Ｒesearch tiến bộ trong hiệu quả lâm sàng của y học cổ truyền Trung Quốc trong điều trị bệnh loãng xương sau mãn kinh ⅱ

2 Tiến bộ nghiên cứu về các cơ chế phân tử của các con đường sâu liên quan đến việc phòng ngừa và điều trị PMOP bằng y học cổ truyền Trung Quốc

 

2

 

2.1.1 ｒunx2, BMP -2 và GSK -3: BMSCs có tiềm năng khác biệt đa hướng ［39.

 

Các chức năng khác biệt, sửa chữa và khoáng hóa OB chủ yếu bị ảnh hưởng bởi các đường dẫn tín hiệu như yếu tố phiên mã liên quan đến RunT 2 (ｒUNX2), protein hình thái xương (BMP) và Wnt/ -catenin. Ｒunx2 là một trong những yếu tố phiên mã đặc hiệu của xương. Nó điều chỉnh biểu hiện protein bằng cách liên kết với các vị trí cốt lõi khác nhau của các chất kích thích và chất tăng cường, tạo ra các BMSC để phân biệt thành obs. BMP -2 là một yếu tố tăng trưởng biến đổi, cũng có khả năng tạo ra các BMSC để phân biệt thành OB ［40. Do đó, sự ức chế BMP -2 và ｒunx2 có thể làm giảm hoạt động tạo xương của BMSC, giảm OB, giảm sự hình thành xương và không duy trì sự cân bằng giữa OB và OC, điều này làm nặng thêm sự mất xương. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng Costunolide chủ yếu hoạt động trên BMSC, giúp tăng cường hoạt động tạo xương của BMSC và thúc đẩy sự khác biệt OB để ngăn chặn và điều trị PMOP bằng cách điều chỉnh biểu hiện MｒNA của BMP -2 và ｒunx2 ［41.

 

Bổ sung thảo dược Cistanche cho Sức khỏe Xương

 

Glycogen synthase kinase -3 (GSK -3) là một protein kinase serine/threonine chủ yếu tham gia chuyển hóa xương thông qua quá trình phosphoryl hóa ［42. Sự tăng sinh và phân biệt OB có liên quan đến quy định LRP6 và -catenin và GSK -3 MｒNA có liên quan đến GSK -3 phosphoryl hóa. Wnt/ -catenin là một con đường truyền tín hiệu quan trọng để điều chỉnh tái tạo xương và cân bằng xương, có thể điều chỉnh sự khác biệt của BMSC thành OB ［43. Các phối tử Wnt liên kết với các thụ thể protein 5/6 (LRP5/6) liên quan đến thụ thể lipoprotein, dẫn đến ức chế GSK -3 hoạt động, -catenin chuyển đổi thành chất Phiên mã các gen mục tiêu liên quan đến OB và thúc đẩy sự hình thành OB. Rehmannia Catalpol là thành phần hoạt chất chính của rễ Rehmannia để điều trị PMOP, có thể kích hoạt con đường truyền tín hiệu Wnt/ -catenin, tăng cường biểu hiện gen đặc hiệu của BMSCS và thúc đẩy sự khác biệt hóa xương [44].
Đồng thời, con đường truyền tín hiệu Wnt/ -catenin có thể thúc đẩy sự khác biệt OB bằng cách điều chỉnh BMP -2 và BMP -4, kích hoạt p38mapk để ức chế GSK -3 Các thành phần hoạt chất của thuốc YOUGUI có thể làm tăng biểu hiện -catenin mRNA, làm giảm biểu hiện GSK -3 mRNA, thúc đẩy GSK -3 phosphoryl hóa, thúc đẩy sự chuyển đổi -catenin trong các tế bào khác nhau.

2.1. Ｒankl là một thành viên của siêu họ yếu tố hoại tử khối u (TNFｒ) và là một cytokine cần thiết cho sự tăng trưởng và phát triển của OC. Nó được thể hiện bởi OB và là một yếu tố liên quan đến màng.

