Quy định miễn dịch chống ung thư bằng cách thay đổi biểu sinh do viêm gây ra

Viêm mãn tính thúc đẩy sự phát triển, tiến triển và phổ biến di căn của khối u và gây ra tình trạng kháng thuốc. Sự tích lũy các biến đổi di truyền và mất các quá trình điều hòa tế bào bình thường không chỉ liên quan đến sự phát triển và tiến triển của bệnh ung thư mà còn dẫn đến sự biểu hiện của các kháng nguyên liên quan đến khối u và khối u có thể kích hoạt khả năng miễn dịch chống khối u. Sự đối kháng giữa viêm và miễn dịch và khả năng tế bào ung thư tránh bị phát hiện miễn dịch ảnh hưởng đến quá trình phát triển ung thư và kết quả điều trị. Trong khi viêm, đặc biệt là viêm cấp tính, hỗ trợ tế bào T mồi, kích hoạt và xâm nhập vào các mô bị nhiễm bệnh, thì viêm mãn tính chủ yếu là ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, các cơ chế chính quyết định kết quả của sự tương tác miễn dịch viêm nhiễm vẫn chưa được hiểu rõ. Dữ liệu gần đây cho thấy tình trạng viêm kích hoạt sự thay đổi biểu sinh trong tế bào ung thư và các thành phần của môi trường vi mô khối u. Những thay đổi này có thể ảnh hưởng và điều chỉnh nhiều khía cạnh của sự phát triển ung thư, bao gồm sự phát triển của khối u, trạng thái trao đổi chất, di căn lan rộng, thoát khỏi hệ miễn dịch và tạo ra bạch cầu ức chế miễn dịch hoặc hỗ trợ miễn dịch. Trong tổng quan này, chúng tôi thảo luận về vai trò của tình trạng viêm trong việc bắt đầu thay đổi biểu sinh trong tế bào miễn dịch, nguyên bào sợi liên quan đến ung thư và tế bào ung thư, đồng thời đề xuất cách thức và thời điểm can thiệp biểu sinh có thể được kết hợp với liệu pháp miễn dịch để cải thiện kết quả điều trị.

Viêm mãn tính có thể ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch và hệ thống miễn dịch cũng có thể điều chỉnh tình trạng viêm mãn tính.

Viêm mãn tính dẫn đến sự kích hoạt liên tục của hệ thống miễn dịch, ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch bình thường của cơ thể. Mặt khác, hệ thống miễn dịch cũng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của chứng viêm mãn tính bằng cách điều chỉnh phản ứng viêm.

Ví dụ, khi cơ thể bị nhiễm trùng hoặc bị thương bởi mầm bệnh, hệ thống miễn dịch sẽ bắt đầu phản ứng viêm để loại bỏ mầm bệnh và sửa chữa các mô bị thương. Tuy nhiên, nếu phản ứng viêm không được kiểm soát kịp thời sẽ phát triển thành viêm mãn tính. Lúc này, hệ thống miễn dịch cần cân bằng giữa phản ứng viêm và điều hòa miễn dịch để tránh những tổn thương do phản ứng viêm quá mức gây ra.

Ngoài ra, một số người có chức năng miễn dịch bất thường, chẳng hạn như bệnh nhân suy giảm miễn dịch hoặc bệnh nhân mắc bệnh tự miễn dịch, rất dễ bị viêm mãn tính. Do đó, duy trì chức năng miễn dịch tốt là rất quan trọng để phòng ngừa và điều trị viêm mãn tính. Vì vậy, chúng ta cần nâng cao khả năng miễn dịch. Cistanche có thể tăng cường khả năng miễn dịch. Các polysacarit trong Cistanche có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch của hệ thống miễn dịch của con người, cải thiện khả năng căng thẳng của các tế bào miễn dịch và tăng cường tác dụng diệt khuẩn của các tế bào miễn dịch.

Nhấp vào bổ sung cistanche Deserticola

từ khóa:

viêm nhiễm; biểu sinh; miễn dịch chống khối u; liệu pháp miễn dịch.

GIỚI THIỆU

Định nghĩa truyền thống về viêm, được các nhà nghiên cứu bệnh học thế kỷ 19 và 20 thiết lập, là sự kích hoạt các tế bào miễn dịch bẩm sinh bằng các mô hình phân tử có liên quan đến tổn thương và vi khuẩn, và tình trạng viêm được biểu thị bằng việc tuyển dụng đại thực bào và bạch cầu trung tính và biểu hiện của năm dấu hiệu chính: rubor (đỏ), calor (nhiệt), khối u (sưng), dolor (đau) và function laksa (mất chức năng). Ngược lại, viêm tế bào T, được sử dụng để mô tả các khối u là "nóng" hoặc "lạnh", là một thuật ngữ mới do các nhà miễn dịch khối u đặt ra. Mặc dù các tế bào T gây bệnh là thành phần quan trọng của nhiều bệnh viêm mãn tính, nhưng sự hiện diện của chúng trong khối u không nhất thiết phản ánh tình trạng viêm cổ điển và số lượng hoặc mật độ của chúng không phải lúc nào cũng tương quan với kết quả của liệu pháp miễn dịch. Hơn nữa, xơ hóa, hậu quả thường gặp của tình trạng viêm mãn tính, có thể ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến việc tuyển dụng và phản ứng của tế bào T.

