫn có thể gây chết tế bào hoặc lão hóa tế bào trong thời gian dài [20]. Các cytokine được giải phóng khi tế bào chết [67], sự lão hóa của tế bào [60], và bản thân bức xạ ion hóa [7] gây ra tình trạng viêm nhiễm mãn tính. Cuối cùng, nhiễm trùng mãn tính và lão hóa tế bào có thể dẫn đến xơ hóa thận [23].
Do đó, các con đường tín hiệu phân tử và tế bào giả định của RN bắt đầu trong phạm vi tổn thương DNA và các cơ chế sửa chữa của nó trong thận. Tế bào chết, căng thẳng oxy hóa, rối loạn chức năng mạch máu, lão hóa tế bào, viêm nhiễm, giải phóng các tác nhân tạo sợi và kích hoạt hệ thống Renin – angiotensin – aldosterone (RAAS) là những cơ chế gây bệnh giả định trong bệnh thận do bức xạ (Bảng 2). Các cơ chế gây bệnh ở ngón chân và các dữ liệu hiện có sẽ được thảo luận trong các đoạn sau.
Ứng suất oxy hóa
Stress oxy hóa (OS) xuất hiện khi các loại oxy phản ứng (ROS) vượt trội hơn các chất chống oxy hóa enzym và không enzym. ROS phản ứng với lipid, protein và DNA [17]. Tis dẫn đến tổn thương tế bào và lão hóa [92]. Trong tổn thương mô do bức xạ, vai trò của OS trong giai đoạn cấp tính với tổn thương DNA đã được khẳng định rõ ràng [17]. Hơn nữa, OS là một bệnh sinh quan trọng trong CKD, CKD-biến chứng và tiến triển CKD [93, 94]. Do đó, hệ điều hành cũng có thể đóng một vai trò trong RN.
Tuy nhiên, điều quan trọng là phải hiểu sự khác biệt giữa hệ điều hành được tạo ra ngay sau khi chiếu xạ và hệ điều hành trong thời kỳ tiềm ẩn của RN. Để chứng minh rằng OS đóng một vai trò trong căn nguyên của bệnh thận mãn tính do bức xạ, OS cần phải hiện diện trong thời kỳ tiềm ẩn. Dữ liệu như vậy rất hiếm và vẫn còn mâu thuẫn. Zhao và cộng sự. giả thuyết rằng hệ điều hành mãn tính là nguyên nhân gây ra RN. Các tác giả cho thấy quá trình oxy hóa DNA được điều chỉnh trong các cầu thận và tubulin còn tồn tại ở chuột từ 4 đến 24 tuần sau khi chiếu xạ liều đơn với 20 Gy [71]. Ngược lại, Lenarczyk et al. không tìm thấy bằng chứng cho bệnh OS mãn tính trong giai đoạn tiềm ẩn ở chuột trải qua TBI với 18,8 Gy trong 6 phần hoặc 10 Gy trong một liều duy nhất. Không có bằng chứng về quá trình peroxy hóa lipid hoặc oxy hóa protein trong nước tiểu trong 42 ngày đầu tiên. Sau 89 ngày, mô thận không cho thấy bằng chứng về sự oxy hóa DNA hoặc protein [74]. Tương tự như vậy, phân tích biểu hiện gen cho thấy không có sự gia tăng liên quan các gen liên quan đến OS trong 49 ngày đầu tiên sau khi dùng TBI liều đơn với 10 Gy [73]. Chuột trở nên có triệu chứng với protein niệu khoảng 6 tuần sau khi chiếu xạ và tỷ lệ mắc bệnh urê huyết xuất hiện sau 26 tuần. Do đó, các mốc thời gian được điều tra nằm trong giai đoạn tiềm ẩn của RN thử nghiệm, không cho thấy bằng chứng cho OS trong giai đoạn tiềm ẩn.