Ｒank là thụ thể tín hiệu của ｒankl. Nó bao gồm các protein xuyên màng loại I và là một siêu họ TNFｒ điển hình. Ｒankl và ｒank được liên hệ bởi các tế bào hoặc liên kết với hòa tan ｒank, dẫn đến tập hợp ｒank, và cuối cùng kích hoạt NF-κB, c-jun n-terminal kinase (JNK) phân biệt và kích hoạt OC 46-47.
OPG là một thành viên của siêu họ TNFｒ và chủ yếu được sản xuất bởi OB. Estrogen có thể tăng mức OPG 48-49. OPG tương tác với màng và hòa tan ｒankl như một thụ thể giải mã, ngăn chặn sự liên kết của ｒankl với thụ thể tế bào của nó, ức chế sự kích hoạt của tín hiệu và ảnh hưởng đến sự biệt hóa OC. Cơ chế hoạt động của y học cổ truyền Trung Quốc có liên quan chặt chẽ đến trục điều tiết RANKL/RANK/OPG. Các loại thảo mộc khô xương trong công thức Yishen Jiangu có thể điều chỉnh tỷ lệ OPG so với RANKL trong BMSC, ức chế sự trưởng thành của OC và thúc đẩy sự khác biệt OB [50]. Jiawei Yanghe Decoction có thể tăng mức độ ALP, OPG, v.v., do đó tỷ lệ OPG/RANKL được tăng lên, đóng vai trò bảo vệ xương [51]. Polypeptide hạt dưa chuột (CSP) có thể ức chế hiệu quả biểu hiện của cathepsin-K (CTS-K), ma trận metallicoproteinase 9 (MMP9) và bẫy. Đồng thời, việc kích hoạt con đường NF-κB xuôi dòng cũng bị ức chế. Nồng độ CSP khác nhau có thể làm giảm hiệu quả mức độ của yếu tố kích thích colony RANKL và đại thực bào (M-CSF) trong huyết thanh và BMSC của chuột ovariectomized, làm tăng biểu hiện của OPG, ức chế sự hình thành OC và do đó cải thiện các triệu chứng của PMOP [52].
Icariin có thể làm tăng sự tăng sinh của các tế bào phụ thuộc vào mạng lưới nội chất, hoạt động ALP và biểu hiện gen OPG, dẫn đến tăng nồng độ protein OPG và giảm mức protein RANKL, do đó làm tăng tỷ lệ OPG/RANKL và ảnh hưởng đến sự tiến triển của PMOP [53]. Viên nang Garcinia Cambogia có thể làm tăng phân tử điều hòa miễn dịch IL -33 trong chuột mô hình PMOP để ức chế sự điều hòa của NFATC1 và ức chế sự khác biệt của OC [54].

2.1.3 Các đường dẫn MAPK và NF-κB: MAPK và NF-κB là các đường dẫn tín hiệu xuôi dòng quan trọng của trục ｒankl/ｒank/OPG.

Khi các tế bào tiền thân OC được tiếp xúc với M-CSF và phối tử của nó ｒankl, ｒank trên màng tế bào được kích hoạt, gây ra phản ứng dòng của con đường. Những con đường này cùng thúc đẩy việc sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS). Các yếu tố tín hiệu được kích hoạt này kích thích kích hoạt các gen đánh dấu OC, chẳng hạn như NFATC1 và C-FOS được kích hoạt, và cuối cùng thúc đẩy sự hình thành và kích hoạt OC. Liên quan đến cơ chế hoạt động có liên quan của con đường này, Tanshinone I có thể ức chế việc kích hoạt con đường truyền tín hiệu NF-κB bằng cách giảm mức độ ROS, ngăn chặn sự chuyển vị của p65 thành nhân và ức chế sự phosphoryl hóa của đường dẫn tín hiệu MAPK.