Cuối cùng, những gì chúng ta gọi là viêm biểu mô hoặc tế bào ung thư nội tại liên quan đến các con đường truyền tín hiệu viêm được kích hoạt trong các tế bào này để đáp ứng với căng thẳng, phơi nhiễm mầm bệnh hoặc kích hoạt gen gây ung thư. Tóm lại, tình trạng viêm nhiễm có thể thay đổi sâu sắc cấu hình biểu hiện gen và gây ra những thay đổi biểu sinh có thể kéo dài, dẫn đến sự phát triển trí nhớ không chỉ ở các tế bào miễn dịch thích ứng mà còn ở các tế bào miễn dịch bẩm sinh (miễn dịch được đào tạo) và tế bào biểu mô, cũng như mô bị xáo trộn. cân bằng nội môi [1–3]. Đánh giá này sẽ trình bày chi tiết về sự tương tác giữa viêm và biểu sinh và tác động của chúng đối với sự trốn tránh miễn dịch của khối u, tập trung vào các tế bào ung thư và các thành phần tế bào của môi trường vi mô khối u. Chúng tôi cũng thảo luận về cách các kết nối này có thể được nhắm mục tiêu để cải thiện việc phòng ngừa và điều trị ung thư.

VAI TRÒ CỦA VIÊM TRONG VIỆC BẮT ĐẦU THAY ĐỔI BIỂU HIỆN

Sửa đổi histone, methyl hóa DNA và RNA không mã hóa (ncRNA) đã nổi lên như những bộ điều chỉnh chính biểu hiện gen. DNA được tổ chức thành các cấu trúc gọi là nucleosome, chứa DNA bao quanh một octamer protein histone. Mỗi histone có một đuôi dài có thể được sửa đổi sau dịch mã bằng cách phosphoryl hóa, acetyl hóa, methyl hóa, SUMOylation và ubiquitinoylation, và những sửa đổi này ảnh hưởng đến quá trình nén chất nhiễm sắc và phiên mã gen [4]. Quá trình acetyl hóa lysine trung hòa các điện tích dương, trong khi quá trình phosphoryl hóa bổ sung các điện tích âm, dẫn đến giảm quá trình nén chất nhiễm sắc và tăng cường phiên mã [5, 6]. Histone acetyltransferase (HAT), chẳng hạn như p300/CBP, xúc tác quá trình acetyl hóa các gốc lysine cụ thể ở đuôi histone. Đặc biệt, p300/CBP hợp tác với nhóm protein Trithorax để acetyl hóa histone 3 ở lysine 27 (H3K27), một sửa đổi cuối cùng thúc đẩy hoạt hóa các gen cụ thể trong quá trình phát triển [7]. Histone deacetylase (HDAC) đối kháng với tác dụng của HAT bằng cách loại bỏ các nhóm acetyl khỏi dư lượng lysine ở đuôi histone để dẫn đến ức chế phiên mã. HDAC bao gồm các thành viên gia đình cổ điển, có vị trí xúc tác phụ thuộc vào kẽm và "các protein liên quan đến bộ điều chỉnh thông tin im lặng 2-" (sirtuins) [8], là các chất phụ thuộc cộng với NAD. Quá trình methyl hóa histone có thể ức chế hoặc kích hoạt, tùy thuộc vào dư lượng được methyl hóa.

Quá trình trimetyl hóa histone H3 ở lysine 27 (H3K27me3) được trung gian bởi chất tăng cường histone methyltransferase (HMT) của chất đồng đẳng zest 2 (EZH2), một thành viên của phức hợp ức chế polycomb 2, có liên quan đến sự ức chế phiên mã [9]. Những sửa đổi này ảnh hưởng đến việc tuyển dụng protein, bao gồm các yếu tố phiên mã (TF) và cản trở sự liên kết của các phức hợp protein điều chỉnh mật độ và khả năng tiếp cận của chất nhiễm sắc [10]. Quá trình methyl hóa DNA ở dư lượng cytosine liền kề với dư lượng guanine (vị trí CpG) xảy ra thường xuyên trong toàn bộ bộ gen. Phản ứng này được xúc tác bởi các methyltransferase DNA (DNMT), chẳng hạn như DNMT3a và DNMT3b, chịu trách nhiệm cho quá trình methyl hóa mới của DNA chưa được methyl hóa. Ngoài việc ngăn chặn TF liên kết với các chất khởi động, quá trình methyl hóa DNA có thể dẫn đến sự gắn kết của các protein chứa miền liên kết với methyl DNA, điều này tiếp tục ức chế quá trình phiên mã gen bằng cách tuyển dụng các phức hợp ức chế có chứa HDAC và HMT [11].

Hệ thống miễn dịch có thể hỗ trợ hoặc ngăn chặn sự khởi đầu và tiến triển của ung thư. Thay đổi biểu sinh, là những thay đổi trong cấu trúc chất nhiễm sắc và biểu hiện gen mà không thay đổi trình tự DNA, đóng vai trò cơ bản trong quá trình tạo khối u bằng cách làm im lặng các gen ức chế khối u hoặc kích hoạt tín hiệu gây ung thư. Các tế bào biểu mô và tế bào ung thư bị ảnh hưởng bởi tình trạng viêm mãn tính làm thay đổi quá trình methyl hóa DNA và sửa đổi histone, cho thấy tình trạng viêm dẫn đến thay đổi biểu sinh. Hơn nữa, những sửa đổi biểu sinh xảy ra trong quá trình biệt hóa tế bào miễn dịch, kích hoạt và đặc biệt là phát triển trí nhớ và có tác dụng rõ rệt đối với việc sản xuất các cytokine gây viêm. Hơn nữa, các tế bào ung thư đã được quan sát để làm im lặng các gen liên quan đến miễn dịch về mặt di truyền để trốn tránh sự công nhận và đào thải miễn dịch.

CÁC CƠ CHẾ PHÂN TỬ NỀN TẢNG CÁC THAY ĐỔI BIỂU CẢM DO VẤN ĐỀ GÂY RA

Có một số lượng đáng kể dữ liệu dịch tễ học, cũng như các nghiên cứu in vivo và in vitro, xác nhận mối liên hệ giữa tình trạng viêm và thay đổi biểu sinh [12–17]. Một cơ chế mà tình trạng viêm có thể ảnh hưởng đến bộ gen biểu sinh là bằng cách thay đổi trạng thái trao đổi chất của tế bào. Hơn nữa, ảnh hưởng của chế độ ăn kiêng hoặc hạn chế calo đối với tuổi thọ, ung thư và hệ thống miễn dịch có liên quan đến khả năng sửa đổi histone của các yếu tố này [18–20]. Quá trình trao đổi chất của các tế bào miễn dịch bị thay đổi khi chúng được kích hoạt và đến lượt các tế bào miễn dịch được kích hoạt sẽ điều chỉnh các quá trình trao đổi chất trong mô xung quanh [21]. Quá trình methyl hóa DNA bị thay đổi, sửa đổi histone và biểu hiện miRNA bị điều hòa đều có liên quan đến chức năng trao đổi chất bị suy giảm trong các cơ quan tham gia tích cực vào cân bằng nội môi glucose/lipid [22].

