Vai trò điều tiết của các RNA không mã hóa dài (lncRNA) trong các rối loạn thần kinh: Từ các dấu ấn sinh học mới lạ đến các chiến lược trị liệu đầy hứa hẹn
Jul 14, 2023
a b s t r a c t
Các RNA không mã hóa dài (lncRNA) là các bản sao mã hóa không chứa protein hoặc protein thấp có chứa hơn 200 nucleotide. Chúng đại diện cho một phần lớn đầu ra phiên mã của tế bào và thể hiện các thuộc tính chức năng tức là. biểu hiện cụ thể của mô, xác định số phận tế bào, biểu hiện được kiểm soát, xử lý và chỉnh sửa RNA, bù liều lượng, in dấu gen, các đặc điểm tiến hóa được bảo tồn, v.v. tâm thần phân liệt, bệnh Huntington, bệnh Parkinson, v.v. Rối loạn thần kinh phổ biến và ở đó việc biết các cơ chế cơ bản trở nên quan trọng. Các lncRNA tham gia vào quá trình sinh bệnh bằng rất nhiều cơ chế như mồi nhử, giàn giáo, bộ sắp xếp mi-RNA, bộ điều chỉnh histone và can thiệp phiên mã. Kiến thức chi tiết về vai trò của lncRNA có thể giúp sử dụng chúng xa hơn như là dấu ấn sinh học mới cho các khía cạnh trị liệu. Ở đây, trong bài đánh giá này, chúng tôi thảo luận về quy định và vai trò chức năng của lncRNA trong tám bệnh thần kinh và rối loạn tâm thần cũng như cơ chế mà chúng hoạt động. Với những điều này, chúng tôi cố gắng thiết lập vai trò của chúng như là các dấu hiệu tiềm năng và các công cụ chẩn đoán khả thi trong các rối loạn này.
Sa mạc sống cistanche-Chống bệnh Alzheimer
Bấm vào đây để xem các sản phẩm Cải thiện Trí nhớ và Ngăn ngừa Bệnh Alzheimer
【Yêu cầu thêm】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Ứng dụng Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
1. Giới thiệu
Hiện tại người ta đã chứng minh rằng gần 9{{70}} phần trăm bộ gen của con người được phiên mã thành các phân tử RNA [1] và chỉ 1,2 phần trăm trong số các phiên mã này được dịch mã thành các phân tử protein [2]. Trước đó, những bản phiên mã không mã hóa này được cho là sản phẩm thoái hóa của bộ máy xử lý RNA [3]. Tuy nhiên, ENCODE, tập đoàn đã thiết lập lại rằng các bản phiên mã (hầu hết không mã hóa) chiếm 62% –75% bộ gen người [4,5]. Sau khi dự án bộ gen người hoàn thành, việc khám phá sinh học của số lượng lớn RNA không mã hóa (ncRNA) này đã bắt đầu và dẫn đến thực tế là chúng đóng vai trò điều chỉnh quan trọng của nhiều chức năng sinh lý và tế bào. Dựa trên độ dài của chúng, ncRNA được phân loại thành các bản phiên mã nhỏ không mã hóa như miRNA, snRNA, piwi RNA và RNA không mã hóa dài (lncRNA) (bản phiên mã dài hơn 200 nucleotide) [6]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh sự liên quan của các ncRNA nhỏ như microRNA (miRNA) trong các bệnh phức tạp khác nhau [1]. Đồng thời, tầm quan trọng của lncRNA với tư cách là cơ quan quản lý quan trọng trong sự phát triển, tiến triển và biểu hiện của các bệnh chuyển hóa đã bắt đầu sáng tỏ. LncRNA được phân loại thành các loại khác nhau dựa trên độ dài phiên mã, liên kết với các gen mã hóa protein được chú thích, liên kết với các yếu tố DNA khác có chức năng đã biết, sự giống nhau của RNA mã hóa protein, liên kết với các lần lặp lại, liên kết với con đường sinh hóa hoặc tính ổn định, bảo tồn trình tự và cấu trúc , biểu hiện ở các trạng thái sinh học khác nhau, liên kết với các cấu trúc dưới tế bào, vị trí bộ gen và bối cảnh, chức năng và cơ chế nhắm mục tiêu [7,8]. Một số tính năng nổi bật của lncRNA bao gồm khả năng bảo toàn trình tự kém trong hệ thống phân cấp và các trình tự có ít exon hơn. Các lncRNA có thể được poly-adenyl hóa hoặc không và các phân tử này chủ yếu phụ thuộc vào cấu trúc thứ cấp của chúng đối với chức năng của chúng và các mẫu biểu hiện của lncRNA là dành riêng cho mô [9]. Tương tự như mRNA, lncRNA được phiên mã bởi RNA polymerase II, có đầu ở 5 đầu, nối và có vùng khởi động. Hầu hết chúng cũng được polyadenyl hóa ở đầu 3 [10]. Vai trò chức năng của các lncRNA này có thể được phân loại rộng rãi như là mồi nhử, giàn giáo, bộ sắp xếp mi-RNA, bộ điều chỉnh histone và trong can thiệp phiên mã [11,12]. Chúng có thể là chuyển hóa hoặc chuyển hóa dựa trên sự kích hoạt biểu hiện gen hoặc im lặng của chúng trên cùng một nhiễm sắc thể hoặc nhiễm sắc thể khác nhau [9]. LncRNA rất không đồng nhất và thể hiện các chức năng sinh học nhiều mặt và tương tác với nhiều loại protein khác [11]. Tùy thuộc vào sự định vị dưới tế bào của chúng trong nhân hoặc tế bào chất, lncRNA có thể can thiệp vào nhiều quy định gen phiên mã và sau phiên mã bằng cách tuyển dụng hoặc ức chế các yếu tố phiên mã [13,14], nối thay thế 15], cũng như dịch mã mRNA [5,11, 16]. Ví dụ, bản phiên mã hạt nhân có thể làm trung gian điều chỉnh gen biểu sinh [17,18] hoặc kích hoạt và làm im lặng phiên mã, trong khi lncRNA tế bào chất thường tương tác với miRNA để điều chỉnh biểu hiện gen sau phiên mã hoặc hoạt động như giàn giáo phân tử cho phức hợp RNA-protein [15,19 ,20]. Nhiều cách hoạt động khác nhau của lncRNA được thể hiện trong Hình 1. Trong thập kỷ qua, một số lượng lớn các nghiên cứu chức năng đã được thiết lập và hiện tại các bản phiên mã này được chứng minh là có vai trò điều tiết trong việc tinh chỉnh các quá trình sinh học khác nhau. Tỷ lệ rối loạn thoái hóa thần kinh trên toàn thế giới làm cho nó trở nên vô cùng quan trọng. Bệnh Alzheimer (AD) chiếm hơn 60% trong tổng số 50 triệu bệnh nhân sa sút trí tuệ trên toàn thế giới [21], trong khi hơn mười triệu người đang chung sống với bệnh Parkinson (PD) [22]. Tỷ lệ mắc bệnh Huntington (HD) trên toàn thế giới được ước tính là 2,71 mỗi 100 000 (KTC 95 phần trăm: 1,55–4,72) dựa trên phân tích tổng hợp của 13 nghiên cứu [23]. Bệnh thần kinh vận động như xơ cứng teo cơ một bên (ALS) có tỷ lệ mới mắc là 2,2 mỗi 100 000 người-năm (py) trong dân số châu Âu theo ước tính của hiệp hội đăng ký châu Âu có tên EURALS, 0,89 mỗi 100 000 năm ở Đông Á và 0,79 mỗi 100 000 py ở Nam Á [24]. Theo WHO, trên toàn thế giới cứ 160 trẻ em thì có một trẻ mắc chứng rối loạn phổ tự kỷ (ASD) [25] trong khi hơn 264 triệu người ở mọi lứa tuổi bị trầm cảm trên toàn cầu [26]. LncRNA cũng liên quan đến rối loạn thần kinh. Ở đây chúng tôi tóm tắt sự liên quan của lncRNA trong tám rối loạn thần kinh và rối loạn tâm thần, cụ thể là AD, tâm thần phân liệt, HD, PD, ASD, ALS, rối loạn trầm cảm nặng, chấn thương não và rối loạn miễn dịch thần kinh.
