Tiến độ nghiên cứu tác dụng kháng khuẩn giữa chiết xuất thực vật và kháng sinh

Tóm tắtSự xuất hiện của tình trạng kháng kháng sinh gây ra mối đe dọa nghiêm trọng đến tính mạng con người. Với sự xuất hiện của vi khuẩn kháng thuốc và sự chậm trễ trong việc phát triển các loại thuốc mới, số lượng thuốc có thể điều trị được trong thực hành lâm sàng còn hạn chế. Hiện nay, việc sàng lọc các chiết xuất thực vật nhưpolysaccharid, ancaloit, chất flavonoid,phenolvà các chất hiệp đồng kháng khuẩn terpenes không chỉ có thể khôi phục độ nhạy cảm của vi khuẩn kháng thuốc với các kháng sinh hiện có mà còn đạt được tác dụng kháng khuẩn tổng hợp thông qua nhiều phương pháp.cơ chế kháng khuẩnvới kháng sinh. Đánh giá này tóm tắt tình hình hiện tại củakháng kháng sinhvàCơ chế hiệp đồng kháng khuẩn của chiết xuất thực vậtvà kháng sinh, cung cấp cơ sở lý thuyết cho việc phát triển và sử dụng chiết xuất thực vật và giảm sức đề kháng của vi khuẩn.

Từ khóa: chiết xuất thực vật;kháng sinh; hiệp đồng kìm khuẩn; kháng vi khuẩn

 TỔNG HỢP KHÁNG KHUẨN -CISTANCHE CHIẾT XUẤT THẢO DƯỢC TỰ NHIÊN KHÔNG CÓ TÁC DỤNG PHỤ

Dịch vụ hỗ trợ của Wecistanche

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

1 Thực trạng kháng kháng sinh

Sự gia tăng sức đề kháng của vi khuẩn là do lạm dụng kháng sinh lâu dài. Kháng kháng sinh (AMR) là một trong những mối đe dọa quan trọng nhất đối với sức khỏe cộng đồng và chăm sóc sức khỏe hiện đại [3]. Việc mất thuốc kháng sinh hiệu quả có thể dẫn đến nhiễm trùng và nguy hiểm đến tính mạng. Theo phân tích của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2019 về tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn ở khu vực Châu Âu, Châu Âu có khoảng 541,000 trường hợp nhiễm trùng kháng kháng sinh vào năm 2019, gây ra khoảng 133,000 ca tử vong [ 4]. Trong số đó, nhiễm trùng máu gây ra nhiều ca tử vong nhất, với khoảng 195.{11}} ca tử vong do các bệnh liên quan, tiếp theo là nhiễm trùng trong ổ bụng và nhiễm trùng đường hô hấp. Trong số 53 quốc gia trong khu vực, các loại vi khuẩn kháng thuốc phổ biến nhất là Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter faecalis, Streptococcus pneumoniae và Acinetobacter baumannii. Bảy mầm bệnh chính này đã gây ra khoảng 457.{15}} ca tử vong. So sánh các báo cáo giám sát tình trạng kháng vi khuẩn quốc gia do Mạng lưới giám sát kháng vi khuẩn Trung Quốc công bố từ năm 2019 đến năm 2022 cho thấy 5 loại vi khuẩn Gram dương hàng đầu về tỷ lệ phân lập thay đổi từ Staphylococcus aureus (32,5%), Streptococcus pneumoniae 10,7%), Staphylococcus cholermidis (10,5%), Enterococcus faecium (9,6%) và Enterococcus faecalis (9,5%) đến Staphylococcus vàng (32,6%), Enterococcus faecium (10,9%), Enterococcus faecalis (10,%), Staphylococcus cholermidis (9,7%) và Streptococcus pneumoniae (8,1%), trong khi tỷ lệ vi khuẩn Gram âm kháng thuốc tăng từ 70,16% lên 71,1%. Các cơ chế chính mà vi khuẩn phát triển khả năng kháng kháng sinh bao gồm giảm sự xâm nhập của kháng sinh vào vi khuẩn, thay đổi mục tiêu tác dụng của kháng sinh và tự sửa đổi hoặc thay đổi kháng sinh [5]. Các cơ chế đề kháng này đều có thể đạt được thông qua chuyển gen ngang (HGT) [6]. Có nhiều nguyên nhân dẫn đến tình trạng kháng kháng sinh, trong đó việc sử dụng kháng sinh không đúng cách, đột biến gen vi khuẩn và chuyển gen ngang giữa các vi khuẩn là những nguyên nhân chính dẫn đến tình trạng kháng kháng sinh. Kháng kháng sinh đã trở thành mối đe dọa lớn đối với sự phát triển của con người, gây ra hàng trăm nghìn ca tử vong trên toàn thế giới mỗi năm. Có thông tin cho rằng nếu vấn đề này không được giải quyết hiệu quả, đến năm 2050, hàng chục triệu người sẽ chết vì kháng kháng sinh[7].