Puerarin ức chế sự kích hoạt của các đường dẫn tín hiệu MAPK và NFκB phụ thuộc TRAF6/ROS trong các đại thực bào tủy xương do RANKL gây ra (BMMS), do đó điều chỉnh sự biểu hiện của NFATC1, MMP9, CTS-K và C-FOS để ức chế OC khác biệt. Liên quan đến cơ chế hoạt động trên BMM do RANKL, Astragalus membranaceus (CAG) có thể ức chế hiệu quả sự hình thành OCS trong BMM được kích thích RANKL và cơ chế này có liên quan đến sự ức chế CAG của NF-κB, canxi và kích hoạt các con đường NFATC1 [57].

 

Quả sung. 1 Cơ chế của y học cổ truyền Trung Quốc trong việc điều chỉnh PMOP

 

 

Nói chung, RANKL chủ yếu được thể hiện bởi các tế bào cơ địa và obs. Trong một số điều kiện nhất định, các tế bào T là một nguồn quan trọng của RANKL. CD 4+ Các tế bào T có thể điều chỉnh hai lần sản xuất OC bằng cách tiết ra các yếu tố như RANKL và OPG. Kết quả thí nghiệm trên động vật cho thấy CD 4+ T tế bào T được phân lập từ chuột OVX và được điều trị bằng huyết thanh có nguồn gốc từ thuốc sắc ningxin bushen cho thấy sự gia tăng OPG MｒNA và giảm nồng độ ｒankl mｒNA, làm tăng tỷ lệ OPG/ｒankl ［58.
Nói tóm lại, điều trị TCM của PMOP là một quá trình cân bằng mối quan hệ giữa OC và OB, như trong Hình 1. Ức chế tăng trưởng OC và thúc đẩy sự khác biệt OB là những ý tưởng chính của điều trị PMOP TCM.

2.2 TCM ảnh hưởng đến PMOP qua hệ thực vật đường ruột

Hệ thực vật ruột (GM) của con người rất đa dạng và số lượng lớn, và đóng một vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất con người 59-60. Khi estrogen suy giảm, sự phong phú của vi khuẩn với khả năng làm giảm chất nhầy tăng và mucin giảm.
Số lượng vi khuẩn trong biểu mô ruột tăng lên, nó sẽ kích hoạt các thụ thể nhận dạng mô hình của nó, dẫn đến việc kích hoạt con đường NF-κB, sự gia tăng của các cytokine viêm như TNF [61-62]. Các yếu tố viêm này có thể kích hoạt ｒankl và M-CSF và giảm OPG, do đó thúc đẩy sự tăng sinh OC [63]. Đồng thời, GM có thể ảnh hưởng đến CD 4+ T, chẳng hạn như trực khuẩn sợi được phân đoạn (SFB), có thể gây ra sự biệt hóa của các tế bào T trợ giúp (Th17) [64]. Các tế bào Th17 phân biệt với cd 4+ t tế bào và tiết ra il -17, không chỉ có thể tạo ra biểu thức RANKL trên bề mặt của OBS và kích hoạt tín hiệu xếp hạng trên OCS, mà còn thúc đẩy IL -6 Resorption ［65-66. Xem Hình 2.

Quả sung. 2 Ảnh hưởng của microbiota đường ruột trên PMOP

 

2.3 sắt và PMOP

Sắt, như một yếu tố thiết yếu, đóng một vai trò quan trọng trong chuyển hóa xương [72]. Quá tải sắt được coi là một yếu tố rủi ro cho PMOP [73]. Quá tải sắt có thể điều chỉnh giảm mức biểu hiện của RUNX2, ALP và OPN [74], ức chế hoạt động OB. Sắt miễn phí có thể xúc tác cho phản ứng Fenton để sản xuất ROS, đóng vai trò là người hòa giải trong con đường truyền tín hiệu do RANKL gây ra. OC rất giàu ty thể. Tiền chất OC làm tăng sản xuất ROS trong ty thể và gây ra sự kích hoạt protein liên kết yếu tố phản ứng cAMP thông qua sự hấp thu sắt của ferroportin 1 (FPN1).
Protein liên kết phần tử phản ứng cAMP là một yếu tố phiên mã chính ở hạ lưu của tín hiệu canxi do RANKL gây ra, đó là những con đường quan trọng để trưởng thành OC. Sắt cũng có thể tạo ra sự điều hòa của chất kết hợp thụ thể được kích hoạt peroxisome proliferator 1 (PGC -1), thúc đẩy sự khác biệt OC, như trong Hình 3. từ thiệt hại ứng suất oxy hóa [75-76].