Cohen và cộng sự. không thấy giảm RN đối với deferiprone, genistein và apocynin của tác nhân chống oxy hóa khi được sử dụng trong giai đoạn tiềm ẩn sau TBI liều đơn 10 Gy ở chuột [72]. Ngược lại, khả năng bảo vệ chống lại OS đã được thể hiện trong các cài đặt thử nghiệm, khi các chất chống oxy hóa được sử dụng trước khi chiếu xạ. Mercatepe và cộng sự. cho thấy rằng N-acetylcysteine chống oxy hóa thu nhặt ROS làm tăng nồng độ glutathione ở những con chuột được chiếu xạ 6 Gy TBI. N-acetylcysteine giảm thiểu RN mô bệnh học và giảm biểu hiện caspase -3. Trong nghiên cứu này, N-acetylcysteine được dùng 5 ngày trước cho đến 2 ngày sau khi dùng TBI. Các tác giả kết luận rằng những lợi ích thu được khi giảm OS [68]. Kết quả tương tự đến từ Amiri et al. sử dụng statin hạ lipid trong RN thực nghiệm. Bên cạnh tác dụng trên chuyển hóa lipid, statin còn có tác dụng chống viêm, chống apxe và chống oxy hóa [95]. Điều trị hàng ngày với atorvastatin 7 ngày trước 2 Gy TBI làm giảm quá trình peroxy hóa lipid như một dấu hiệu của OS, cải thiện chức năng thận, giảm biểu hiện caspase 3- và cải thiện tổn thương ống thận ở chuột [70]. Tác dụng bảo vệ thận và chống oxy hóa cũng được hiển thị đối với các chất đối kháng thụ thể leukotriene. Montelukast là một chất đối kháng thụ thể leukotriene CysLT 1- có chọn lọc, được phát triển để điều trị rối loạn chức năng hô hấp. Thuốc chống viêm Tis cũng cải thiện hệ điều hành [96]. Hormati và cộng sự. phát hiện ra rằng montelukast được sử dụng 2 tuần trước 3 Gy TBI ở chuột có thể làm giảm OS và giảm thiểu RN [69].
Nhìn chung, dữ liệu về OS trong bệnh thận do bức xạ cho thấy bằng chứng rõ ràng rằng OS đóng một vai trò quan trọng trong việc làm hỏng DNA ngay sau khi được chiếu xạ. Ngoài ra, việc áp dụng các chất chống oxy hóa trước khi chiếu xạ do đó làm giảm RN. Ngược lại, trong giai đoạn tiềm ẩn, OS không thể phát hiện được với một lượng đáng kể, cũng như sự suy giảm dược lý của OS không thể giảm thiểu RN. Do đó, hệ điều hành dường như không đóng một vai trò nào sau thời điểm chiếu xạ rất sớm. Tuy nhiên, hậu quả của OS — tổn thương DNA, chết tế bào và cảm ứng lão hóa tế bào — là yếu tố quan trọng trong RN.
Hệ thống renin – angiotensin – aldosterone
Hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) bao gồm các enzym và chất nền peptit của chúng và liên quan đến nhiều cơ quan. RAAS là một cơ quan điều chỉnh huyết áp và chất điện giải quan trọng. Renin được sản xuất trong thận. Nó phân cắt angiotensinogen từ gan thành angiotensin I (AT I), sau đó được chuyển thành angiotensin II (AT-II) bởi enzyme chuyển đổi angiotensin (ACE), bắt nguồn từ phổi. Tuy nhiên, tất cả các thành phần RAAS riêng lẻ đều có trong thận và được gọi là RAAS nội thận. Sự hoạt hóa RAAS nội thận đóng một vai trò quan trọng trong các bệnh thận, đặc biệt là trong tăng huyết áp do thận [97].
Sự ức chế RAAS với captopril đã giảm thiểu RN trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ở những bệnh nhân sau 14 Gy TBI trong 9 phần với sự che chắn của thận mang lại tổng liều là 9,8 Gy để chuẩn bị cho BMT. Captopril hoặc giả dược được sử dụng sau khi tiêm vật chủ và cải thiện GFR 1 năm và tỷ lệ sống sót tổng thể của bệnh nhân [76]. Sự ức chế RAAS có lợi trong các mô hình động vật của RN (liều đơn 10 Gy TBI ở chuột, ứng dụng 177Lu-DOTATATE trên chuột) [77–79]. Giảm thiểu Te bằng cách ức chế RAAS hiệu quả hơn trong các thí nghiệm trên động vật so với những bệnh nhân sau BMT. Lời giải thích khả dĩ nhất là ở bệnh nhân TBI không phải là tác nhân gây độc cho thận duy nhất trong quá trình BMT. Hóa trị, nhiễm trùng và thuốc chống nhiễm trùng góp phần vào CKD sau BMT, và sự ức chế RAAS không làm giảm nhẹ tất cả các dạng tổn thương thận.