So với số lượng thuốc kháng sinh sử dụng ở người, việc lạm dụng thuốc kháng sinh ở động vật thậm chí còn đáng báo động hơn. Mục đích của việc sử dụng kháng sinh trong chăn nuôi gia súc, gia cầm là để ngăn chặn sự lây nhiễm các bệnh do vi khuẩn ở động vật. Đồng thời, chúng có thể được thêm vào thức ăn chăn nuôi để cải thiện hiệu suất chăn nuôi, cải thiện chuyển đổi thức ăn và giảm chi phí thịt, trứng và sữa. Dữ liệu cho thấy tổng lượng sử dụng kháng sinh trên toàn cầu đã lên tới hơn 100.{1}} tấn mỗi năm và lượng sử dụng kháng sinh ở nước tôi chiếm hơn 50% tổng lượng sử dụng của thế giới và kháng sinh được sử dụng làm phụ gia thức ăn chăn nuôi chiếm khoảng 30% tổng số của thế giới. Thuốc kháng sinh chỉ có thể được hấp thụ với lượng nhỏ ở động vật, trong đó hơn 60% được bài tiết qua phân. Các loại kháng sinh phổ biến được tìm thấy trong phân gia súc, gia cầm bao gồm tetracycline, sulfonamid, fluoroquinolones và macrolide. Kháng sinh tồn dư có thể xâm nhập vào môi trường theo phân, làm ô nhiễm nguồn nước và đất. Một khi kháng sinh liên kết với chất rắn trong đất, chúng có thể được thực vật hấp thụ qua rễ, gây ô nhiễm cho cây trồng [8]. Khi kháng sinh xâm nhập vào nước, chúng có thể được thực vật phù du và thực vật thủy sinh tích lũy, sau đó xâm nhập vào cơ thể cá hoặc các động vật thủy sinh khác, dẫn đến sự hình thành và lan truyền các gen kháng kháng sinh và kháng thuốc. Những gen kháng thuốc và vi khuẩn kháng thuốc này có thể biến đổi thành mầm bệnh và lây lan từ môi trường tự nhiên sang cơ thể con người, gây ra mối đe dọa nghiêm trọng đối với sức khỏe con người và hệ sinh thái[9]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các loại kháng sinh như sulfonamid, quinolone, macrolide và -lactam đã được phát hiện trong trầm tích hồ và sinh vật dưới nước. Trong số đó, kháng sinh quinolone có hàm lượng cao nhất và là mối đe dọa lớn nhất đối với con người[10].

2 Tác dụng ức chế vi khuẩn của hoạt chất thực vật kết hợp với kháng sinh

Chiết xuất thực vật như flavonoid, alkaloid, polyphenol, terpen và các hợp chất khác kết hợp với kháng sinh có thể tăng cường hoặc phục hồi hiệu quả độ nhạy cảm của kháng sinh với vi khuẩn.