Lợi ích của cistanche tubulosa-Chống bệnh Alzheimer
2. Vai trò của lncRNA trong rối loạn thần kinh
2.1. Vai trò của lncRNA trong AD
AD chủ yếu được đặc trưng bởi sự tích tụ các mảng amyloid beta (A) trong mô não và góp phần tinh vi vào cơ chế bệnh sinh của các bệnh dẫn đến sa sút trí tuệ [27]. Enzim phân cắt APP b-site b-site aspartic protease gắn màng (BACE1) chịu trách nhiệm xúc tác quá trình phân cắt protein tiền chất amyloid (APP) và sản xuất các mảng A. Một bản phiên mã đối nghĩa được bảo tồn của BACE1, chuỗi đối mã 1 enzyme cắt b-site APP (BACE1- AS) được điều chỉnh tăng trong não của bệnh nhân Alzheimer [28,29]. BACE1-AS liên kết với các bản phiên mã BACE1 và ổn định chúng, do đó làm tăng quá trình tổng hợp enzyme BACE1 và các mảng A liên tiếp [28]. Một microRNA miR- 485–5p đã được báo cáo là ức chế biểu hiện BACE1 bằng cách liên kết cạnh tranh với BACE1-AS [30]. LncRNA antisense đối với yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF-AS) là một phiên mã antisense đối với BDNF và điều chỉnh một cách tiêu cực mức độ BDNF cả trong cơ thể sống và trong ống nghiệm [31], điều này tiếp tục điều chỉnh quá mức một gen ngay lập tức sớm, liên quan đến quá trình tạo khớp thần kinh và tính dẻo của khớp thần kinh được gọi là protein liên kết với khung tế bào được điều hòa hoạt động (ARC) [32]. Điều trị bằng A trong tế bào PC12 làm giảm nồng độ BDNF nhưng làm tăng mức BDNF-AS. Ức chế BDNF-AS làm tăng mức BDNF, giúp thúc đẩy khả năng tồn tại của tế bào [33]. Yếu tố tế bào B sơ khai 3 (EBF3) (còn được gọi là olf), một yếu tố phiên mã liên kết DNA, được biểu hiện trong các tế bào thần kinh thụ thể khứu giác và tiền thân của chúng [34] và tham gia vào quá trình hình thành tế bào thần kinh, bắt giữ chu kỳ tế bào và quá trình chết theo chương trình [35,36] . Mức độ EBF3 được tìm thấy tăng lên ở vùng hải mã của chuột AD. LncRNA EBF3-AS được phiên mã từ chuỗi đối diện của EBF3 và được điều chỉnh tăng trong vùng hải mã của chuột APP/PS1. Trong các tế bào SH-SY5Y của con người, sự thiếu hụt EBF3-AS làm giảm mức EBF3 và ức chế axit okadaic (OA) hoặc A gây ra quá trình chết theo chương trình, cho thấy sự liên quan của nó như là một dấu ấn sinh học và mục tiêu điều trị của AD [37]. RNA không mã hóa hạt nhân dài lncRNA (LoNA) liên kết với nucleolin và làm giảm hoạt động của nó, do đó điều chỉnh phiên mã rRNA. Nó cũng tương tác với fibrillarin và điều chỉnh quá trình methyl hóa rRNA. Quá trình dịch protein diễn ra tại soma tế bào thần kinh có một vai trò quan trọng trong sự phát triển và tính dẻo của khớp thần kinh. Ở cấp độ dịch mã, LoNA có hoạt động điều tiết bằng cách điều chỉnh các thành phần ribosome và sự lắp ráp của chúng [38–40]. Nồng độ LoNA được điều chỉnh tăng đáng kể ở vùng hải mã của chuột AD cùng với mức rDNA giảm. Sự im lặng của rDNA chịu trách nhiệm cho sự thiếu hụt ribosome liên quan đến AD và triệt tiêu tỷ lệ rRNA 28 S/18 S [41]. Hạ gục LoNA đã cho thấy sự phục hồi mức rRNA và cải thiện tình trạng thiếu hụt nhận thức ở chuột AD [42]. LncRNA lincRNA-Cox2 của chuột có các chức năng đa dạng trong cả việc tạo ra và ức chế các gen miễn dịch, vì nó tương tác với ribonucleoprotein A/B và A2/B1 của hạt nhân không đồng nhất cần thiết cho sự ức chế gen mục tiêu [43]. Antisense lncRNA của chuột khác UchL1 vẫn chồng chéo một phần với UchL1 mRNA và kích hoạt các polysome để dịch mã [44]. Hai con chuột lncRNA MIAT và Pnky khác có liên quan đến cam kết phát sinh thần kinh và điều hòa sự hình thành thần kinh của quần thể tế bào gốc thần kinh phôi thai và sau khi sinh. MIAT bị rối loạn gây ra sự ghép nối khiếm khuyết của Wnt7b và có tác dụng đa hướng đối với sự phát triển não bộ [45], trong khi quá trình điều hòa sự hình thành thần kinh qua trung gian Pnky của quần thể tế bào gốc thần kinh phôi thai và sau khi sinh diễn ra do sự tương tác của nó với yếu tố nối PTBP1 [46]. LncRNA PVT1 làm trung gian cho quá trình tự thực và bảo vệ tế bào thần kinh hồi hải mã khỏi suy giảm tính dẻo của khớp thần kinh [47], trong khi lncRNA Evf2 kiểm soát sự biểu hiện của Dlx5, Dlx6 và Gad1 bằng cách tuyển dụng các yếu tố phiên mã DLX và MECP2 trong vùng chuyển gen Dlx5/6 [48]. Một lncRNA tế bào chất khác của não (BC)−200 RNA (BCYRN1) có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của AD bằng cách liên kết với protein liên kết poly(A) 1 (PABP1), một chất điều chỉnh khởi đầu dịch mã, sau khi được vận chuyển dưới dạng các hạt ribonucleoprotein đến đuôi gai. quy trình. Do đó, bằng cách điều chỉnh quá trình dịch mã, nó điều chỉnh biểu hiện gen [49]. Nó cũng được phát hiện là có liên quan đến quá trình định vị protein bất thường bằng cách tương tác với các protein gắn RNA [50]. Thoái hóa khớp thần kinh hoặc đuôi gai có thể diễn ra do biểu hiện quá mức của BC-200, vì nó giả định quá trình định vị cụm quanh nhân trong một cơ chế bù trừ căng thẳng qua trung gian là mọc và tu sửa đuôi gai [50]. Mức BC-200 cũng đã được tìm thấy cao hơn ở vùng não bị ảnh hưởng bởi AD Brodmann khu vực 9 ở bệnh nhân Alzheimer so với những người khỏe mạnh [50]. Nghiên cứu chi tiết hơn có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc về vai trò của BC-200 trong cơ chế bệnh sinh của AD [51]. Dạng tương đồng của BC-200 ở chuột, được gọi là BC1 liên kết với protein hội chứng X dễ vỡ (FMRP) và tạo ra sự dịch mã của APP [52]. Sự tổng hợp mảng bám A bị ức chế ở chuột mắc bệnh Alzheimer khi làm cạn kiệt phức hợp BC1 hoặc BC1-FMRP. Nó cũng cải thiện khả năng học tập và trí nhớ ở chuột [52]. LncRNA{103}}A tạo ra quá nhiều sản phẩm A khi được biểu hiện quá mức. Nó cũng ghép nối thụ thể GABA B (GABAB) theo cách khác và tạo ra một biến thể đồng dạng của nó bằng cách định hướng thụ thể kết hợp G-protein 51 (GPR51). Đồng dạng thụ thể GABA A không thể liên kết với biến thể đồng dạng này và không thể tạo ra các thụ thể dị thể chức năng [53]. Một lncRNA khác, SNHG1 (gen chủ RNA nhân nhỏ 1) làm trung gian cho miếng bọt biển miR-137 gây ra sự suy giảm hiệu ứng trung gian A bằng cách nhắm mục tiêu có chọn lọc vào vùng chưa được dịch mã của vòng xoắn thụ thể xuyên màng tiền apoptotic nội tại chứa protein xuyên màng 1 (KREMEN1) . Một phương pháp điều trị tạo ra biểu hiện của SNHG1 trong khi việc ức chế nó trong các tế bào được xử lý A làm giảm tác dụng của A đối với tiềm năng màng ty thể và khả năng sống của tế bào [54–56]. Trong SH-SY5Y và các tế bào nơ-ron sơ cấp của con người, điều này diễn ra bởi miếng bọt biển SNHG1-miR-137 trung gian nhắm mục tiêu có chọn lọc vùng chưa được dịch mã của thụ thể xuyên màng với hoạt động tiền chết theo chương trình nội tại, được gọi là nhắm mục tiêu KREMEN1 [56 ]. SNHG1 cũng tương tác với các đối tác protein MATR3, Ezh2 [56]. LncRNA NAT-Rad18 được điều chỉnh tăng trong bệnh Alzheimer và protein Rad-18 điều hòa sau phiên mã, tham gia vào quá trình phổ biến kháng nguyên nhân tế bào (PCNA) tăng sinh, sửa chữa DNA và tổn thương thần kinh, đồng thời làm tăng tính nhạy cảm đối với quá trình chết theo chương trình của tế bào thần kinh và tế bào chết [57]. Tương tự, lncRNA 51A, được tạo ra từ intron 1 của gen phân loại thụ thể liên quan đến protein 1 (SORL1), giúp tích lũy A 42 bằng cách thay đổi dạng nối của SORL1 mRNA [58]. Một lncRNA–GDNFOS (kháng