Sự ức chế RAAS cũng có lợi trong các tổn thương do bức xạ ở phổi [98] và não [99]. Những phát hiện này khẩn cấp đặt ra câu hỏi, liệu RAAS có đóng vai trò cơ học trong RN sau RT hay không. Cho đến nay, không có bằng chứng chắc chắn cho cảm ứng RAAS trong RN tồn tại. Cohen và cộng sự. cho thấy không có sự hoạt hóa RAAS nào với hoạt động renin bình thường, mức protein renin bình thường, và các giá trị bình thường đối với AT-II huyết thanh và nội thận sau 17 Gy TBI trong 6 phần [82]. Sự gắn kết thụ thể AT-II của màng tế bào thận cũng được thấy ở chuột sau TBI với 18,8 Gy hoặc 20,5 Gy được đưa ra trong sáu phần trong 3 ngày và nhóm đối chứng [81]. Aldosterone là một thành phần ngoại vi của hệ thống RAAS liên quan đến các loại tổn thương thận [100]. Trong một nghiên cứu không có sự gia tăng aldosterone sau khi dùng TBI liều đơn 10 Gy ở chuột và spironolactone đối kháng aldosterone không làm giảm RN [79]. Tuy nhiên, một nhóm khác nhận thấy spironolactone có tác dụng giảm thiểu RN sau khi chiếu xạ hạt alpha bên trong ở chuột [101]. Có vẻ như cũng giống như phong tỏa AT II, thuốc đối kháng aldosterone có thể làm giảm RN, mặc dù bản thân aldosterone không được điều chỉnh.
Sự hoàn hảo rõ ràng có lợi của việc ức chế RAAS mà không có sự gia tăng hoạt tính RAAS có thể đo lường được gợi ý rằng hoạt động RAAS bình thường là có hại ở các đối tượng được chiếu xạ hoặc các hệ thống chống lại RAAS như nitric oxide (NO) giảm sau khi chiếu xạ [79]. Có bằng chứng về việc NO giảm RN ở chuột sau 17 Gy TBI trong 6 lần phân đoạn trong 3 ngày, và RN có thể được giảm thiểu bằng captopril [102]. Nói chung, sự ức chế RAAS ổn định sự tiến triển của nhiều bệnh thận do các nguyên nhân khác nhau. Quá trình bảo vệ thận của nó được trung gian bởi sự giảm áp lực nội cầu và do đó làm giảm protein niệu với liên tiếp ít tổn thương mô ống thận hơn [103]. Kết luận, sự ức chế RAAS có thể có tác dụng bảo vệ bằng cách giảm áp lực nội cầu thận, xơ hóa thận và cân bằng việc giảm NO trong RN. Do đó, phong tỏa RAAS là một chiến lược rất hứa hẹn cho liệu pháp điều trị RN.
Sự già đi của tế bào
Lão hóa tế bào (CS) là sự kết hợp của bắt giữ chu kỳ tế bào, ức chế các con đường tự chết, hoạt động trao đổi chất cao và kiểu hình bài tiết liên quan đến lão hóa (SASP). SASP bao gồm tăng tiết IL -1, IL -6, IL -8, yếu tố tăng trưởng mô liên kết, yếu tố tăng trưởng biến đổi, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và TNF- [104, 105]. Mặc dù nó là một phần của quá trình lão hóa theo trình tự thời gian bình thường, được đặc trưng bởi sự tiêu hao của các telomere, sự lão hóa sớm được gây ra bởi các yếu tố căng thẳng, chẳng hạn như bức xạ ion hóa trực tiếp hoặc gián tiếp bởi OS [106, 107]. Trong não [108], tim [109] và phổi [98] CS góp phần vào tổn thương cơ quan do bức xạ. Trong CKD của các nguyên nhân khác ngoài CRN, CS cũng là một nguyên nhân gây bệnh được gợi ý [60]. Trong thực nghiệm RN với liều duy nhất 18 Gy ở chuột, CS đã được hiển thị trong tế bào nội mô cầu thận và trong tế bào vỏ của chuột, nhấn mạnh tác động của CS trong RN. Tổn thương nội mô cầu thận chiếm ưu thế, dẫn đến gia tăng bệnh vi mạch huyết khối, xẹp các cầu thận và giảm số lượng tế bào nội mô trong RN thực nghiệm. Tế bào thận đã chứng minh các dấu hiệu điều chỉnh của sự già đi của tế bào (p53, p21, p16), bắt giữ chu kỳ tế bào và có SASP với sự tăng tiết IL -6. Sự tiết TNF-, IL -8 và VEGF-A không tăng lên đáng kể. Tổn thương cầu thận và suy giảm chức năng thận được tìm thấy trong mô hình thực nghiệm này của RN [83]. Do đó, sự già đi của tế bào dường như được kích hoạt trong RN.