2.1 Tác dụng ức chế vi khuẩn của flavonoid khi kết hợp với kháng sinh

Flavonoid là chất chuyển hóa thứ cấp được tìm thấy rộng rãi trong các bộ phận khác nhau của thực vật, chủ yếu được chiết xuất từ ​​các thành phần có màu thực vật, trái cây, hoa, rau, ngũ cốc và các loại hạt [11]. Nó có thể ức chế vi khuẩn bằng cách phá hủy màng tế bào, ức chế chuyển hóa năng lượng, ức chế tổng hợp axit nucleic, v.v. và có hoạt tính kháng thuốc tốt đối với vi khuẩn gram dương và gram âm [12]. Kart và cộng sự. cho thấy baicalin kết hợp với ciprofloxacin có tác dụng ức chế mạnh đối với màng sinh học Pseudomonas aeruginosa và có thể làm giảm mức độ biểu hiện của gen lasl, alg và psl liên quan đến QS và sự hình thành màng sinh học so với chỉ sử dụng ciprofloxacin [13]. Eumkeb và cộng sự. phát hiện ra rằng việc sử dụng kết hợp luteolin và amoxicillin có tác dụng kháng khuẩn tổng hợp đối với Escherichia coli (AREC) kháng amoxicillin, với nồng độ ức chế được phân loại nhỏ hơn 0.47, giúp tăng cường độ nhạy cảm của vi khuẩn kháng thuốc với kháng sinh. So với amoxicillin đơn thuần, việc sử dụng kết hợp luteolin (80 mg/mL) và amoxicillin (70 mg/mL) có thể làm giảm số lượng AREC khả thi xuống 1×10 3 CFU/mL sau 6 giờ và số lượng tế bào giảm không trở lại mức bình thường trong vòng 24 giờ. Đồng thời, kết quả xét nghiệm enzyme cho thấy luteolin có hoạt tính kháng khuẩn đáng kể chống lại Escherichia coli penicillinase loại IV, cho thấy hoạt động đảo ngược sức đề kháng của flavonoid chống lại vi khuẩn cũng có thể bao gồm hoạt động -lactamase [14]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ ức chế tối thiểu của quercetin kết hợp với tetracycline đối với chủng Escherichia coli ATCC 25922 tiêu chuẩn là 1 mg/mL, và nồng độ ức chế tối thiểu của tetracycline giảm đi 4 lần, có thể khôi phục hiệu quả độ nhạy của đa thuốc. Escherichia coli (MDR) kháng tetracycline [15]. Lan và cộng sự. sử dụng quercetin kết hợp với norfloxacin, ciprofloxacin và oxacillin. Kết quả cho thấy giá trị chỉ số nồng độ ức chế phân loại (FICI) đối với MRSA lần lượt là 0,266, 0,024 và 0,375 và nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của ba loại kháng sinh này đã giảm từ 4 đến 128 lần, cho thấy quercetin có tác dụng đáng kể. tác dụng hiệp đồng kháng khuẩn đối với MRSA và có triển vọng phát triển rộng rãi [16].

2.2 Tác dụng ức chế vi khuẩn của alkaloid và kháng sinh

Alkaloid là các hợp chất dị vòng chứa nitơ thường được phân lập từ thực vật và là một trong những loại sản phẩm tự nhiên quan trọng nhất. Các alcaloid có thể được chia thành isoquinolines, quinolines, indole, piperidine alkaloid, v.v. theo cấu trúc lõi hóa học của chúng. Việc sử dụng kết hợp các ancaloit và kháng sinh có thể tạo ra tác dụng kháng khuẩn tổng hợp. Berberine hydrochloride là một alkaloid isoquinoline được chiết xuất từ ​​cây dâu tây và các loại cây khác. Li và cộng sự. phát hiện ra rằng riêng berberine hydrochloride có hoạt tính kháng khuẩn yếu đối với Acinetobacter baumannii đa kháng thuốc, nhưng nó cho thấy đáng kể Nó làm tăng đáng kể tính nhạy cảm của các chủng MDR với kháng sinh và thậm chí đảo ngược khả năng kháng thuốc của chúng với các kháng sinh như tigecycline, meropenem và ciprofloxacin, chỉ ra rằng berberine hydrochloride có thể là một chất kháng khuẩn hiệu quả chống lại Baumann đa kháng thuốc. trực khuẩn là ứng cử viên bổ trợ điều trị đầy hứa hẹn [17]. Mgbeahuruike và cộng sự. rifampicin và piperine đã tương tác với nhau ở tỷ lệ nồng độ 3:7 và kết quả cho thấy chúng có tác dụng hiệp đồng lên giá trị chỉ số FICI của Staphylococcus aureus, cho thấy việc sử dụng piperine có thể giảm thiểu nguy cơ biến chứng do rifampicin truyền thống. phản ứng bất lợi liên quan và làm tăng hiệu quả của nhóm kháng sinh này. Sự tương tác giữa alkaloid và kháng sinh quinolone cũng có tác dụng làm giảm sức đề kháng của vi khuẩn [18].