nghĩa của yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ dòng tế bào thần kinh đệm) trùng lặp với 5 –UTR của GDNF (yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ dòng tế bào thần kinh đệm) và điều chỉnh một cách tiêu cực sự biểu hiện của GDNF và thúc đẩy cơ chế bệnh sinh của AD. Trong vòng quay thời gian trưởng thành của bệnh nhân AD, peptide GDNF được điều chỉnh giảm cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh qua trung gian GDNF tạm dừng [59,60]. lncRNA LRP1-AS làm giảm biểu hiện LRP1 ở cả mức độ protein và RNA; LRP1-AS giảm phiên mã của phiên mã LRP1 bằng cách giảm hoạt động của trình khởi động LRP1 do phức hợp phiên mã bao gồm yếu tố phiên mã Srebp1 gây ra, điều chỉnh phiên mã LRP1 và đối tác tương tác của nó Hmgb2 [61]. Trong vỏ não của não chuột đang phát triển, Sox2OT liên kết với các protein FUS và YY1 và thúc đẩy quá trình hình thành thần kinh và biệt hóa tế bào thần kinh bằng cách ức chế Sox2 [62]. Sox2OT cũng được biểu hiện khác nhau ở giai đoạn đầu và giai đoạn cuối của bệnh ở chuột mô hình AD, điều này cho thấy vai trò tiềm năng của nó như một dấu ấn sinh học trong AD [63]. Dấu hiệu biệt hóa u nguyên bào thần kinh 29 (NDM29), được phiên mã bởi RNA polymerase III, dẫn đến kích thích tiết Ab và tổng hợp APP trong AD [64]. LncRNA H19 thúc đẩy quá trình phân cực vi thần kinh đệm M1 phụ thuộc vào HDAC1-và gây viêm dây thần kinh [65]. Lethe, một lncRNA ở chuột đã được chứng minh là điều chỉnh tín hiệu viêm. Tương tác Lethe-RelA (NF-B tiểu đơn vị RelA) ức chế sự gắn kết của RelA với DNA và do đó cản trở sự biểu hiện gen mục tiêu [66]. LncRNA Dali tham gia vào quy định biệt hóa thần kinh bằng quy định quá trình methyl hóa DNA của các chất xúc tiến liên quan đến đảo CpG bằng sự tương tác của DNMT1 DNA methyltransferase trong trans [67]. Một lncRNA RMST khác là cần thiết để liên kết các vùng khởi động của các yếu tố phiên mã thần kinh với Sox2 và tham gia vào quá trình điều chỉnh số phận của tế bào gốc thần kinh [68]. Phiên mã lắp ráp paraspeckle hạt nhân lncRNA 1 (NEAT1), liên kết với NONO, SFPQ, PSF và Ezh2 và di chuyển SFPQ từ trình khởi động IL8 sang paraspeckles, dẫn đến kích hoạt phiên mã các cytokine kháng vi-rút như IL8 [69–73]. LncRNA MALAT1 có liên quan đến cả phản ứng miễn dịch và điều chỉnh mật độ khớp thần kinh. Nó thúc đẩy Quy định về điều chỉnh tăng qua trung gian glucose của các cytokine gây viêm IL-6 và TNF-alpha bằng cách kích hoạt biểu hiện SAA3 [74] và điều chỉnh mật độ khớp thần kinh bằng cách điều chỉnh việc tuyển dụng họ giàu serine/arginine (SR) các yếu tố cắt nối tiền mRNA (SRSF1, SFPQ) tại vị trí phiên mã [75–77]. Tính đa hình trong gen lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 tại rs7990916 (T > C) Hình 2 – Các vai trò khác nhau của lncRNA trong bệnh Alzheimer. hiện diện khác biệt ở bệnh nhân Alzheimer so với người khỏe mạnh [78]. Châu và cộng sự. đã tìm thấy 84 lncRNA được điều hòa giảm và 24 lncRNA được điều chỉnh tăng chủ yếu giữa các gen ở bệnh nhân AD, một trong những lncRNA được điều chỉnh giảm này, n341006 cho thấy mối liên hệ với con đường phổ biến protein trong khi một lncRNA khác được điều chỉnh tăng, n336934, có liên quan đến cân bằng nội môi cholesterol sau gen phân tích làm giàu thiết lập (GSEA) [79]. Trương và cộng sự. đã phát hiện ra 114 bản phiên mã lncRNA được điều chỉnh giảm đáng kể và 97 bản phiên mã lncRNA được điều chỉnh tăng đáng kể từ mô hình SAMP8 (chuột dễ bị lão hóa 8) và mô hình SAMR1 (chuột kháng lão hóa 1). Những bản phiên mã này có liên quan đến con đường truyền tín hiệu protein kinase được kích hoạt bằng mitogen, thuật ngữ yếu tố tăng trưởng thần kinh và con đường AD [80]. Bảng 1 và Hình 2 tóm tắt các cơ chế điều tiết khác nhau của lncRNA trong AD.
Hình 1 – Các cách hoạt động khác nhau của lncRNA. I. LncRNA có thể điều chỉnh các quá trình phiên mã bằng cách đóng vai trò là chất tái cấu trúc chất nhiễm sắc hoặc bằng cách biến đổi protein histone. Nó cũng có thể hoạt động như giàn giáo cho protein hoặc chất nhiễm sắc. II. LncRNA cũng có thể có chức năng điều hòa sau phiên mã. Nó có thể mô-đun ghép nối, giúp thoái hóa mRNA hoặc có thể ức chế dịch mã. Một số lncRNA cũng có thể tạo endo siRNA. III. Ở cấp độ dịch mã, nó có thể đóng vai trò là bộ điều biến hoạt động của protein, giàn giáo, mồi nhử như một miếng bọt biển miRNA.
Hình 2 – Các vai trò khác nhau của lncRNA trong bệnh Alzheimer.
2.2. Vai trò của lncRNA trong HD
HD là một rối loạn thoái hóa thần kinh di truyền được đặc trưng bởi các rối loạn tâm thần, rối loạn vận động tiến triển, múa giật và mất trí nhớ, nguyên nhân là do sự mở rộng bất thường của CAG trinucleotide trong exon đầu tiên của genhuntin. Phiên mã đối nghĩa của gen Htt được gọi là lncRNA HttAS_v1 có mức biểu hiện thấp hơn ở vỏ não trước của bệnh nhân HD, dẫn đến biểu hiện cao hơn của Htt mRNA và cơ chế bệnh sinh HD [95]. Htt hoạt động như một bộ điều biến chuyển vị hạt nhân của chất ức chế phiên mã RE1 yếu tố phiên mã im lặng/yếu tố giảm thanh ức chế tế bào thần kinh (REST/NRSF). Một đột biến trong Htt dẫn đến sự vận chuyển REST/NRSF trong nhân-tế bào chất bất thường, dẫn đến biểu hiện bất thường của gen mục tiêu REST [96,97]. Một lncRNA khác chống lại yếu tố thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF-OS), điều chỉnh tăng nồng độ BDNF và có vai trò bảo vệ tế bào thần kinh và do đó nó cải thiện kiểu hình bệnh Huntington [98]. Nồng độ của NEAT1 đã được tìm thấy cao hơn ở chuột R6/2 và bệnh nhân HD [99]. Nó cũng cần thiết cho việc sản xuất và duy trì các thể hạt nhân được tìm thấy trong các tế bào động vật có vú được gọi là paraspeckles [100].
Bảng 1 – Vai trò của lncRNA trong bệnh Alzheimer.
Bảng 2 – Vai trò của lncRNA trong bệnh Huntington
Các lncRNA HAR1F và HAR1R, antisense của gen HAR1 (vùng tăng tốc 1 của con người) có liên quan đến tính dẻo của khớp thần kinh, cấu trúc bộ nhớ và dẫn truyền thần kinh trong não trưởng thành và được điều chỉnh giảm trong thể vân của não HD ở người như đã báo cáo [101]. Trong phần nổi bật của HD, quá trình trao đổi hạt nhân-tế bào chất REST quá mức đã được tìm thấy để ức chế HAR1 một cách hiệu quả trong quá trình phiên mã [102]. Một lncRNA DGCR5 khác (DiGeorge vùng quan trọng 5) chứa vị trí liên kết bộ gen cho REST và được điều chỉnh xuống ở HD, do đó đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của HD [103]. REST cũng đã được phát hiện là có tác dụng ức chế quá trình điều hòa ngược của lncRNA MEG3 (gen 3 biểu hiện ở mẹ), nếu không thì gen này sẽ bị điều hòa ngược trong mô não HD [104]. Trong các nghiên cứu gần đây, người ta đã phát hiện ra rằng việc loại bỏ gen lncRNA Abhd11os (ABHD11-AS1 ở người) trong mô hình chuột HD sẽ tạo ra độc tính thần kinh, nhưng sự biểu hiện quá mức của Abhd11os có tác dụng bảo vệ thần kinh và vô hiệu hóa độc tính của Htt mRNA trong mô hình chuột của HD [105]. Một lncRNA TUG1 khác, được điều chỉnh tăng ở HD tương tác với PRC2 sau khi được kích hoạt bởi p53 và điều chỉnh các gen xuôi dòng [104,106]. LncRNA TUNA được biểu hiện cao ở đồi thị và thể vân. Việc bãi bỏ quy định của hTUNA trong nhân caudate có thể liên quan đến sinh lý bệnh của HD [107]. Bảng 2 và Hình 3 cho thấy vai trò của lncRNA trong bệnh Huntington.