Nhiễm trùng
Nhiễm trùng đã được đề xuất như một cơ chế cho RN vì nó hiện diện trong các tổn thương bức xạ khác như tổn thương bức xạ đường tiêu hóa [110] và viêm phổi do bức xạ [25]. Hơn nữa, nhiễm trùng cơ học liên kết tổn thương tế bào thận và suy thận. Tế bào ống hoại tử giải phóng các mô hình phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs) và kích hoạt bài tiết các cytokine và chemokine gây viêm trong các tế bào cư trú ở mô và các bạch cầu được tuyển chọn [111]. Ví dụ, các đại thực bào sản xuất ra các cytokine như TNF- và IL -6. Tese thông báo - các phản ứng bắt buộc dẫn đến tế bào chết nhiều hơn và tạo ra một vòng luẩn quẩn gây chết và viêm nhiễm tế bào [67], tiếp theo là suy giảm chức năng thận và bắt đầu xơ hóa thận [112]. Tuy nhiên, chỉ có rất ít dữ liệu về tình trạng viêm đang hoạt động ở RN. Các cytokine chống viêm, chẳng hạn như TNF-, IL -1 và interferon- được tìm thấy là những chất điều hòa ngược dòng chính của các bản sao được điều chỉnh ở chuột sau khi nhập viện 177Lu-Octreotate [84]. Mức độ biểu hiện TNF tăng lên và tương quan với hoạt động trao đổi chất được phát hiện trong [18F] -FDG-PET-CT ở lợn nhỏ Tây Tạng sau 2, 5, 8, 11 và 14 Gy dùng TBI liều đơn [85]. Bằng chứng khác về sự liên quan của viêm trong RN bắt nguồn từ quan sát rằng montelukast có thể giảm thiểu RN ở chuột sau khi dùng TBI liều đơn 3 Gy theo cách phụ thuộc vào liều lượng [69]. Montelukast có tác dụng chống viêm thông qua việc ức chế hoạt hóa yếu tố hạt nhân-κB và giảm các cytokine chống viêm, chẳng hạn như TNF- và IL -6 [113].