Pourahmad và cộng sự. nhận thấy rằng việc sử dụng kết hợp matrine và ciprofloxacin cho thấy tác dụng hiệp đồng đối với Escherichia coli đa kháng thuốc và có thể làm giảm đáng kể sự biểu hiện của acrA, và matrine làm tăng sự tích lũy ciprofloxacin lên 2,8 lần, cho thấy rằng matrine có thể cải thiện hiệu quả của loại thuốc này. kháng sinh bằng cách ức chế hoạt động bơm tràn [19]. Yi và cộng sự. đo hoạt tính kháng khuẩn của tetrandrine bằng các phương pháp như xét nghiệm độ nhạy cảm của thuốc, phương pháp pha loãng bàn cờ và đường cong diệt thời gian. Họ phát hiện ra rằng việc sử dụng kết hợp tetrandrine và colistin cho thấy tác dụng hiệp đồng đáng kể đối với vi khuẩn dương tính với MCR, và tetrandrine có thể tăng cường khả năng phá hủy màng của colistin và phá hủy động lực proton và chức năng bơm dòng ra của vi khuẩn dương tính với MCR. Thông qua việc ghép nối phân tử và phân tích RT-PCR, người ta phát hiện ra rằng tetrandrine có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện của MCR-1, là một chất ức chế MCR-1 hiệu quả và có tác dụng làm giảm sức đề kháng của vi khuẩn [20].

2.3 Tác dụng ức chế vi khuẩn của phenol và kháng sinh

Polyphenol là chất chuyển hóa thứ cấp được tạo ra bởi thực vật bậc cao. Các hợp chất phenolic thực vật phổ biến nhất bao gồm axit phenolic, flavonoid, tannin, lignan, v.v., có tác dụng kháng khuẩn phổ rộng. Các monoterpenoid có hoạt tính sinh học, chẳng hạn như thymol và thymol, chủ yếu được tìm thấy trong tinh dầu húng tây và lá oregano, có hoạt tính kháng khuẩn đáng kể chống lại vi khuẩn Gram dương và Gram âm, còn thymol và thymol đã phân hủy vi khuẩn Gram âm. Màng ngoài của vi khuẩn và khả năng phá vỡ màng tế bào của vi khuẩn gram dương, do đó chống lại cơ chế “giảm tính thấm màng” được sử dụng bởi các chủng đa kháng thuốc.

Đồng thời, các hợp chất polyphenolic được sử dụng kết hợp với nhiều loại kháng sinh có thể cho thấy tác dụng ức chế hiệp đồng đối với Pseudomonas aeruginosa. Khi các học giả nghiên cứu tác dụng của chất curcumin kết hợp với các loại kháng sinh khác nhau đối với tín hiệu cảm nhận đại diện của Pseudomonas aeruginosa [21,22], họ phát hiện ra rằng hàm lượng C12-HSL và C4 của chất curcumin kết hợp với ciprofloxacin cao hơn so với ciprofloxacin. một mình. -Tín hiệu HSL đã giảm đáng kể và mức C12-HSL giảm theo cách phụ thuộc vào liều lượng; nồng độ curcumin giảm 67% ở 1/4 MIC và 57% ở 1/16 MIC. Khi nồng độ curcumin ở mức 1/4 và 1/16 MIC, mức C{17}}HSL giảm đáng kể, lần lượt là 66% và 53%. Cả hai đều có tác dụng phụ và sự kết hợp giữa curcumin và ceftazidime có tác dụng hiệp đồng. Việc bổ sung có thể làm giảm giá trị MIC của ceftazidime và tăng cường đáng kể độ nhạy cảm của Pseudomonas aeruginosa với hai loại kháng sinh này. Ngoài ra, nghiên cứu của Sanhueza cho thấy [22] sự kết hợp của các hợp chất phenolic trong bã nho và kháng sinh như quinolone, fluoroquinolones, tetracyclines và doxorubicin có tác dụng hiệp đồng đối với Staphylococcus aureus và Escherichia coli, với giá trị FICI là 0 0,031~ 0,155, MIC giảm 4~5 lần. Xanthohumol, một chiết xuất đặc biệt từ hoa bia, có tác dụng kháng khuẩn rõ rệt. Nó có tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với rifampicin, oxacillin, gentamicin và ciprofloxacin và có thể làm tăng hoạt tính của rifampicin lên 8 lần. lần, làm giảm đáng kể độc tính và tác dụng phụ của kháng sinh [23].