Icariin, là một thành phần hoạt chất trong epimedium, có thể đảo ngược sự điều hòa của GPX4, RUNX2, ALP và OPN gây ra do quá tải sắt, ức chế sự biểu hiện quá mức của FPN1, làm giảm căng thẳng oxy hóa và có chức năng kép của quá tải. Các thành phần hoạt động của y học thảo dược Trung Quốc ligustrum lucidum, salidroside và teruginosa, có thể ức chế kích hoạt NF-κB và mức độ của C-FOS và NFATC1, do đó ức chế việc sản xuất ROS hạ lưu NF-κB và kích hoạt các yếu tố liên kết của CAMP. Đồng thời, Ligustrum lucidum có thể ức chế quá tải sắt ở những con chuột được phẫu thuật ovariectomized thông qua con đường truyền tín hiệu Nrf2/ho -1, do đó làm giảm PMOP [79-80]. Các thành phần hoạt chất của Ligustrum lucidum cũng có thể kích hoạt đường dẫn tín hiệu BMP, điều hòa các gen tạo xương như BMP -6, PSMAD1/5 và Smad4, và thúc đẩy sự khác biệt hóa xương [80]. Do đó, Ligustrum lucidum cũng có các chức năng kép của quá tải sắt điều hòa và thúc đẩy sự khác biệt về xương.

 

2.4 Mối quan hệ giữa thận và xương trong y học cổ truyền Trung Quốc và tác động của nó đối với PMOP

Theo lý thuyết y học truyền thống Trung Quốc, tinh chất thận có thể thúc đẩy sự tăng trưởng, phát triển và sửa chữa của con người và BMSC có mức độ tương đồng cao trong chức năng [81].
Cổ điển nội khoa của Hoàng đế Vàng chỉ ra rằng "Tinh chất thận tạo ra tủy và tủy được kết nối với não", "Thận chi phối xương", "Thận tạo ra tủy xương", "Xương là nhà của tủy" Y học hiện đại đã phát hiện ra rằng vùng đồi thị não, hệ thần kinh và chuyển hóa xương có liên quan chặt chẽ [82-83]. Đồng thời, Suwen cũng giới thiệu mối quan hệ giữa thận nữ và Tiangui. Tiangui đến từ tinh chất thận. Khi thận Qi mạnh, Tiangui đến, và Chongren được lấp đầy và đổ vào tử cung, gây ra kinh nguyệt [84]. Khi Tiangui kiệt sức, tử cung bị suy dinh dưỡng, kinh nguyệt dừng lại và phụ nữ bước vào mãn kinh. Y học hiện đại gọi đây là sự suy giảm chức năng của trục vùng dưới đồi-tuyến dưới nước, suy giảm buồng trứng và sự suy giảm estrogen, trở thành một nguyên nhân quan trọng của PMOP [85].
Các nhà nghiên cứu đã thực hiện nhiều cuộc thám hiểm về sinh bệnh học cụ thể của PMOP dựa trên hai trục trên. Ví dụ, Shang Qi et al. . Họ phát hiện ra rằng vỏ rùa thúc đẩy sự tăng sinh tế bào thần kinh vùng đồi thị và tăng biểu hiện của protein đánh dấu tế bào thần kinh vùng đồi thị, đồng thời cải thiện BMD của chuột. Tương tự, Wu Zixian et al. . Li Shuzhen et al. . Zhang Yan et al. .

 

3 Tóm tắt

Trong những năm gần đây, với sự sâu sắc của nghiên cứu lâm sàng và cơ bản về điều trị PMOP bằng y học cổ truyền Trung Quốc, y học cổ truyền Trung Quốc có hiệu quả và an toàn tốt hơn trong điều trị PMOP, như thuốc Qinge, epimedium và châm cứu. Đồng thời, y học cổ truyền Trung Quốc có tiềm năng lớn trong điều trị PMOP và có cơ chế thúc đẩy sự hình thành xương, ức chế phá hủy xương và chống lại stress oxy hóa, xứng đáng được khám phá và thảo luận thêm.