Cistanche bổ sung gần tôi-Cải thiện trí nhớ
2.3. Vai trò của lncRNA trong PD
PD là một rối loạn thoái hóa thần kinh gây ra bởi sự cạn kiệt của các tế bào thần kinh tiết ra dopamin, dẫn đến suy giảm khả năng vận động. LncRNA có vai trò quan trọng và thay đổi cấu hình biểu hiện trong cơ chế bệnh sinh PD [108]. LncRNA antisense ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (AS-UchL1) đã được phát hiện là làm tăng biểu hiện của protein UchL1, có liên quan chặt chẽ đến chức năng não và các bệnh thoái hóa thần kinh, ở cấp độ sau phiên mã tùy thuộc vào trình tự chồng chéo 5r và một trình tự SINEB2 đảo ngược được nhúng [67]. Là một thành phần của mạng lưới gen phụ thuộc Nurr-1-, ASUch1 được điều hòa giảm làm giảm quá trình dịch mã của protein UchL1 trong các mô hình hóa học thần kinh của bệnh Parkinson. Điều này dẫn đến sự ức chế hệ thống ubiquitin-proteasome [109] (Hình 5). Suy giảm chức năng vận động hoặc giải phóng dopamine bất thường có liên quan đến sự bất thường trong biểu hiện của kinase 1 do PTEN gây ra (PINK1) [110]. RNA NaPINK1 không mã hóa dành riêng cho con người đã được tìm thấy để ổn định PINK1, do đó làm tăng biểu hiện của nó [111]. Bản sao ung thư biểu mô tuyến phổi liên quan đến di căn lncRNA 1 (MALAT1) (còn gọi là NEAT2) được biểu hiện cao trong tế bào thần kinh và điều chỉnh tăng sản xuất -synuclein khi biểu hiện quá mức [75,98]. Nhắm mục tiêu MALAT1 với -asarone làm giảm mức độ của nó và do đó có thể đóng vai trò là mục tiêu điều trị tiềm năng cho PD [112]. Một lncRNA dài 2.2-kb khác thường được biết đến là HOTAIR (ARN xen kẽ antisense phiên mã Hox), được điều chỉnh tăng ở mô hình bệnh Parkinson của chuột khi tiêm MPTP vào màng bụng và ổn định kinase 2 lặp lại giàu Leucine (LRRK{{43} }) tham gia vào việc khởi xướng và phát triển PD [113]. Nó tiếp tục gây ra quá trình chết theo chương trình của tế bào thần kinh [114]. Rất ít lncRNA H19 ngược dòng được bảo tồn 1 và 2 (Huc1 và Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 và TncRNA được biểu hiện khác biệt trong PD cho thấy sự liên quan của chúng trong sinh bệnh học vẫn chưa được phát hiện [115]. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng trong tế bào thần kinh SH-SY5Y lncRNA AL049437 và SNGH1 góp phần gây độc tế bào MPP [116–118]. LncRNA MAPT-AS1 (protein tau antisense 1 liên kết với vi ống) được điều chỉnh giảm trong não của bệnh nhân PD và hoạt động như một chất điều chỉnh biểu sinh của biểu hiện MAPT có vai trò gây bệnh trong PD [119]. Trong các tế bào SH-SY5Y được điều trị bằng MPP và trong vùng da đen của bệnh nhân PD, NEAT1 được điều chỉnh tăng đáng kể. Nó thúc đẩy quá trình tự thực và có vai trò bảo vệ chống lại stress oxy hóa và tổn thương tế bào thần kinh [120–122]. Trong các tế bào SH-SY5Y do MPP tạo ra, LncRNA-p21 đã được tìm thấy để điều chỉnh tổn thương tế bào thần kinh thông qua trục miR-626-TRMP2 [123]. LncRNA BACE1-AS làm giảm quá trình tổng hợp oxit nitric và ngăn ngừa stress oxy hóa bằng cách điều chỉnh tăng microRNA-34b-5p trong mô hình chuột PD [124]. LncRNA HAGLROS được điều chỉnh tăng trong các tế bào SH-SY5Y và mô hình chuột PD, đồng thời có liên quan đến việc ức chế quá trình chết theo chương trình và quá trình tự thực bằng cách kích hoạt con đường PI3K/Akt/mTOR và điều chỉnh trục miR-100/ATG10 [125]. Trong các mô hình PD của chuột, lncRNA H19 đã được báo cáo trước đó trong nhiều bệnh ung thư và bệnh tim đã được phát hiện có vai trò bảo vệ chống lại quá trình chết theo chương trình và mất tế bào thần kinh dopaminergic bằng cách điều chỉnh miR- 301b-3p và miR{ {96}}–3p [126,127]. Một lần nữa, trong các mô hình chuột mắc bệnh PD, lncRNA GAS5 đã được phát hiện là có khả năng thúc đẩy quá trình viêm thần kinh đệm thông qua việc điều chỉnh con đường NLRP3 bằng cách tạo bọt cho miR- 223–3p [128]. Trong các tế bào SH-SY5Y mô hình bệnh PD được điều trị bằng MPP, NORAD đã được tìm thấy ở mức thấp. Nó có vai trò bảo vệ chống lại độc tính tế bào do MPP gây ra [129]. LncRNA UCA1 điều chỉnh lại SNCA và thúc đẩy phát triển PD [130]. LncRNA LINC-PINT đã được phát hiện là có biểu hiện gia tăng ở vùng chất đen của bệnh nhân PD. Sự suy giảm qua trung gian RNAi của lncRNA này cho thấy sự gia tăng số lượng tế bào N2A và SHSY5Y được nuôi cấy chết khi bị stress oxy hóa, do đó gợi ý chức năng bảo vệ thần kinh của LINC-PINT trong sinh lý bệnh PD [131]. sự sụp đổ của AK021630 dẫn đến giảm khối lượng ty thể, điện thế xuyên màng ty thể (ψm), khả năng sống của tế bào và sự bài tiết tyrosine hydroxylase (TyrH) trong dòng tế bào SH-SY5Y của u nguyên bào thần kinh ở người cho thấy vai trò bảo vệ của AK021630 trong PD [109, 133] và lncRNA NR_030777 đã thể hiện vai trò bảo vệ đối với nhiễm độc thần kinh do Paraquat gây ra thông qua việc điều chỉnh Zfp326 và Cpne5 [133]. Trong vùng chất đen của paraquat và mô hình chuột do MPTP gây ra, các lncRNA liên quan đến Nrf2-có liên quan đến stress oxy hóa [134]. Ở chuột chuyển gen anti-NGF AD11, lncRNA Sox2OT tham gia vào việc điều chỉnh sự biểu hiện gen Sox2 đồng phiên mã để giảm sự hình thành thần kinh [135]. Các lncRNA UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL, được báo cáo ở bệnh nhân PD trong dân số Hungary. Chúng có liên quan đến việc can thiệp vào ái lực liên kết của các yếu tố phiên mã như HNF4A, có khả năng dẫn đến biểu hiện bất thường của gen mục tiêu, chẳng hạn như BCYRN1 [136]. Các cơ chế điều chỉnh của lncRNA liên quan đến PD được liệt kê trong Bảng 3 và Hình 4.
Hình 3 – Cơ chế điều chỉnh của lncRNA trong HD
Hình 4 – Chế độ xem mạng của lncRNA trong PD và sự tham gia của chúng vào các chức năng sinh học khác nhau như quá trình tự thực, chết theo chương trình, stress oxy hóa, viêm thần kinh và phổ biến protein.
2.4. Vai trò của lncRNA trong bệnh tâm thần phân liệt
Bảng 3 – Vai trò của lncRNA trong bệnh Parkinson.