Những thay đổi như vậy cũng đã được tìm thấy ở những người béo phì và đái tháo đường týp 2 (T2DM) [23, 24], những người mà chúng được chứng minh là hỗ trợ quá trình viêm mãn tính và phát triển ung thư. Gan nhiễm mỡ có liên quan đến các bộ chuyển đổi tín hiệu và các chất kích hoạt kích hoạt phiên mã (STAT) 3, và STAT3 được kích hoạt có thể điều chỉnh quá trình trao đổi chất bằng cách tạo ra quá trình đường phân hiếu khí và giảm hoạt động của ty thể [25]. Nhiều enzyme biểu sinh yêu cầu các chất trung gian trao đổi chất cho hoạt động của chúng [26]. S-adenosyl methionine (SAM) là đồng sáng lập cần thiết cho DNMT và HMT, trong khi S-adenosyl homocysteine ​​là chất ức chế. SAM được tạo ra bằng cách 1-chuyển hóa carbon và thông qua chế độ ăn uống của các nhà tài trợ nhóm methyl (ví dụ: folate). Gần đây, người ta đã chứng minh rằng các tế bào ung thư phá vỡ quá trình chuyển hóa methionine trong tế bào CD8 cộng với tế bào T bằng cách tiêu thụ methionine và vượt qua các tế bào T để giành axit amin này thông qua biểu hiện cao của chất vận chuyển methionine SLC43A2. Nồng độ methionine nội bào thấp hơn và chất cho methyl SAM trong CD8 cộng với tế bào T đã được chứng minh là dẫn đến mất H3K79me2, làm giảm nồng độ STAT5 và suy giảm khả năng miễn dịch của tế bào T [27].

HDM và các protein methylcytosine dioxygenase chuyển vị ten-eleven sử dụng alpha-ketoglutarate, một chất trung gian của chu trình TCA, làm đồng sáng lập [28, 29]. Acetyl–CoA (Ac-CoA) được tạo ra từ quá trình chuyển hóa glucose và là một đồng yếu tố quan trọng đối với HAT. NAD plus là một đồng yếu tố cần thiết cho HDAC SIRT1 và SIRT1 có liên quan đến rối loạn chuyển hóa. Về vấn đề này, lactate dehydrogenase A (LDHA) được tạo ra trong các tế bào T hoạt hóa để hỗ trợ quá trình đường phân hiếu khí và thúc đẩy sản xuất IFN. LDHA duy trì nồng độ Ac-CoA cao để tăng cường quá trình acetyl hóa histone và phiên mã Ifng [30].

Hơn nữa, sự ra đời của các đứt gãy DNA sợi đôi, tích tụ trong quá trình lão hóa và viêm mãn tính, dẫn đến việc tuyển dụng các bộ điều biến biểu sinh SIRT1, EZH2, DNMT1 và DNMT3b đến các vị trí DNA bị tổn thương [9, 17, 31, 32].

QUY CHẾ BIỂU CẢM CỦA CÁC THÀNH PHẦN MÔI TRƯỜNG VI MÔ KHU U

Tế bào miễn dịch bẩm sinh, đại thực bào và tế bào trình diện kháng nguyên

Phản ứng tức thì đối với nhiễm trùng, tổn thương tế bào hoặc nhiễu loạn cấu trúc mô được thúc đẩy bởi hệ thống miễn dịch bẩm sinh, bao gồm các hàng rào tế bào biểu mô và tế bào miễn dịch, bao gồm đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào đuôi gai (DC) và tế bào giết người tự nhiên (NK). . Phản ứng này dẫn đến tình trạng viêm cổ điển, bao gồm năm dấu hiệu được mô tả ở trên [33–35]. Các đại thực bào, DC và tế bào mast cư trú tại mô thường bắt đầu các phản ứng viêm cấp tính khi nhận ra các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh hoặc tổn thương bởi các thụ thể giống như Toll và Nod (NLR) thông qua việc sản xuất các chất hóa học, cytokine và các chất trung gian gây viêm. gây ra các dấu hiệu viêm nhiễm chính và tuyển dụng các tế bào miễn dịch bẩm sinh đến vị trí bị thương hoặc nhiễm trùng [36]. Các tế bào này, đặc biệt là các DC, biệt hóa sau khi tiếp nhận các kháng nguyên, sau đó các kháng nguyên này có thể được trình diện cho các tế bào miễn dịch thích nghi, dẫn đến việc kích hoạt và tuyển dụng các tế bào đó. Tại thời điểm này, phản ứng viêm có thể được duy trì bởi các tế bào miễn dịch thích ứng, các tế bào này cũng duy trì trí nhớ miễn dịch. Các chương trình biểu sinh kiểm soát các cơ chế phân tử điều chỉnh trí nhớ miễn dịch. Gần đây, người ta đã chứng minh rằng lập trình biểu sinh cũng có thể điều chỉnh một kiểu hình giống bộ nhớ trong các tế bào miễn dịch bẩm sinh.