Ngược lại, có những nghiên cứu gần đây được thực hiện trên khỉ rhesus, chứng minh rằng viêm nhiễm chỉ đóng một vai trò nhỏ hoặc không có trong RN. Van Kleef và cộng sự. đã khảo sát RN mãn tính ở khỉ bằng phân tích mô học từ 6 đến 8 năm sau khi chiếu xạ liều đơn 4,5–8,5 Gy hoặc hai phần nhỏ 5 Gy. So với nhóm chứng phù hợp với tuổi, không có sự khác biệt đáng kể về sự thâm nhập bạch cầu trong thận và số lượng đại thực bào trong vỏ thận chỉ tăng nhẹ [57]. Tuy nhiên, sau một khoảng thời gian dài như dự kiến, tình trạng viêm đã chấm dứt và quá trình xơ hóa diễn ra. Parker và cộng sự. cho khỉ tiếp xúc với chiếu xạ một phần cơ thể ở 10, 11 hoặc 12 Gy với 5 phần trăm bảo vệ tủy xương. Xâm nhập tế bào viêm hoặc tăng quần thể đại thực bào không có đặc điểm mô học nổi bật trong khoảng 100 ngày sau khi chiếu xạ [56]. Gần đây, Cohen et al. cho thấy không có viêm nhiễm tế bào liên quan ở thận 180 ngày sau khi chiếu xạ một phần cơ thể 10 Gy ở khỉ với 5% tủy xương hoặc 2,5% tủy xương. Viêm tế bào hầu như không bao giờ vượt quá 1 phần trăm diện tích nhu mô thận [87]. Kích thích dòng tạo máu bằng yếu tố kích thích bạch cầu hạt không làm thay đổi sự thâm nhập bạch cầu và không có tác dụng phụ cũng như không có lợi trong RN thực nghiệm. Khi thử nghiệm trên thỏ được chiếu xạ, chất chống viêm mạnh prednisolone ảnh hưởng xấu đến sự sống sót sau 6 tuần và 9 tháng [86]. Mặc dù có thể tình trạng viêm nhiễm không phải tế bào nhưng qua trung gian cytokine đóng một vai trò nào đó trong RN, điều này có vẻ khó xảy ra, vì các tế bào thực hiện quá trình viêm qua trung gian cytokine không có mặt. Để loại bỏ hoàn toàn vai trò của đại thực bào trong phân tích chức năng RN của các quần thể này hiện đang bị thiếu vì các đại thực bào thường trú trong mô được biết là góp phần gây ra bệnh thận [114].
Tóm lại, dữ liệu hiện tại cho thấy rằng tình trạng viêm - không giống như ở các cơ quan khác - không phải là cơ chế bệnh sinh quan trọng đối với RN và việc tìm kiếm các lựa chọn điều trị nên tập trung vào các con đường khác.
Rối loạn chức năng mạch máu
Rối loạn chức năng nội mô và thay đổi huyết động là những đặc điểm đã biết của nhiễm độc thận do bức xạ [88]. Axit Epoxyeicosatrienoic (EETs) được tạo ra trong nội mô bởi các enzym CYP epoxygenase. EETs có nguồn gốc từ axit arachidonic và đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ thận trong các mô hình bệnh lý thận khác nhau [89, 90]. Chiếu xạ thực nghiệm dẫn đến giảm các epoxygenase CYP ở thận và mức EET trong nước tiểu, dẫn đến tổn thương nội mô và mạch máu với rối loạn chức năng tiểu động mạch hướng tâm và suy giảm phản ứng tự điều hòa ở thận. Eet-analogs được sử dụng hàng ngày từ ngày thứ 2 đến 12 tuần ở chuột sau khi dùng liều đơn 11 Gy TBI. Chức năng tiểu động mạch hướng tâm được cải thiện, giảm cao huyết áp và giảm quá trình apoptosis qua con đường Fas / FasL [91]. Tus, các chất tương tự EET dường như giảm thiểu RN bằng các cơ chế khác ngoài OS và viêm và do đó có thể hứa hẹn cho các liệu pháp điều trị trong tương lai.
Xơ hóa
Xơ hóa thận là sự hình thành các vết sẹo trong nhu mô. Đây là một cách chữa lành vết thương bình thường theo bệnh lý với sự hoạt hóa và di chuyển nguyên bào sợi, lắng đọng chất nền ngoại bào và tái tạo thận. Xơ hóa là con đường cuối cùng phổ biến đối với hầu hết các căn nguyên của bệnh thận mạn. Các cơ chế dẫn đến xơ hóa có thể hữu ích cho việc sửa chữa mô trong tổn thương cấp tính, tuy nhiên, khi xảy ra liên tục ở bệnh thận mạn, chúng dẫn đến mô bất thường và gây suy giảm chức năng thận [23]. Nguyên bào sợi của tôi là nguồn chính của chất nền ngoại bào. Collagen I là protein nền phổ biến nhất trong bệnh xơ hóa thận, nhưng cũng có thể tìm thấy các loại II, IV, V và XV [115]. Yếu tố tăng trưởng biến đổi-beta (TGF-) kích thích sự biệt hóa nguyên bào sợi trong bệnh xơ hóa thận [116].