Tâm thần phân liệt là một bệnh tâm thần đặc trưng bởi sự suy giảm nhận thức thần kinh. Sinh lý bệnh của bệnh tâm thần phân liệt được gây ra bởi cả yếu tố di truyền và môi trường bao gồm cả lncRNA [137–139]. Một số lncRNA đã thay đổi biểu hiện ở cả ngoại vi và CNS của bệnh nhân tâm thần phân liệt [138,140–142]. Các nghiên cứu đã chỉ ra lncRNA MIAT (cư trú trên nhiễm sắc thể 22q12.1, gần vùng ứng cử viên tâm thần phân liệt, nhiễm sắc thể 22q11.2), được điều hòa giảm ở bệnh nhân tâm thần phân liệt [143]. Tính đa hình từ G đến T ở MIAT SNP rs18944720 cũng có liên quan đến tính nhạy cảm với bệnh tâm thần phân liệt hoang tưởng [144]. MIAT điều chỉnh quá trình ghép nối thay thế trong bệnh tâm thần phân liệt bằng cách liên kết với các yếu tố ghép nối, SF1, QKI, SRSF1 và CELF [143,145,146] và được thể hiện trong các quần thể tế bào thần kinh trong CNS, nơi các bản phiên mã trưởng thành được định vị ở nhân [147,148]. Khi kích hoạt tế bào thần kinh, lncRNA MIAT, (còn được gọi là Gomafu [143] hoặc RNCR2), được điều chỉnh xuống trong bệnh tâm thần phân liệt [149] và hoạt động như một RNA nội sinh cạnh tranh (ceRNA) cho miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p hoặc miR-150, do đó gây ra sự tăng sinh tế bào, quá trình chết theo chương trình, MIAT cũng có thể liên kết với chất tương đồng quaking điều hòa nối (QKI) và SF1, đồng thời có thể thay đổi biểu hiện gen trong tế bào thần kinh ( Hình 6). DISC1 (bị gián đoạn trong bệnh tâm thần phân liệt 1), ERBB4 (v-erb-a gen tương đồng của virus ung thư bạch cầu nguyên hồng cầu 4) và các biến thể được ghép xen kẽ của chúng đều được điều hòa giảm do sự điều hòa lại của MIAT ở vùng não hải mã sau khi chết của bệnh nhân tâm thần phân liệt [150– 152] vì nó hoạt động như một giàn giáo để ảnh hưởng đến sự ghép nối thay thế của các gen liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt này như đã mô tả trước đó [153,154,149]. Một lncRNA mới, EU358092 trên nhiễm sắc thể 1p21.3, được biểu hiện trong CNS có liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt bằng phân tích tin sinh học và GWAS [155]. EU358092 cũng cho thấy biểu hiện thay đổi trong các tế bào thần kinh của con người SHSY5Y để đáp ứng với các loại thuốc thần kinh [155], do đó cho thấy mối quan hệ tiềm ẩn với bệnh lý tâm thần phân liệt.
Hình 5 – Vai trò điều tiết của HOTAIR và As-UchL1 trong PD.
Hình 6 – Vai trò điều chỉnh của MIAT trong bệnh tâm thần phân liệt.
2.5. Vai trò của lncRNA trong ASD
Một nhóm các rối loạn phát triển thần kinh không đồng nhất, được đặc trưng bởi sự suy giảm các tương tác xã hội có đi có lại, giao tiếp và các hành vi rập khuôn lặp đi lặp lại, được định nghĩa là ASD [156]. Tổng cộng có 222 lncRNA được biểu thị khác nhau đã được xác định trong ASD. Người ta đã chứng minh rằng một số lncRNA được biểu hiện khác biệt cao hơn ở những người đối chứng so với các mẫu Tự kỷ [157]. Nhiều lncRNA được biểu hiện khác nhau có liên quan đến các bệnh tâm thần và phát triển thần kinh. Ví dụ, UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) có liên quan đến hội chứng Angelman, có chung đặc điểm với ASD. Một lncRNA MSNP1AS 3,9 kb, được mã hóa bởi chuỗi đối nghĩa của moesin pseudogene 1 (MSNP1), đã được xác định trong các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ bộ gen (GWAS) của ASD. Nó điều chỉnh mức độ protein moesin và tham gia vào cấu trúc tế bào thần kinh và phản ứng miễn dịch. Sau khi chết, vỏ não thái dương ASD, MSNP1AS được điều chỉnh tăng đáng kể [158,159].
2.6. Vai trò của lncRNA trong ALS
Bệnh thoái hóa thần kinh ALS được đặc trưng bởi sự tê liệt dần dần của các chi và cơ bắp và sự thoái hóa của các tế bào thần kinh vận động tự phát gây khó khăn trong việc nuốt và thở khi nói. Đột biến nguyên nhân đầu tiên được xác định trong bệnh ALS và chứng mất trí nhớ thái dương phía trước là sự khuếch đại lặp đi lặp lại của mô típ sáu nucleotide (GGGGCC) trong gen mã hóa protein C9ORF72 (nhiễm sắc thể 9 ORF 72) [160,161]. Phiên mã hai chiều tại locus C9ORF72 tạo ra cả RNA có nghĩa và RNA đối nghĩa, [162] được định vị trong nhân [163] và cả hai đều tăng ở bệnh nhân ALS và lncRNA đối nghĩa có thể ức chế biểu hiện mRNA của C9ORF72. Mặc dù người ta đã phát hiện ra rằng gen liên quan đến bệnh đã được chỉnh sửa trong nguyên bào sợi không thể chữa khỏi bệnh [163]. Hai protein liên kết RNA được định vị trong nhân, cụ thể là TDP43 (protein miền liên kết DNA TAR 43) và FUS/TLS (hợp nhất trong sarcoma/được dịch mã trong liposarcoma) được tích lũy bất thường trong tế bào chất và dẫn đến kết hợp sai wtSOD1 (superoxide Cu/Zn kiểu hoang dã) dismutase) trong SALS (ALS lẻ tẻ) và FALS không phải SOD1 (ALS gia đình), do đó góp phần vào sinh lý bệnh của ALS [164]. LncRNA đã được phát hiện tuyển dụng FUS/TLS vào locus gen cyclin D1 để kìm hãm quá trình phiên mã của cyclin D1 [165,166]. (Hình 7)
2.7. Vai trò của lncRNA trong rối loạn tâm thần
Tác dụng của bệnh Cistanche-Chống bệnh Alzheimer
Rối loạn tâm thần phổ biến, rối loạn trầm cảm chủ yếu (MDD) có liên quan đến mức độ bệnh tật, tàn tật và tử vong cao hơn đáng kể [167]. Ba lncRNA tại các vị trí chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456– 75,873,642 và chr3:47,048,304–47,048,512 được xác định là tương tác với các bản sao mã hóa và có liên quan đến Rối loạn trầm cảm nặng [168]. Cui và cộng sự, đã chỉ ra sáu lncRNA (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 và NONHSAT142707) được điều chỉnh giảm ở bệnh nhân MDD [193]. Những lncRNA này cũng cho thấy biểu hiện giảm trong chứng rối loạn lo âu tổng quát (GAD) [194]. Trong một nghiên cứu khác, Li et al. đã hiển thị 9 lncRNA (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAT034045, NONHSAT142707 (P < 0,05) được điều chỉnh giảm đáng kể trong PBMC của bệnh nhân MDD [195].Sử dụng phân tích biểu hiện trên toàn bộ bộ gen microarray và phân tích mạng lưới đồng biểu hiện lncRNA-mRNA, Liu và cộng sự đã chỉ ra rằng các lncRNA nằm ở chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 và chr3:47,048,304– 47.048.512 có thể rất quan trọng trong việc điều chỉnh biểu hiện của các mRNA trong MDD [196].
2.8. Vai trò của lncRNA trong chấn thương não
Đột quỵ là nguyên nhân gây tử vong phổ biến thứ hai trên thế giới và gây ra bởi tổn thương xuất huyết hoặc thiếu máu cục bộ não [169,170]. Các mẫu biểu hiện không gian và thời gian cụ thể của lncRNA đã được tìm thấy trong tổn thương do thiếu máu cục bộ não cũng như tổn thương não do thiếu máu cục bộ do thiếu oxy [171–175]. Sinh lý bệnh sau thiếu máu cục bộ có thể được điều chỉnh bằng các hoạt động protein biến đổi chất nhiễm sắc (CMP) của lncRNA. Sau khi lncRNA thiếu máu cục bộ cục bộ được phát hiện là bị rối loạn điều hòa ở chuột do tắc động mạch não giữa [171]. Các lncRNA này tương đồng với các gen mã hóa protein [171]. Người ta còn chứng minh thêm rằng sau khi thiếu máu cục bộ não, 177 trong số 2497 lncRNA biểu hiện ở vỏ não chuột thể hiện khả năng liên kết mạnh mẽ với protein chuỗi xoắn lưỡng tính Sin3A (Sin3A) được ghép đôi hoặc các yếu tố ức chế lõi của yếu tố phiên mã im lặng RE-1 (chính xác) [172 ]. Gần đây, người ta đã phát hiện ra rằng trong mô hình in-vitro của tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ, miR- 377 cùng với lncRNA có thể điều chỉnh các mRNA Ncam1 và Negr1 để duy trì cấu trúc và chức năng của tế bào thần kinh trong quá trình phát triển tế bào thần kinh [173]. Trong não chuột bị thiếu oxy-thiếu máu cục bộ, tổng số 322 lncRNA bao gồm lncRNA BC088414 (liên quan đến các gen liên quan đến quá trình chết theo chương trình) đã được phát hiện biểu hiện khác nhau [175]. Ngoài những thứ này, sau khi đột quỵ thiếu máu cục bộ, các lncRNA chọn lọc nội mô đã được tìm thấy có chức năng như một lớp chất điều hòa tổng thể mới trong các bệnh lý nội mô mạch máu não [174].