Phản ứng viêm ban đầu do các tế bào bẩm sinh tạo ra cũng ảnh hưởng đến các tế bào biểu mô, nội mô và trung mô trong môi trường vi mô xung quanh và góp phần tái lập trình chất nhiễm sắc trong các tế bào đó [2, 3, 37]. Cytokine kích hoạt các con đường truyền tín hiệu cụ thể trong các tế bào biểu mô và trung mô dẫn đến việc sản xuất nhiều chemokine và cytokine cũng như tăng sinh tế bào biểu mô hoặc trung mô. Các loại oxy phản ứng và các loại nitơ phản ứng làm hỏng lipid, protein và DNA trong các tế bào biểu mô bị ảnh hưởng, gây ra sự kích hoạt các con đường phản ứng căng thẳng khác nhau. Các TF chính được kích hoạt bởi các lộ trình phản hồi này là các thành viên của họ protein bZIP AP-1 và CREB, các STAT như STAT1 và STAT3, và các thành viên họ NF-κB, cũng điều chỉnh và thường xuyên được điều chỉnh bởi HDAC và HAT . Hơn nữa, các quá trình biểu sinh đóng vai trò cơ bản trong sự phát triển và biệt hóa của các tế bào miễn dịch bẩm sinh, mặc dù kiến ​​thức liên quan đến các vai trò này còn hạn chế so với các vai trò ảnh hưởng đến sự phát triển và biệt hóa của các tế bào miễn dịch thích ứng. Hai ví dụ là vai trò của các yếu tố biểu sinh trong sự phân cực của đại thực bào [31, 38] và sự phát triển của một kiểu hình giống bộ nhớ trong các tế bào miễn dịch bẩm sinh, được quy cho việc tái lập trình biểu sinh [1]. Các dấu hiệu nhiễm sắc thể hoạt động và ức chế được biết là điều chỉnh sự biểu hiện của các gen chính của cytokine theo kiểu hình phân cực của đại thực bào [39].

Một nghiên cứu khác đề xuất rằng việc chuyển đổi từ kiểu hình giống M2-sang kiểu hình giống M1-được kiểm soát bởi DNMT3b trong bệnh béo phì [40]. Cụ thể, để đáp ứng với axit stearic, sự biểu hiện DNMT3b được tạo ra trong các đại thực bào và sau đó là sự gắn kết của DNMT3b với chất khởi động của thụ thể gamma 1 được kích hoạt bởi chất tăng sinh peroxisome (PPAR 1), một chất điều chỉnh chính cho sự phân cực của đại thực bào. Điều này dẫn đến quá trình methyl hóa chất khởi động Ppar 1 và có khả năng góp phần vào việc chuyển đổi kiểu hình [40].

Hơn nữa, trong các đại thực bào, ornithine decarboxylase, một loại enzyme thiết yếu trong quá trình tổng hợp polyamine, kiểm soát phản ứng giống M1-kháng khuẩn trong quá trình nhiễm Helicobacter pylori và Citrobacter Rodentium bằng cách điều chỉnh sự biến đổi histone ở cả hai chất tăng cường và chất kích thích của các gen cytokine tiền viêm [ 41]. Thiếu glucose làm giảm tỷ lệ NADH: NAD cộng với tế bào chất và thúc đẩy sự gắn kết của chất ức chế lõi phiên mã nhạy cảm với NAD(H) CtBP với p300, từ đó ngăn chặn sự gắn kết của p300 và NF-κB với các chất kích thích gen tiền viêm thông qua quy định của p65/ RelA acetyl hóa [42]. Các mức cộng với NAD cũng điều chỉnh hoạt động của sirtuin (ví dụ: SIRT1 và SIRT2), ảnh hưởng đến quá trình kích hoạt NF-κB p65/RelA thông qua quá trình khử acetyl của p65/RelA tại lysine 310 [43, 44]. Những sửa đổi này, cũng ảnh hưởng đến hoạt động gây sốt của NLRP3, chứng minh cách các chất chuyển hóa điều chỉnh khả năng miễn dịch bẩm sinh thông qua các cơ chế biểu sinh [31, 44].

Tế bào miễn dịch thích ứng: tế bào T và tế bào B

Các phản ứng miễn dịch thích ứng có tính đặc hiệu cao và cung cấp sự bảo vệ lâu dài do trí nhớ miễn dịch cho phép các phản ứng nhớ lại. Các tế bào lympho B và T ngây thơ biểu hiện các thụ thể kháng nguyên (tương ứng là BCR và TCR) cư trú trong các hạch bạch huyết. Các tế bào trình diện kháng nguyên của hệ thống miễn dịch bẩm sinh kích hoạt các tế bào lympho đặc hiệu với kháng nguyên được trình diện, kích hoạt sự tăng sinh của các tế bào lympho và sự biệt hóa của chúng thành các tế bào hiệu ứng. Các tế bào T CD4 plus và CD8 plus ngây thơ nhận ra các kháng nguyên được trình diện bởi phức hợp tương hợp mô chính (MHC) II hoặc I tương ứng. Khi các tế bào T cộng với CD4 ngây thơ gặp phải các kháng nguyên gắn với MHC II, một loạt các sự kiện được bắt đầu, bao gồm kích hoạt và tái định vị các TF khác nhau. Những thay đổi trong biểu hiện gen này xác định liệu các tế bào T hỗ trợ (h) ngây thơ có trở thành tế bào Th1, Th2, Th17 hoặc Treg hay không. Mặc dù các quỹ ETF đóng vai trò then chốt trong việc xác định số phận của tế bào T, nhưng việc kiểm soát ổn định hơn các thay đổi phiên mã này đạt được thông qua các cơ chế biểu sinh, bao gồm quá trình methyl hóa DNA, sửa đổi histone, ncRNA và tái cấu trúc chất nhiễm sắc [45]. Các tế bào CD4 cộng với T và các tế bào Th2 ngây thơ được đặc trưng bởi sự hiện diện của H3K27me3, một sửa đổi histone ức chế, tại locus Ifng, trong khi các tế bào Th1 cho thấy mức H3K4me2 tăng lên, một dấu hiệu histone liên quan đến chất nhiễm sắc được phiên mã tích cực, tại cùng một locus [46 ].