2.4 Terpenes phối hợp với kháng sinh ức chế vi khuẩn

Terpenes là các hydrocacbon lớn được tạo thành từ các đơn vị isopren. Các terpen phổ biến với số lượng đơn vị isopren khác nhau là monoterpen và sesquiterpen, đồng thời cũng tồn tại các diterpen và triterpen chuỗi dài. Limonene, sabinene, pinene, arene và pinene đều thuộc về terpen. Vì vậy, hoạt tính kháng khuẩn của terpenoid được xác định bởi các nhóm chức của chúng. Linalool, tinh dầu bạc hà, carveol, thymol, linalool axetat, piperitone, geraniol và sả là những terpenoid được nghiên cứu tốt nhất. Chlorobutane diterpenes (CD) chiết xuất từ ​​lá Polyathia longifolia đã tăng cường tác dụng ức chế của tetracycline, daptomycin và linezolid đối với các chủng MRSA phân lập trên lâm sàng. FICI của CD kết hợp với norfloxacin chống lại 15 chủng phân lập trên lâm sàng là 0.315-0.500, trong đó 9 chủng có tác dụng hiệp đồng mạnh, có thể giảm liều dùng của norfloxacin lên 4-16 lần và 6 chủng còn lại cho thấy tương tác phụ gia (FICI của 0.624-0.750). Khi sử dụng CD kết hợp với ciprofloxacin, hoạt tính kháng khuẩn của ciprofloxacin đối với 6 chủng phân lập trên lâm sàng đã tăng lên 4-8 lần (FICI là 0,324). Khi CD được sử dụng kết hợp với ofloxacin, FICI chống lại 8 MRSA phân lập trên lâm sàng là 0,324, cho thấy 4-8-tác dụng hiệp đồng gấp đôi. Kết quả cho thấy các hợp chất terpenoid có thể làm giảm hiệu quả tình trạng kháng thuốc của MRSA đối với kháng sinh và có tác dụng làm giảm tình trạng kháng thuốc [24].

2.5 Các hợp chất khác phối hợp với kháng sinh để ức chế vi khuẩn

Các chất chuyển hóa thứ cấp khác trong thực vật, chẳng hạn như quinone, dầu dễ bay hơi và phenylpropanoids, có tác dụng kháng khuẩn tốt và có thể được sử dụng kết hợp với kháng sinh để đạt được sức mạnh tổng hợp kháng khuẩn. Aelenei và cộng sự. nhận thấy [25] rằng tinh dầu rau mùi cho thấy tác dụng hiệp đồng (FICI Nhỏ hơn hoặc bằng 0.5) khi được sử dụng kết hợp với amoxicillin và gentamicin chống lại các chủng MRSA. Nó cũng cho thấy tác dụng hiệp đồng với oxacillin và tetracycline chống lại Staphylococcus aureus, với MIC của hai loại kháng sinh này giảm lần lượt là 8 và 16 lần. Tinh dầu rau mùi làm tăng độ nhạy cảm của Staphylococcus Aureus ATCC 33951 với gentamicin; khi sử dụng kết hợp với tinh dầu rau mùi, MIC của gentamicin giảm xuống còn 1 µg/mL. Zhang và cộng sự. chiết xuất axit salvianolic V từ Salvia miltiorrhiza. Thí nghiệm về hoạt tính kháng khuẩn cho thấy axit salvianolic V có thể tăng cường hoạt tính kháng khuẩn của levofloxacin và colistin sulfate chống lại MRSA hoặc Acinetobacter baumannii [26]. Periasamy và cộng sự. đã sử dụng Plumbagin chiết xuất từ ​​Plumbagin cùng với ciprofloxacin và piperacillin để phát huy tác dụng kháng khuẩn hiệp đồng chống lại MRSA. Thành tế bào vi khuẩn và tế bào chất được xử lý bằng Plumbagin cho thấy những thay đổi đáng kể so với nhóm trống dưới kính hiển vi điện tử truyền qua [27].