Hình 7 – Vai trò điều chỉnh của lncRNA trong ALS
Bảng 4 – Vai trò của lncRNA trong Tâm thần phân liệt, Rối loạn phổ tự kỷ, rối loạn tâm thần và các rối loạn miễn dịch thần kinh khác.
2.9. Vai trò của lncRNA trong các rối loạn miễn dịch thần kinh
LncRNA cũng liên quan đến các rối loạn miễn dịch thần kinh [176,177]. Một lncRNA thu được từ bộ khởi động sớm T (TEA) của chuột đã được tìm thấy trong việc điều chỉnh việc sử dụng bộ khởi động xuôi dòng [178]. Một số lượng lớn lncRNA sẽ được biểu hiện linh hoạt trong quá trình biệt hóa được lồng trong các intron của gen IL2RA, lncRNA M21981 được điều chỉnh tăng đáng kể trong quá trình kích hoạt tế bào T, điều này cho thấy một phần vai trò điều hòa của nó trong cơ chế bệnh sinh của rối loạn miễn dịch thần kinh . LncRNA đã cho thấy mối quan hệ điều tiết quan trọng trong bệnh đa xơ cứng, một chứng rối loạn tự miễn dịch phức tạp. Trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của bệnh nhân mắc bệnh đa xơ cứng, tổng số 2353 lncRNA được điều chỉnh tăng và 389 lncRNA được điều chỉnh giảm đã được xác định [179]. Ba lncRNA cụ thể là hạt nhân nhỏ 7SK (RN7SK RNA), taurine được điều chỉnh tăng 1 (TUG1) và NEAT1 đã được phát hiện là được điều chỉnh tăng ở những bệnh nhân Đa xơ cứng tái phát và thuyên giảm so với nhóm chứng khỏe mạnh [180]. LncRNA linc-MAF-4 điều chỉnh sự khác biệt của Th1/Th2 đã được tìm thấy trong cơ chế bệnh sinh của Bệnh đa xơ cứng thông qua quá trình nhắm mục tiêu MAF [181]. Bảng 4 tóm tắt vai trò của lncRNA trong bốn bệnh thần kinh là tâm thần phân liệt, ASD, rối loạn tâm thần và rối loạn miễn dịch thần kinh.
Hình 8 – Vai trò điều chỉnh của các lncRNA khác nhau đối với các rối loạn thần kinh và tâm thần.
3. Các khía cạnh lâm sàng và điều trị tiềm năng
LncRNA đang xuất hiện như những mục tiêu mới để chẩn đoán và điều trị một loạt bệnh ở người trong những ngày gần đây [197–200], đặc biệt là chống lại một loạt các rối loạn thần kinh (Hình 8). Mức độ của các bản phiên mã lncRNA và các sửa đổi sau phiên mã của chúng có thể được xác định bằng cách sử dụng PCR, giải trình tự RNA, microarray và các kỹ thuật phân tích tế bào đơn lẻ, chẳng hạn như giải trình tự siRNA. Việc vận chuyển lncRNA nội bào có thể được đo bằng hàm lượng của các vi hạt trong máu và dịch não tủy [201]. Các đèn hiệu phân tử oligonucleotide và các hạt nano chấm lượng tử đóng vai trò là đầu dò hình ảnh phân tử mới đang được sử dụng để hình dung các lncRNA với tiềm năng được sử dụng thêm trong hình ảnh in vivo thời gian thực. Điều này có thể được sử dụng trong các phương pháp lâm sàng bằng cách sử dụng lncRNA làm chỉ thị phân tử. Ví dụ, Kam et al. đã báo cáo các đèn hiệu phân tử FIT-PTA để phát hiện lncRNA CCAT1 trong cả tế bào sống cũng như các mẫu mô ung thư biểu mô tuyến ở người [202]. Là một chiến lược trị liệu, nuclease ngón tay kẽm tái tổ hợp (ZFN) với đặc tính đưa vào các yếu tố gây mất ổn định RNA đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong việc vô hiệu hóa lncRNA NEAT2 [203]. Các chiến lược in vitro ban đầu như sử dụng các liệu pháp dựa trên ZFN cho chứng rối loạn thần kinh bao gồm chiến lược định hướng tế bào T đối với u nguyên bào thần kinh đệm (NCT01082926), cho thấy con đường dẫn đến tiềm năng điều trị hứa hẹn hơn nữa. Nhắm mục tiêu các enzym biểu sinh vì các enzym này có vai trò điều tiết trong bối cảnh bệnh tật, đã cho thấy bằng chứng rõ ràng về sự thay đổi biểu hiện của lncRNA [204]. Tóm lại, đã có bằng chứng về việc sử dụng lncRNA làm mục tiêu điều trị tiềm năng, sẽ được nghiên cứu thêm trong tương lai.
4. Kết luận
Superman thảo mộc cistache--Chống bệnh Alzheimer
Các bất thường về trao đổi chất rất phức tạp và được xác định bởi các mạng phức tạp và các cuộc trao đổi chéo giữa một số thực thể ở cấp độ tế bào và mô. LncRNA đóng vai trò tinh chỉnh chuyển hóa tế bào. Khám phá của họ đã mang lại một sự thay đổi mô hình mới trong việc hiểu được sự tinh chỉnh của các quá trình tế bào. Tính sẵn có dễ dàng và sự ra đời của các phương pháp xác định lncRNA với số lượng bản sao rất thấp đã mang lại cơ hội mới để thiết lập chúng làm điểm đánh dấu. lncRNA cũng có các chức năng và khả năng điều hòa nội bào nhiều mặt để thay đổi giao tiếp và tương tác giữa các tế bào [182]. Thời gian bán hủy của các phân tử RNA này tương đối ngắn hơn so với các bản phiên mã mã hóa protein. Nhưng sự liên kết của chúng với các protein liên kết với RNA và gấp lại thành các cấu trúc thứ cấp giúp chúng tăng cường tính ổn định và khả năng chống lại sự xuống cấp của RNase. Bằng cấu trúc thứ cấp và đuôi poly-A, lncRNA có thể tồn tại trong dịch cơ thể [183]. Người ta đã chứng minh rằng lncRNA có thể được phát hiện trong nhiều loại dịch cơ thể ngoại bào như máu toàn phần, huyết tương, huyết thanh, nước tiểu, nước bọt và dịch dạ dày và cho thấy sự thay đổi động đối với các bệnh [11,184–186]. LncRNA cũng có thể xâm nhập vào dòng máu được gói gọn trong exosome [187] và túi ngoại bào hoặc có thể được giải phóng khỏi cơ thể apoptotic [188]. Do đó, với các đặc tính này, lncRNA là bản phiên mã được quan tâm đặc biệt để phục vụ như một lớp mới của dấu hiệu/dấu ấn sinh học chẩn đoán và tiên lượng không xâm lấn [184,189,190] và chúng đã được thiết lập tốt trong các rối loạn thần kinh khác nhau [191,192]. Ở đây chúng tôi đã cố gắng xem xét các khía cạnh khác nhau của lncRNA và vai trò của chúng trong việc điều chỉnh các bệnh thần kinh khác nhau bao gồm rối loạn thoái hóa thần kinh. Ở đây trong bài đánh giá này, chúng tôi đã cố gắng xem xét tiềm năng của các lncRNA khác nhau để được sử dụng làm mục tiêu điều trị và dấu hiệu chẩn đoán trong một loạt các bệnh thoái hóa thần kinh và thần kinh khác nhau.
người giới thiệu
[1] Pertea M. Bản sao của con người: một câu chuyện còn dang dở. Gen 2012;3(3):344–60.
[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. Lịch sử, khám phá và phân loại lncRNA. AdvExp Med Biol 2017;1008:1–46.
[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Vai trò của RNA không mã hóa dài trong bệnh lớn ở người. BioorgChem 2019;92:103214.
[4] Barr AJ. Cơ sở sinh hóa của bệnh. Tiểu luận Biochem 2018;62(5):619–42.
[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR, et al. Nhiều RNA không mã hóa giữa các gen lớn của con người liên kết với các phức hợp biến đổi chất nhiễm sắc và ảnh hưởng đến sự biểu hiện gen. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.