Các tế bào T CD8 cộng với bộ nhớ đã tăng mức độ diacetyl hóa histone H3 tại locus Ifng so với các tế bào CD8 cộng với T ngây thơ, với mức độ acetyl hóa đặc hiệu của gen tỷ lệ thuận với hiệu quả của phản ứng thu hồi [47]. Hơn nữa, việc xử lý các dòng tế bào T bằng chất ức chế DNMT 5-azacytidine đã được chứng minh là dẫn đến việc sản xuất IL-2 và IFN- [48, 49]. Sự ràng buộc của T-bet với trình khởi động Ifng dẫn đến sự thay thế của HDAC và tuyển dụng HAT, do đó cho phép phiên mã Ifng và góp phần vào sự khác biệt của tế bào Th1 [50]. Về dòng tế bào Th17, STAT3 đã được chứng minh là liên kết với các chất kích thích Il17a và Il17b và gây ra acetyl hóa histone, do đó kích thích quá trình phiên mã của các gen này [51]. Sự tăng sinh và biệt hóa tế bào B cũng được kiểm soát bằng cách sửa đổi histone, như được đề xuất bởi khả năng panobin điều hòa của chất ức chế HDAC (HDACi) kiểm soát số lượng tế bào B trong mô hình chuột dễ bị lupus [52, 53]. Hơn nữa, EZH2 cần thiết cho sự hình thành trung tâm mầm bệnh, điều hòa sự biệt hóa tế bào B, chuyển hóa tế bào plasma và sản xuất kháng thể [54, 55]. Trạng thái dinh dưỡng và năng lượng cũng ảnh hưởng đến biểu sinh của các tế bào miễn dịch. Các mức độ thay đổi của các chất chuyển hóa khác nhau ảnh hưởng đến trạng thái nhiễm sắc thể và quá trình methyl hóa DNA bằng cách ảnh hưởng đến hoạt động enzyme của các chất biến đổi chất nhiễm sắc và DNMT. Tăng quá trình đường phân và -oxy hóa trong các tế bào miễn dịch dẫn đến nồng độ Ac-CoA nội bào tăng cao, khi được HAT sử dụng làm chất cho nhóm, gây ra trạng thái nhiễm sắc thể hoạt động phiên mã thoải mái hơn [53]. Hơn nữa, EZH2 điều chỉnh về mặt di truyền sự biệt hóa tế bào T và chức năng tế bào Treg, và sự điều biến của nó trong các tế bào T đã được chứng minh là cải thiện hiệu quả của liệu pháp điểm kiểm tra miễn dịch (ICT) [56–58].

Tổ chức chất nhiễm sắc cũng có vai trò trung tâm trong sự cạn kiệt tế bào T. Ngoài mô hình nhiễm LCMV mãn tính, các mô hình khối u đã xác nhận vai trò của các sửa đổi biểu sinh trong việc cạn kiệt tế bào T. ATAC-seq đã chỉ ra rằng một chương trình tu sửa chất nhiễm sắc nhất quán đã chi phối việc chuyển đổi các tế bào T hiệu ứng thành các tế bào T cạn kiệt, vốn không có trong chương trình hình thành tế bào T bộ nhớ[59]. Có hai trạng thái nhiễm sắc thể liên quan đến sự cạn kiệt riêng biệt, một trạng thái trong đó sự cạn kiệt của tế bào T có thể được đảo ngược và một trạng thái trong đó các tế bào T trở nên cạn kiệt vĩnh viễn [59].

nguyên bào sợi

Các nguyên bào sợi cư trú tại mô đang nổi lên như một trong những loại tế bào quan trọng điều chỉnh các phản ứng của tế bào miễn dịch tại chỗ trong quá trình nhiễm trùng, viêm và ung thư dai dẳng [60–62]. Nguyên bào sợi là các tế bào không đồng nhất với các quần thể khác biệt về chức năng. Thật thú vị, khả năng rộng rãi của chúng để điều chỉnh các phản ứng miễn dịch dường như thay đổi theo cách phụ thuộc vào ngữ cảnh. Hơn nữa, kiểu hình của chúng khác nhau tùy theo nguồn gốc mô, bệnh và loại viêm. Các đặc tính miễn dịch của nguyên bào sợi cũng rất đa dạng, từ việc duy trì môi trường viêm trong viêm mãn tính, tuyển dụng tế bào miễn dịch và kích hoạt phản ứng miễn dịch mạnh mẽ đối với ức chế miễn dịch, loại trừ tế bào miễn dịch và bao bọc các tế bào bị nhiễm bệnh [60, 63–66] . Các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (CAF) có thể tuyển dụng các tế bào miễn dịch thích nghi và bẩm sinh vào môi trường vi mô khối u bằng cách tạo ra các chemokine và cytokine, chẳng hạn như phối tử CC-chemokine (CCL) 2, CCL5, phối tử chemokine CXC (CXCL) 8, CXCL12, chitinase {{ 14}}như protein 1 (CHI3L1) và IL-6 [61, 62, 67–69]. CAF có thể góp phần gây rối loạn chức năng tế bào T thông qua quá trình xóa phụ thuộc vào kháng nguyên, trong đó CAF trình diện kháng nguyên thông qua MHC lớp I trong khi tương tác với các phối tử PD-L1/2 và FAS của chúng với PD-1 và FAS trên tế bào T, tương ứng. CAF cũng tích cực loại trừ tế bào T khỏi khối u bằng cách tạo ra yếu tố tăng trưởng biến đổi và CXCL12 [61, 67, 70]. Cuối cùng, CAF đóng góp vào môi trường khối u ức chế miễn dịch bằng cách giữ lại và tuyển dụng các tế bào T điều tiết (Treg) và IgA cộng với các tế bào, phân cực các đại thực bào theo kiểu hình ức chế và giảm khả năng trình diện kháng nguyên của các DC và kích hoạt khả năng miễn dịch thích ứng [61, 68]. Hơn nữa, tình trạng thiếu oxy gây ra biểu hiện chemokine bởi các nguyên bào sợi ung thư tuyến tiền liệt [67] và tái lập trình biểu sinh của các nguyên bào sợi bình thường trong ung thư vú, dẫn đến một bản phiên mã giống như CAF proglycolytic [71].