Các yếu tố kích thích quan trọng khác để kích hoạt nguyên bào sợi và xơ hóa thận là hệ miễn dịch bẩm sinh và thích ứng [112]. Chỉ có rất ít dữ liệu mô học và cơ học về xơ hóa trong RN mãn tính. Tuy nhiên, dữ liệu hiện có hỗ trợ giả thuyết rằng xơ hóa có trong RN. Ở khỉ, xơ hóa thận được hiển thị khoảng 100 ngày sau 10, 11 hoặc 12 Gy TBI với 5% bảo vệ tủy xương. Tất cả các phát hiện xảy ra trên toàn cầu trong toàn bộ thận bao gồm cả vỏ và tủy. Vào thời điểm bị hoại tử, TGF- đã tăng lên như nhau ở thận và đối chứng được chiếu xạ, điều đáng ngạc nhiên là do xơ hóa rộng sau RT. Những phát hiện đó cho thấy một TGF - - độc lập trên bệnh xơ hóa thận. Bệnh xơ hóa thận chủ yếu xuất hiện ở những động vật sống sót lâu nhất, cho thấy nó có ảnh hưởng lâu dài, như nó được biết đến trong các dạng tổn thương thận khác [56]. Phong tỏa RAAS bằng cách sử dụng chất ức chế ACE cũng như các chất tương tự EET làm giảm sự lắng đọng chất nền ngoài tế bào và xơ hóa thận và tỏ ra có lợi trong RN thực nghiệm.
Sự kết luận
Mặc dù dữ liệu về các cơ chế gây bệnh phân tử và tế bào trong nhiễm độc thận do bức xạ có tồn tại, nhưng chúng rất hiếm. Cho đến nay, các tín hiệu chính xác và cơ chế gây bệnh vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Có một số dữ liệu về bệnh nhân, nhưng hầu hết trong số đó đến từ các mô hình thử nghiệm (chủ yếu là chuột và động vật linh trưởng không phải con người). Các chương trình và liều lượng ứng dụng bức xạ ion hóa khác nhau, điều này càng làm phức tạp thêm khả năng so sánh. Về nhiều mặt, RN có đặc điểm chung là tổn thương thận cấp tính chuyển thành bệnh thận mãn tính. Kích thích cấp tính trong RN là bức xạ ion hóa, và giai đoạn cuối thường gặp là xơ hóa thận với teo cơ quan và suy giảm chức năng thận. Stress oxy hóa và viêm nhiễm được đề xuất là những cơ chế gây bệnh có liên quan trong giai đoạn tiềm ẩn, nhưng không có bằng chứng chắc chắn nào cho cả hai.
Hệ thống renin-angiotensin-aldosterone dường như là một ứng cử viên đầy hứa hẹn. Thuốc ức chế RAAS làm giảm sự tiến triển của RN ở bệnh nhân và trong các mô hình thử nghiệm. Rối loạn chức năng mạch thận có trong RN và có thể bị suy giảm bởi các axit epoxyeicosatrienoic. Sự già đi của tế bào đã được chứng minh là có trong RN thực nghiệm. Bởi vì xơ hóa là giai đoạn cuối của RN, ngăn chặn sự lắng đọng chất nền ngoài tế bào có thể là mục tiêu đầy hứa hẹn cho các liệu pháp điều trị trong tương lai. Các dấu ấn sinh học để chẩn đoán và đánh giá sự tiến triển và mức độ nghiêm trọng của RN vẫn còn thiếu và cần được xác định. Chúng có thể chỉ ra các con đường mới cho các mục tiêu nghiên cứu và điều trị trong tương lai ở RN.
Người giới thiệu
1. Wild CP, Espina C, Bauld L, Bonanni B, Brenner H, Brown K, et al. Phòng chống ung thư Châu Âu. Mol Oncol. 2019; 13 (3): 528–34.
2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Thống kê ung thư toàn cầu 2018: GLOBOCAN ước tính tỷ lệ mắc và tử vong trên toàn thế giới đối với 36 bệnh ung thư ở 185 quốc gia. CA Ung thư J Clin. 2018; 68 (6): 394–424.
3. Bristow RG, Alexander B, Baumann M, Bratman SV, Brown JM, Camphausen K, et al. Kết hợp xạ trị chính xác với nhắm mục tiêu phân tử và tác nhân điều hòa miễn dịch: hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Bức xạ Hoa Kỳ. Lancet Oncol. 2018; 19 (5): e240–51.