[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. Về việc phân loại các RNA dài không mã hóa. RNA Biol 2013;10(6):925–33.
[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A, et al. Bối cảnh phiên mã trong tế bào người. Thiên nhiên 2012;489(7414):101–8.
[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. Bối cảnh phân loại RNA không mã hóa dài. Xu hướng Genet 2015;31(5):239–51.
[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Điều hòa gen bằng hành động phiên mã RNA dài không mã hóa. BMC Biol 2013;11:59.
[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Vai trò của các RNA không mã hóa dài trong quy định biểu hiện gen. Trong: Vlachakis D, biên tập viên. Hồ sơ biểu hiện gen trong bệnh ung thư. Luân Đôn, Vương quốc Anh: Intech Open; 2019. tr. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MicroRNA trong bệnh tim mạch: từ sinh bệnh học đến phòng ngừa và điều trị. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.
[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Các cơ chế đa chiều của chức năng RNA không mã hóa dài. Bộ gen Biol 2017;18(1):206.
[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. RNA không mã hóa như bộ điều chỉnh phiên mã ở sinh vật nhân chuẩn. Acta Nat 2017;9(4):13–25.
[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Làm thế nào để lncRNA điều chỉnh phiên mã? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.
[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Điều hòa gen sau phiên mã bằng RNA không mã hóa dài. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.
[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE, et al. Nhận dạng toàn cầu các trình tự được phiên mã của con người với các mảng sắp xếp bộ gen. Khoa học 2004;306(5705):2242–6. [17] Các vòng lặp Sawyer IA, Dundr M. Chromatin và các vòng lặp nhân quả: ảnh hưởng của RNA đối với kiến trúc hạt nhân không gian. Nhiễm sắc thể 2017;126(5):541–57.
[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J, et al. Đặc điểm cấu trúc LncRNA trong quy định biểu sinh. Int J Mol Khoa học 2017;18(12):2659.
[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Các tương tác chức năng giữa các microRNA và các RNA dài không mã hóa. hội thảo. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.
[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Các RNA không mã hóa dài trong tế bào chất. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.
[21] Có sẵn từ https://www.who.int/news-room/fact sheet/detail/dementia.
[22] Có sẵn từ: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Nhiều phần trăm 20 hơn phần trăm 2010 phần trăm 20 triệu phần trăm 20 người, mắc phần trăm 20 bệnh Parkinson 20 phần trăm 20 hơn phần trăm 20 phụ nữ . 2021
[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ mắc bệnh Huntington: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. MovDisord 2012;27(9):1083–91.
[24] Logroscino G, Piccininni M. Dịch tễ học mô tả bệnh xơ cứng teo cơ một bên: nguồn gốc của sự khác biệt về địa lý. Dịch tễ học thần kinh 2019;52(1–2):93–103.
[25] Có sẵn từ: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/autistic-spectrum-disorders#:∼:text=Dịch tễ học, số liệu phần trăm 20phần trăm 20 đó phần trăm 20 về cơ bản phần trăm cao hơn 20. 2021
[26] Có sẵn từ: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021
[27] Hardy J, Selkoe DJ. Giả thuyết amyloid của bệnh Alzheimer: tiến triển và các vấn đề trên con đường điều trị. Khoa học 2002;297:353–6.
[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, et al. Biểu hiện của RNA không mã hóa tăng cao trong bệnh Alzheimer và thúc đẩy quá trình điều hòa chuyển tiếp thức ăn nhanh của beta-secretase. Nat Med 2008;14:723–30.
[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. Knockdown của BACE1-AS bản phiên mã không mã hóa protein điều chỉnh quá trình hình thành tế bào thần kinh hồi hải mã liên quan đến beta-amyloid. Int J Alzheimer's Dis 2011:929042.
[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA, et al. Bằng chứng về sự ức chế chức năng microRNA qua trung gian phiên mã antisense tự nhiên. Bộ gen Biol 2010;11(5):R56.
[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP, et al. Sự ức chế phiên mã antisense tự nhiên trong cơ thể sống dẫn đến sự điều hòa phiên mã đặc hiệu của gen. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.
[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC, et al. LncRNA BDNF-AS là một chất điều chỉnh biểu sinh trong hạch hạnh nhân của con người trong các rối loạn sử dụng rượu khởi phát sớm. Bản dịch Tâm thần học 2019;9(1):34.
[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. Làm im lặng lncRNA BDNF-AS làm giảm độc tính thần kinh do A 25-35-gây ra trong các tế bào PC12 bằng cách ngăn chặn quá trình chết theo chương trình của tế bào và stress oxy hóa. Thần kinh Res 2018;40(9):795–804.
[34] Wang MM, Reed RR. Nhân bản phân tử của yếu tố phiên mã tế bào thần kinh khứu giác Olf-1 bằng cách chọn lọc di truyền trong nấm men. Thiên nhiên 1993;364(6433):121–6.
[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ, et al. Một hội chứng rối loạn phát triển thần kinh gây ra bởi các biến thể De Novo trong EBF3. Am J Hum Genet 2017;100(1):128–37.
[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD, et al. Một chương trình phiên mã qua trung gian EBF3-gây ra sự ngừng lại chu kỳ tế bào và quá trình chết theo chương trình. Cancer Res 2006;66(19):9445–52.
[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y, et al. RNA dài không mã hóa EBF3-AS thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào thần kinh trong bệnh Alzheimer. Sinh học tế bào DNA 2018;37(3):220–6.
[38] Richter JD, Klann E. Làm cho độ dẻo của khớp thần kinh và trí nhớ kéo dài: cơ chế điều chỉnh tịnh tiến. Gene Dev 2009;23(1):1–11.
[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Tốc độ tổng hợp protein và tỷ lệ chiếm chỗ của ribosome tiết lộ các yếu tố quyết định tốc độ kéo dài dịch mã. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.
[40] Martin KC, Ephrussi A. nội địa hóa mRNA: biểu hiện gen trong chiều không gian. Ô 2009;136(4):719–30.
[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Im lặng biểu sinh của các gen rRNA hạt nhân trong bệnh Alzheimer. PLoS One 2011;6(7):e22585.
[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H, et al. LoNA phụ thuộc vào hoạt động điều chỉnh quá trình dịch mã bằng cách điều phối quá trình sao chép và methyl hóa rRNA. Nat Cộng đồng 2018;9(1):1726.
[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. RNA Malat1 không mã hóa dài thúc đẩy sự phát triển vượt bậc của tế bào thần kinh thông qua kích hoạt đường truyền tín hiệu ERK/MAPK trong các tế bào N2a. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.
[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Cấu hình microRNA đã thay đổi trong exosome dịch não tủy ở bệnh Parkinson và bệnh Alzheimer. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.
[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. Trình tự phiên mã trong quá trình phát triển não chuột xác định các RNA dài không mã hóa có chức năng liên quan đến cam kết thần kinh. EMBO J 2013;32(24):3145–60.
[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Bệnh Alzheimer và sự hình thành thần kinh ở người trưởng thành vùng đồi thị; Khám phá các cơ chế được chia sẻ. Khoa học thần kinh phía trước 2016;10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Sự hình thành thần kinh trưởng thành: từ tiền chất đến mạng lưới và sinh lý học. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.
[48] Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD, et al. Kết hợp sự hình thành thần kinh ở người trưởng thành và hiệu ứng tập thể dục bắt chước BDNF đối với nhận thức trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer. Khoa học 2018;361(6406):1–17.
[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J, et al. Protein liên kết poly(A) được liên kết với các hạt ribonucleoprotein BC1 và BC200 của tế bào thần kinh. J MolBiol 2002;321(3):433–45.
[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 RNA trong lão hóa và bệnh Alzheimer. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.
[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Bản phiên mã RNA polymerase III mở rộng. Xu hướng Genet 2007;23(12):614–22.
[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X, et al. Biểu hiện của BC1 làm suy yếu khả năng học tập và trí nhớ không gian trong bệnh Alzheimer thông qua bản dịch APP. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.
[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R, et al. 17A, một RNA không mã hóa mới, điều chỉnh quá trình truyền tín hiệu và ghép nối thay thế GABA B để đáp ứng với các kích thích viêm nhiễm và bệnh Alzheimer. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.
[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC, et al. Protein liên kết RNA cho thấy MATR3 tương tác với lncRNA SNHG1 để tăng cường sự tiến triển của u nguyên bào thần kinh. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.
[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B, et al. RNA SNHG1 dài không mã hóa điều chỉnh sự phát triển của tế bào ung thư đại trực tràng thông qua tương tác với EZH2 và miR-154-5p. Ung thư Mol 2018;17(1):141.
[56] Wang H, Lu B, Chen J. Knockdown của lncRNA SNHG1 làm suy yếu A 25-35-gây ra tổn thương nơ-ron thông qua việc điều chỉnh KREMEN1 bằng cách hoạt động như một ceRNA của miR-137 trong các tế bào nơ-ron. Biochem Biophys Res Common 2019;518(3):438–44.