Các CAF này thể hiện sự thay đổi quá trình trao đổi chất theo hướng sản xuất lactate và pyruvate và cung cấp nhiên liệu cho các con đường sinh tổng hợp của tế bào ung thư [71]. Hơn nữa, việc lập trình lại biểu sinh qua trung gian lactate điều chỉnh sự hình thành CAF tuyến tụy của con người và điều chỉnh biểu hiện cytokine của chúng [72]. CAF thường thể hiện sự thay đổi sâu sắc trong biểu hiện gen so với nguyên bào sợi cư trú ở mô, điều này được quy cho những thay đổi biểu sinh ở CAF trong quá trình phát triển ung thư, vì không có sự thay đổi di truyền nào thường được tìm thấy ở CAF được phân lập từ khối u rắn [73–75]. Tuy nhiên, ở trẻ em và trẻ sơ sinh bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính, các tế bào gốc trung mô tủy xương đã được chứng minh là có chứa một số thay đổi di truyền [76, 77]. Tương tự như quan sát thấy trong các bệnh viêm nhiễm, việc duy trì các đặc điểm riêng biệt của từng quần thể CAF có thể được thúc đẩy bởi dấu ấn biểu sinh của nguyên bào sợi khối u. Thật vậy, CAF hiển thị các mẫu methyl hóa DNA riêng biệt, duy trì các đặc tính bệnh lý của chúng [78, 79]. Do đó, nhắm mục tiêu CAF bằng cách sử dụng các công cụ sửa đổi biểu sinh có thể là một công cụ đầy hứa hẹn để thay đổi kiểu hình CAF từ ức chế miễn dịch sang kích thích miễn dịch.

Quy định biểu sinh của tế bào ung thư

Những thay đổi biểu sinh bất thường góp phần vào cơ chế bệnh sinh của các bệnh khác nhau, bao gồm cả ung thư [80]. Quá trình methyl hóa DNA bất thường có liên quan đến sự khởi đầu và tiến triển của bệnh ung thư. Đặc biệt, có sự mất mát toàn cầu của quá trình methyl hóa DNA trong các tế bào ung thư cùng với quá trình hypermethylation khu trú đồng thời, đặc biệt là tại các đảo CpG của promoter [81–83]. Quá trình methyl hóa các đảo CpG trong các gen ức chế khối u có thể dẫn đến sự im lặng của chúng và cuối cùng góp phần vào sự phát triển ung thư. Tuy nhiên, ở đây, chúng tôi tập trung thảo luận về những thay đổi biểu sinh cho phép các tế bào ung thư trốn tránh sự giám sát và đào thải miễn dịch. Khả năng trốn tránh sự phá hủy của hệ thống miễn dịch là một dấu hiệu ung thư [84, 85]. Cả tế bào miễn dịch bẩm sinh và thích nghi đều có thể tham gia tiêu diệt trực tiếp tế bào ung thư. Các cơ chế biểu sinh rất quan trọng đối với nhiều quá trình trong cái gọi là chu kỳ miễn dịch ung thư [86, 87]. Ở đây, chúng tôi thảo luận về tác động của các sửa đổi biểu sinh nội tại của tế bào ung thư. Việc tiêu diệt qua trung gian tế bào miễn dịch đòi hỏi các tế bào ung thư biểu hiện một số đặc điểm phân tử, bao gồm các thụ thể chết, các phối tử gây căng thẳng, các phân tử MHC-I, bộ máy trình diện kháng nguyên nguyên vẹn và các kháng nguyên liên quan đến khối u. Việc tiêu diệt tế bào ung thư qua trung gian tế bào miễn dịch bao gồm các quá trình phụ thuộc vào kháng nguyên và không phụ thuộc vào kháng nguyên. Cái trước được thực hiện chủ yếu bởi các tế bào T CD8 plus và CD4 plus, trong khi cái sau được thực hiện chủ yếu bởi các tế bào NK [32, 88]. Để các tế bào T có thể tiêu diệt tế bào ung thư một cách hiệu quả, tế bào T phải xử lý và trình diện các peptit sinh miễn dịch liên quan đến khối u trên bề mặt của nó thông qua các phân tử MHC-I. Để làm được điều này, các tế bào ung thư phải sở hữu bộ máy xử lý và trình bày kháng nguyên hoạt động hoàn toàn (AgPPM). Việc tiêu diệt tế bào ung thư qua trung gian tế bào NK được kích hoạt khi tế bào ung thư âm tính với MHCI và yêu cầu tế bào ung thư biểu hiện các thụ thể chết, chẳng hạn như thụ thể phối tử Fas và thụ thể TNF, và các phối tử gây căng thẳng khác nhau trên bề mặt của nó [89]. Các quá trình biểu sinh đóng một vai trò quan trọng trong khả năng của các tế bào ung thư trốn tránh sự công nhận và tiêu diệt miễn dịch.