4. Cunha JAM, Flynn R, Belanger C, Callaghan C, Kim Y, Jia X, et al. Hướng đi trong tương lai của Brachytherapy. Semin Radiat Oncol. Năm 2020; 30 (1): 94–106.
5. Erbas B, Tuncel M. Đánh giá chức năng thận khi điều trị bằng hạt nhân phóng xạ thụ thể peptide. Semin Nucl Med. 2016; 46 (5): 462–78.
6. Orth M, Lauber K, Niyazi M, Friedl AA, Li M, Maihofer C, và cộng sự. Các khái niệm hiện tại trong ung thư học bức xạ lâm sàng. Sinh học môi trường Radiat. 2014; 53 (1): 1–29.
7. De Ruysscher D, Niedermann G, Burnet NG, Siva S, Lee AWM, Hegi‑ Johnson F. Độc tính của xạ trị. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5 (1): 13.
8. de Crevoisier R, Chauvet B, Barillot I, Lafond C, Mahe M, Delpon G. Xạ trị có hướng dẫn bằng hình ảnh. Phóng xạ ung thư. 2016; 20 (Bổ sung): S27‑35.
9. Teoh M, Clark CH, Wood K, Whitaker S, Nisbet A. Liệu pháp hồ quang điều biến thể tích: một đánh giá về tài liệu hiện tại và sử dụng lâm sàng trong thực tế. Br J Chất phóng xạ. 2011; 84 (1007): 967–96.
10. Gregoire V, Guckenberger M, Haustermans K, Lagendijk JJW, Menard C, Potter R, et al. Hướng dẫn hình ảnh trong xạ trị để chữa bệnh ung thư tốt hơn. Mol Oncol. Năm 2020; 14 (7): 1470–91.
11. Corradini S, Alongi F, Andratschke N, Belka C, Boldrini L, Cellini F, et al. Hướng dẫn MR‑ trong thực tế lâm sàng: những thách thức điều trị hiện tại và viễn cảnh tương lai. Radiat Oncol. 2019; 14 (1): 92.
12. Kugele M, Mannerberg A, Norring Bekke S, Alkner S, Berg L, Mahmood F, et al. Xạ trị hướng dẫn bề mặt (SGRT) cải thiện độ chính xác thiết lập của bệnh nhân ung thư vú. J Appl Clin Med Phys. 2019; 20 (9): 61–8.
13. Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij M. Lựa chọn bệnh nhân xạ trị với proton nhằm giảm tác dụng phụ: phương pháp dựa trên mô hình. Oncol phóng xạ. 2013; 107 (3): 267–73.
14. Durante M, Orecchia R, Loefer JS. Liệu pháp hạt tích điện trong ung thư: ứng dụng lâm sàng và triển vọng trong tương lai. Nat Rev Clin Oncol. 2017; 14 (8): 483–95.
15. Paix A, Antoni D, Waissi W, Ledoux MP, Bilger K, Fornecker L, et al. Chiếu xạ toàn bộ cơ thể trong các phác đồ điều hòa ghép tủy xương dị sinh: một đánh giá. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 123: 138–48.
16. Schaue D, McBride WH. Cơ hội và thách thức của xạ trị trong điều trị ung thư. Nat Rev Clin Oncol. 2015; 12 (9): 527–40.
17. Wei J, Wang B, Wang H, Meng L, Zhao Q, Li X, et al. Tổn thương mô bình thường do bức xạ: stress oxy hóa và cơ chế biểu sinh. Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019: 3010342.
18. Lord CJ, Ashworth A. Phản ứng tổn thương DNA và liệu pháp điều trị ung thư. Thiên nhiên. 2012; 481 (7381): 287–94.
19. Goldstein M, Kastan MB. Phản ứng tổn thương DNA: tác động đến phản ứng của khối u với xạ trị và hóa trị. Annu Rev Med. 2015; 66: 129–43.
20. Mahamud O, So J, Chua MLK, Bristow RG. Nhắm mục tiêu sửa chữa DNA cho xạ trị chính xác: cân bằng tỷ lệ điều trị. Curr Probl Ung thư. 2017; 41 (4): 265–72.