[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Một bản sao antisense tự nhiên chống lại Rad18, được biểu hiện cụ thể trong các tế bào thần kinh và được điều chỉnh tăng trong quá trình chết theo chương trình do beta-amyloid gây ra. Eur J Thần kinh học 2007;26:2444–57.
[58] Guennewig B, Cooper AA. Vai trò trung tâm của RNA không mã hóa trong não. Int Rev Neurobiol 2014;116:153–94.
[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Xác định các đồng dạng GDNF mới và gen GDNFOS cis-antisense và quy định của chúng trong cuộn thái dương giữa của con người đối với bệnh Alzheimer. J Biol Chem 2011;286:45093–102.
[60] Vạn PX, Sử WR, Trác YH. Vai trò của các RNA không mã hóa dài trong các bệnh thoái hóa thần kinh. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.
[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Antisense RNA kiểm soát biểu hiện phiên mã cảm giác LRP1 thông qua tương tác với protein liên kết với chất nhiễm sắc, HMGB2. Đại diện di động 2015;11(6):967–76.
[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T, et al. Sox2ot RNA không mã hóa dài và yếu tố phiên mã YY1 đồng điều chỉnh sự khác biệt của các tổ tiên thần kinh vỏ não bằng cách ức chế Sox2. Tế bào chết Dis 2018;9(8):799.
[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G, et al. Dấu ấn sinh học biểu hiện gen trong não của mô hình chuột đối với bệnh Alzheimer: khai thác dữ liệu microarray bằng cách phân loại logic và lựa chọn tính năng. J Alzheimer's Dis 2011;24(4):721–38.
[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, một RNA không mã hóa phụ thuộc RNA polymerase III, thúc đẩy quá trình xử lý amyloidogen của APP và bài tiết amyloid b. Biochim Biophys Acta 2012;1823(7):1170–7.
[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z, et al. RNA H19 dài không mã hóa thúc đẩy quá trình viêm thần kinh trong đột quỵ thiếu máu cục bộ bằng cách thúc đẩy sự phân cực vi mô thần kinh đệm M1 phụ thuộc vào histone deacetylase 1-. Đột quỵ 2017;48:2211–21.
[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Các RNA không mã hóa dài trong quá trình phát triển và bệnh tật của hệ thống thần kinh trung ương. Xu hướng Genet 2013;29:461–8.
[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. ARN đối nghĩa dài không mã hóa kiểm soát quá trình dịch mã UchL1 thông qua lặp lại SINEB2 được nhúng. Thiên nhiên 2012;491:454–7.
[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Các vùng thần kinh của loài gặm nhấm trưởng thành: phần dưới màng não thất chứa các tế bào gốc thần kinh, nhưng hồi răng chứa các tế bào tiền thân hạn chế. J Thần kinh học 2002;22(5):1784–93.
[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. RNA RMST không mã hóa dài tương tác với SOX2 để điều chỉnh sự hình thành thần kinh. Tế bào Mol 2013;51:349–59.
[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH, et al. Các miền chức năng của lncRNA kiến trúc NEAT1 tạo ra sự lắp ráp paraspeckle thông qua quá trình tách pha. Tế bào Mol 2018;70(6):1038–53.
[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B, et al. NEAT1 tạo giàn giáo cho các protein liên kết với RNA và Bộ vi xử lý để tăng cường xử lý primiRNA trên toàn cầu. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.
[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y, et al. RNA không mã hóa dài Neat1 điều chỉnh quá trình hình thành cơ thể bằng cách tuyển dụng Ezh2. Tế bào chết Dis 2019;10(7):505.
[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Vai trò của Rho GTPase trong sự phát triển tế bào thần kinh. Gene Dev 2005;19(1):1–49.
[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Một RNA không mã hóa được giữ lại trong hạt nhân dài điều chỉnh quá trình tổng hợp synap bằng cách điều chỉnh biểu hiện gen. EMBO J 2010;29:3082–93.
[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M, et al. RNA dài không mã hóa MALAT1 ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào thần kinh và viêm thần kinh đồng thời kích thích sự phát triển của tế bào thần kinh và mối tương quan của nó với MiR-125b làm trung gian cho PTGS2, CDK5 và FOXQ1 trong bệnh Alzheimer. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.
[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT, et al. RNA không mã hóa được giữ lại hạt nhân MALAT1 điều chỉnh quá trình ghép nối thay thế bằng cách điều chỉnh quá trình phosphoryl hóa yếu tố nối SR. Tế bào Mol 2010;39(6):925–38.
[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q, et al. Phân tích toàn bộ bộ gen về SNP của con người ở các RNA không mã hóa liên gen dài. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.
[78] Zhou X, Xu J. Xác định các RNA dài không mã hóa liên quan đến bệnh Alzheimer. Lão hóa Neurobiol 2015;36(11):2925–31.
[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W, et al. Phân tích có hệ thống các RNA dài không mã hóa ở chuột có 8 bộ não được tăng tốc độ lão hóa bằng cách sử dụng trình tự RNA. Axit MolTher Nucl 2016;5:e343.
[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Phần cuối của giáo điều trung tâm của sinh học thần kinh: tế bào gốc và sự hình thành thần kinh ở CNS trưởng thành. Khoa học thần kinh 2006;27(4):266–70.
[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) kích thích sự hình thành thần kinh in vitro và in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.
[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G, et al. Một quy định phụ thuộc intronicncRNA của biểu hiện SORL1 ảnh hưởng đến sự hình thành Abeta được điều chỉnh lại trong các mẫu não bệnh Alzheimer sau khi chết. Dis Model Mech 2013;6(2):424–33.
[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G, et al. Tích hợp các phương pháp tiếp cận trên toàn bộ bộ gen xác định lncRNA của tế bào gốc thần kinh trưởng thành và thế hệ con cháu in vivo của chúng. Tế bào gốc tế bào 2013;12(5):616–28.
[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Đường ống biểu hiện gen mới tạo ra lncRNA. Bộ gen Biol 2013;14(5):117.
[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Xử lý abeta Đại diện di động 2014;7(5):1401–9.
[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Tác dụng ức chế của RNA BC1 thần kinh trần hoặc RNA BC200 thần kinh trên các hệ thống dịch mã in vitro của sinh vật nhân chuẩn bị đảo ngược bởi liên kết poly(A) chất đạm (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88–103.
[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Xác định tình cảm sinh học của RNA BC200 dài không mã hóa trong bệnh Alzheimer. Báo cáo thần kinh 2018;29(13):1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Vai trò mới nổi của RNA không mã hóa trong quá trình tiến hóa, phát triển, tính dẻo và bệnh tật của não. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.
[89] Gu L, Guo Z. Các peptide A 42 và A 40 của Alzheimer hình thành các sợi amyloid xen kẽ. J Neurochem 2013;126(3):305–11.
[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, một RNA không mã hóa phụ thuộc RNA polymerase III, thúc đẩy quá trình xử lý amyloidogen của APP và bài tiết beta amyloid. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.
[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H, et al. Vai trò mới nổi của RNA SOX2OT không mã hóa dài trong quy định SOX2 trong bệnh ung thư vú. PLoS One 2014;9(7):e102140.
[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X, et al. PABPC1-tạo ra sự ổn định của BDNF-AS ức chế sự tiến triển ác tính của các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm thông qua phân rã qua trung gian STAU1-. Cell Death Dis 2020;11(2):1–17.
[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Hiểu biết sâu sắc về lncRNA trong cơ chế bệnh Alzheimer. RNA Biol 2020;18(1):47–63.
[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Một bản phiên mã antisense tự nhiên tại locus lặp lại bệnh Huntington quy định biểu hiện HTT. Hừm. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.
[95] Shimojo M. Huntingtin điều chỉnh hoạt động buôn bán hạt nhân RE1-yếu tố phiên mã im lặng/yếu tố giảm thanh hạn chế tế bào thần kinh (REST/NRSF) gián tiếp thông qua một phức hợp với protein miền LIM tương tác REST/NRSF (RILP) và dynactin p150 Glued. J Biol Chem 2008;283(50):34880–6.
[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et al. Huntingtin tương tác với REST/NRSF để điều chỉnh quá trình phiên mã của các gen tế bào thần kinh do NRSE kiểm soát. Nat Genet 2003;35(1):76–83.
[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, et al. Mạng lưới điều hòa gen mã hóa/không mã hóa não người phụ thuộc vào hoạt động. Di truyền học 2012;192(3):1133–48.
[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH, et al. Thay đổi biểu hiện của RNA dài không mã hóa NEAT1 trong bệnh Huntington. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.
[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. Vai trò kiến trúc cho RNA không mã hóa hạt nhân: RNA NEAT1 rất cần thiết cho cấu trúc của paraspeckles. Tế bào Mol 2009;33(6):717–26.