Ví dụ, quá trình methyl hóa DNA và một số sửa đổi histone nhất định góp phần làm im lặng các gen khác nhau liên quan đến quá trình xử lý và trình diện kháng nguyên, cũng như các gen kháng nguyên liên quan đến khối u, gen MHC lớp I và II và gen phân tử đồng giá [90, 91]. Về vấn đề này, việc điều trị các tế bào ung thư bằng các liệu pháp biểu sinh như HDACis hoặc chất kích hoạt HAT dẫn đến sự điều hòa lại của các phối tử tế bào NK [92] và các thành phần AgPPM, bao gồm các kháng nguyên liên quan đến khối u, kháng nguyên ung thư tinh hoàn, tiểu đơn vị immunoproteasome, chất vận chuyển peptide, NLRC5 , và các phân tử MHC lớp I và II [90]. Ví dụ, các tế bào ung thư đại trực tràng thiếu DNMT cho thấy giảm quá trình methyl hóa và tăng biểu hiện gen MHC lớp I và phối tử tế bào NK [93]. Ngoài ra, chúng tôi phát hiện ra rằng hai loại thuốc gây tổn hại DNA riêng biệt, oxaliplatin platinoid và mitoxantrone ức chế men topoisomerase, điều chỉnh mạnh MHC-I AgPPM theo cách phụ thuộc vào sự kích hoạt của NF-κB và p300/CBP thông qua một cơ chế phụ thuộc chưa được hiểu đầy đủ. về việc giải phóng DNA ty thể. Việc cắt bỏ hoặc ức chế NF-κB và p300 đã ngăn chặn quá trình tái điều hòa MHC-I AgPPM do hóa trị liệu gây ra, loại bỏ sự đào thải các khối u biểu hiện MHC-I thấp bằng cách phục hồi CD8 cộng với CTL. Cả hai đột biến mất và tăng chức năng ở locus EP300 của con người đã được mô tả để tăng cường sự tiến triển của khối u, cho thấy các chức năng ức chế khối u hoặc gây ung thư phụ thuộc vào bối cảnh [94, 95]. Điều chỉnh giảm EP300 trong bệnh ung thư ở người có liên quan đến việc giảm biểu hiện MHC-I AgPPM và thay đổi số lượng và trình bày kháng nguyên mới [90]. Nói chung, các nghiên cứu này xác nhận rằng các quá trình biểu sinh đóng vai trò then chốt trong khả năng trốn tránh miễn dịch của các tế bào ung thư.

Các sửa đổi biểu sinh khác dẫn đến quá trình hypermethylation hoặc hypomethylation DNA trong tế bào ung thư, có liên quan đến sự biểu hiện quá mức của DNMT và EZH2, đặc biệt ở bệnh nhân u ác tính, tương quan với biểu hiện PD-L1 và chức năng tế bào T và kiểm soát phản ứng với liệu pháp miễn dịch [96]. EZH2 cũng điều chỉnh khả năng sinh miễn dịch và trình diện kháng nguyên [97].

KẾT LUẬN VÀ SỰ LIÊN QUAN ĐẾN PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Sự im lặng biểu sinh của các gen liên quan đến miễn dịch là một tính năng quan trọng của bộ gen ung thư cho phép trốn tránh miễn dịch trong quá trình phát triển khối u sớm, phổ biến di căn và đạt được khả năng kháng các liệu pháp miễn dịch. Hiện tượng này tác động đến quá trình xử lý kháng nguyên và trình diện kháng nguyên bởi các tế bào ác tính, trong khi sự đảo ngược của nó làm tăng khả năng giám sát miễn dịch và đào thải miễn dịch, điều này sẽ hữu ích trong cả phòng ngừa ung thư và điều trị ung thư. Điều chỉnh thêm môi trường vi mô khối u bằng cách thay đổi biểu hiện của các cytokine ức chế miễn dịch làm suy yếu các tế bào trình diện kháng nguyên và chức năng tế bào T gây độc tế bào. Khả năng đảo ngược ức chế miễn dịch bằng điều chế biểu sinh là một phương pháp trị liệu đầy hứa hẹn và linh hoạt để khôi phục khả năng nhận biết miễn dịch nội sinh và ly giải khối u. Những nỗ lực gần đây đã được thực hiện để xác định liệu các liệu pháp biểu sinh có thể được sử dụng để nâng cao hiệu quả của các liệu pháp miễn dịch ung thư hay không. Các loại thuốc như oxaliplatin và mitoxantrone hoặc các chất kích hoạt HDACis và HAT có thể tăng cường đáp ứng với liệu pháp miễn dịch.

Các hợp chất biến đổi biểu sinh (EMC) và hóa trị liệu có thể tăng cường biểu hiện kháng nguyên khối u và xử lý kháng nguyên nội sinh, tăng sự hiện diện của các kháng nguyên bề mặt bằng các phân tử MHC và tăng cường mồi tế bào T thông qua tăng biểu hiện của các phân tử kích thích. EMC cũng có thể tăng cường cả chức năng tế bào T của tế bào và tế bào T qua trung gian cytokine và ly giải khối u. EMC có thể thay đổi sự ức chế điểm kiểm tra bằng cách nhắm mục tiêu các trục PD-1/PD-L1 và CTLA-4/CD28, dẫn đến chức năng tế bào T của bộ lọc hiệu quả hơn và sau đó là loại bỏ khối u. Bảng 1 cung cấp một bản tóm tắt các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra kết hợp các công cụ sửa đổi histone và CNTT [98, 99]. Hầu hết các thử nghiệm này vẫn đang tuyển dụng hoặc chưa hoàn thành; do đó, còn quá sớm để kết luận sự kết hợp nào sẽ hiệu quả nhất trong việc tăng trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T và hỗ trợ phản ứng miễn dịch chống khối u mạnh mẽ. Hơn nữa, những thay đổi trong thành phần thực phẩm, hạn chế calo và sử dụng các chất chuyển hóa cụ thể điều chỉnh sự biến đổi histone [18–20] mang lại những chiến lược đầy hứa hẹn để điều trị và phòng ngừa ung thư cũng như cải thiện liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu cơ học sâu hơn để hiểu đầy đủ về sự tương tác phức tạp này (Hình 1).

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1. Netea MG, Joosten LAB, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, et al. Miễn dịch được đào tạo: một chương trình ghi nhớ miễn dịch bẩm sinh về sức khỏe và bệnh tật. Khoa học. 2016;352. https://doi.org/10.1126/science.aaf1098.

2. Naik S, Larsen SB, Gomez NC, Alaverdyan K, Sendoel A, Yuan S, et al. Trí nhớ viêm làm nhạy cảm các tế bào gốc biểu mô da với tổn thương mô. Thiên nhiên. 2017;550:475–80.