 

Tài liệu tham khảo

[1] Bisphosphonates cho bệnh loãng xương sau mãn kinh ［J ］． Jama． 2021,325 (1): 96．
[2] Anh Jiaojiao, Chen Yifa, Chen Yulin, et al． Cơ chế xương khớp của bệnh loãng xương sau mãn kinh ［J ］． Tạp chí Loãng xương Trung Quốc, 2023,29 (7): 1032-1036．
[3] Leboff MS, Greenspan SL, Inogna KL, et al Hướng dẫn của bác sĩ lâm sàng về phòng ngừa và điều trị loãng xương ［J ］． Osteoporos int, 2022,33 (10): 2049-2102．
[4] Sun Jing, Yang Mingxia, Zhang Zhihai． Phân tích tổng hợp axit zoledronic trong điều trị bệnh loãng xương sau mãn kinh ［J ］． Tạp chí Loãng xương Trung Quốc, 2021, 27 (9): 1333-1338, 1365．
5］ Jing Nan, Liu Lichang, Ye Bingzhao, et al. Ảnh hưởng của alendronate đến sức mạnh xương ở bệnh nhân sau mãn kinh bị loãng xương và viêm xương khớp ［J ］． Tạp chí Loãng xương Trung Quốc, 2021, 27 (1): 119-122．
［6］ Zhang Yanjie, Gu Shanling, He Ziyi, et al. Tác dụng của thuốc trong điều trị loãng xương đối với việc chữa lành gãy xương ［J ］． Tạp chí Lão khoa Trung Quốc, 2023, 43 (18): 4596-4599．
［7 Guo Yiming, Hu Yunqiu, Li Miao, et al. Hiệu quả của alendronate sau đó là axit zoledronic trong điều trị loãng xương sau mãn kinh: Một nghiên cứu hồi cứu năm {1}} [J]. Tạp chí Trung Quốc về bệnh loãng xương và các bệnh khoáng xương, 2021, 14 (4): 337-344.
[8] Wei Yuanxun, Chen Feng, Lin Zonghan, et al. Con đường truyền tín hiệu Notch và loãng xương và phòng ngừa và điều trị bằng y học cổ truyền Trung Quốc [J]. Tạp chí nghiên cứu kỹ thuật mô Trung Quốc, 2024, 28 (4): 587-593.
[9] Du Xin, Wang Huidan, Han Xu, et al. Các quy tắc lựa chọn thị đại để điều trị bằng châm cứu của rối loạn chức năng buồng trứng ở phụ nữ trong độ tuổi sinh con và ảnh hưởng của nó đối với trục sinh sản [J]. Y học truyền thống Trung Quốc Shizhen, 2019, 30 (11): 2784-2786.
[10] Wang Zhen, Wang Cong'an, Wang Yongquan, et al. Một phân tích tổng hợp mạng lưới về hiệu quả và an toàn của các loại thuốc bằng sáng chế Trung Quốc theo dõi thận trong điều trị bệnh loãng xương sau mãn kinh ［J ］． Thuốc thảo dược Trung Quốc,
2022,53( 13) : 4084-4099．
［11］ Chen Fan, Wei Xu, Cui Xin, et al. Đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp thuốc Thanh trong điều trị bệnh loãng xương sau mãn kinh ［J ］． Tạp chí Loãng xương Trung Quốc． 2021,27 (2): 179-189
12］ Xie Lihua, Chai Hao, Ye Yunjin, et al. Nghiên cứu về hiệu quả và cơ chế phiên mã của các hạt XULING Jiangu trong điều trị bệnh loãng xương sau mãn kinh của thiếu thận và ứ đọng máu ［J ］． J ］． J ］． J ］． J ］． Tạp chí Loãng xương Trung Quốc． 2022,28 (4): 558-561, 600．