3. Vị trí K, Schultze JL, Aschenbrenner AC. Lập trình lại biểu sinh của các tế bào miễn dịch trong chấn thương, sửa chữa và giải quyết. Đầu tư lâm sàng J. 2019;129:2994–3005.

4. Cosgrove MS, Boeke JD, Wolberger C. Quy định tính di động của nhiễm sắc thể và mã histone. Nat Struct Mol Biol. 2004;11:1037–43.

5. Akhtar A, Becker PB. Kích hoạt phiên mã thông qua quá trình acetyl hóa histone H4 bằng MOF, một acetyltransferase cần thiết để bù liều ở Drosophila. Tế bào mol. 2000;5:367–75.

6. Ren Q, Gorovsky MA. Quá trình acetyl hóa Histone H2A.Z điều chỉnh một bản vá điện tích thiết yếu. Tế bào mol. 2001;7:1329–35.

7. Hòa F, Banerjee R, Stratton CA, Prasad-Sinha J, Stepanik V, Zlobin A, et al. Quá trình acetyl hóa qua trung gian CBP của histone H3 lysine 27 đối kháng với sự im lặng của polycomb Drosophila. Phát triển. 2009;136:3131–41.

8. Yang XJ, Seto E. HAT và HDAC: từ cấu trúc, chức năng và quy định đến các chiến lược trị liệu và phòng ngừa mới. gen gây ung thư. 2007;26:5310–8.

9. Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, et al. Vai trò của quá trình methyl hóa histone H3 lysine 27 trong quá trình im lặng nhóm Polycomb. Khoa học. 2002;298:1039–43.

10. Tessarz P, Kouzarides T. Sửa đổi lõi histone điều chỉnh cấu trúc và động lực học của nucleosome. Sinh học tế bào Nat Rev Mol. 2014;15:703–8.

11. Kiefer JC. Di truyền học trong phát triển. Dyn phát triển. 2007;236:1144–56.

12. Abu-Remaileh M, Bender S, Raddatz G, Ansari I, Cohen D, Gutekunst J, et al. Viêm mãn tính gây ra một chương trình biểu sinh mới được bảo tồn trong u tuyến ruột và ung thư đại trực tràng Ung thư Res. 2015;75:2120–30.

13. Maekita T, Nakazawa K, Mihara M, Nakajima T, Yanaoka K, Iguchi M, et al. Mức độ methyl hóa DNA bất thường cao ở niêm mạc dạ dày bị nhiễm Helicobacter pylori và mối liên hệ có thể có với nguy cơ ung thư dạ dày. Ung thư lâm sàng Res. 2006;12:989–95.

14. Chiba T, Marusawa H, Ushijima T. Sự phát triển ung thư liên quan đến viêm trong các cơ quan tiêu hóa: cơ chế và vai trò đối với điều biến di truyền và biểu sinh. khoa tiêu hóa. 2012;143:550–63.

15. Vanden Berghe W, Ndlovu'Matladi N, Hoya-Arias R, Dijsselbloem N, Gerlo S, Haegeman G. Duy trì sự xuất hiện của NF-κB: kiểm soát biểu sinh miễn dịch hoặc biểu sinh kích hoạt viêm nhiễm. Dược phẩm sinh hóa. 2006;72:1114–31.

16. Zhang R, Kang KA, Kim KC, Na SY, Chang WY, Kim GY, et al. Stress oxy hóa gây ra sự thay đổi biểu sinh của biểu hiện CDX1 trong tế bào ung thư đại trực tràng. gen. 2013;524:214–9.

17. Maiuri AR, O'Hagan HM. Sự tương tác giữa viêm và thay đổi biểu sinh trong ung thư. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016;144:69–117.

18. Molina-Serrano D, Kyriakou D, Kirmizis A. Sửa đổi lịch sử như là một giao điểm giữa chế độ ăn uống và tuổi thọ. Genet phía trước. 2019;10:192.

19. Delage B, Daswood RH. Thao tác chế độ ăn uống của cấu trúc và chức năng histone. Annu Rev Nutr. 2008;28:347–66.

20. Ferrere G, Alou MT, Liu P, Goubet AG, Fidelle M, Kepp O, et al. Chế độ ăn ketogenic và thể ketone tăng cường tác dụng chống ung thư của quá trình phong tỏa PD-1. Thông tin chi tiết về JCI. 2021;6. https://doi.org/10.1172/jci.insight.145207.

21. Kominsky DJ, Campbell EL, Colgan SP. Sự thay đổi trao đổi chất trong khả năng miễn dịch và viêm nhiễm. Miễn dịch J. 2010;184:4062–8.

22. Ng SF, Lin RCY, Laybutt DR, Barres R, Owens JA, Morris MJ. Chế độ ăn nhiều chất béo mãn tính trong các chương trình của người cha - rối loạn chức năng tế bào ở chuột cái. Thiên nhiên. 2010;467:963–6.

23. Hermsdorff HH, Mansego ML, Campión J, Milagro FI, Zulet MA, Martínez JA. Quá trình methyl hóa TNFalpha promoter trong các tế bào bạch cầu ngoại vi: mối quan hệ với TNF lưu thông, chất béo thân và lượng n-6 PUFA ở phụ nữ trẻ. Cytokine. 2013;64:265–71.

24. Simar D, Versteyhe S, Donkin I, Liu J, Hesson L, Nylander V, et al. Quá trình methyl hóa DNA bị thay đổi trong tế bào lympho B và NK ở người béo phì và bệnh nhân tiểu đường loại 2. Sự trao đổi chất. 2014;63:1188–97.

25. Demaria M, Giorgi C, Lebiedzinska M, Esposito G, D'Angeli L, Bartoli A, et al. Công tắc trao đổi chất qua trung gian STAT3-có liên quan đến quá trình biến đổi khối u và gây nghiện STAT3. Lão hóa (Albany NY). 2010;2:823–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com