Tiến bộ nghiên cứu về can thiệp y học Trung Quốc vào lão hóa tế bào gốc trung mô

Từ khóatế bào gốc trung mô;lão hóa; Y học cổ truyền Trung QuốcCác tế bào gốc trung mô (MSC) là các tế bào gốc đa năng có nguồn gốc từ mesoderm có thể phân biệt thành nhiều loại tế bào trong điều kiện thích hợp để thay thế các tế bào bị hư hỏng. Các mô và tế bào duy trì các chức năng bình thường và cân bằng nội môi của cơ thể. Tuy nhiên, bản thân MSC cũng trải qua quá trình lão hóa. Wagner et al. [1] báo cáo một cách có hệ thốngHiện tượng lão hóa của MSCSLần đầu tiên, chỉ ra rằng các MSC sẽ trải qua quá trình lão hóa sao chép trong quá trình đi qua in vitro, được biểu hiện dưới dạng hình thái tế bào phẳng và rộng, giảm khả năng tăng sinh và di chuyển, bắt giữ chu kỳ tế bào và -galactolipids. Tăng hoạt động glycosidase, v.v.

Y học truyền thống mới Trung Quốc Cistanche Bổ sung thảo dược cho tuổi thọ

MSC lão hóaKhông chỉảnh hưởng đáng kể đến chức năng tái tạo của chính họ, nhưng cũng dẫn đến việc giảm dự trữ tế bào gốc, do đó làm giảm khả năng sửa chữa mô bị hư hỏng của cơ thể và tăng tốcQuá trình lão hóa của con người.Do đó, nghiên cứu chuyên sâu về cơ chế lão hóa của MSC có ý nghĩa lâm sàng tuyệt vời.

Nghiên cứu hiện tại [2] cho thấy cơ chế lão hóa MSC bao gồm nhiều đường dẫn tín hiệu. Y học cổ truyền Trung Quốc có các đặc điểm của đa thành phần và đa mục tiêu, và có thể đóng một vai trò trong việc tăng cường tự kỷ, chống oxy hóa, chống viêm, duy trì chiều dài telomere, v.v. Hiện tại
Hầu hết các nghiên cứu tập trung vào các thành phần hoạt động của các loại thuốc truyền thống của Trung Quốc, hầu hết trong số đó là các loại thuốc truyền thống của Trung Quốc kích hoạt, kích hoạt máu, chủ yếu duy trì chức năng tế bào và trì hoãn lão hóa bằng cách tăng cường tự trị, chống oxy hóa, chống viêm và các tác động khác và điều chỉnh các đường dẫn tín hiệu liên quan. Bài viết này nhằm mục đích tóm tắt cơ chế của y học cổ truyền Trung Quốc can thiệp vào sự lão hóa của MSC để cung cấp một cơ sở cho việc phát triển các chiến lược điều trị chống lão hóa mới.

1 cơ chế lão hóa MSC và các con đường truyền tín hiệu liên quan

Các nghiên cứu hiện tại [2] cho thấy cơ chế lão hóa MSC liên quan đến việc rút ngắn telomere, tổn thương DNA, rối loạn biểu sinh, rối loạn môi trường vi mô, stress oxy hóa, rối loạn cân bằng nội môi protein và rối loạn cảm biến dinh dưỡng. Khi số lượng phân chia tăng, các telomere MSC sẽ rút ngắn xuống một chiều dài tới hạn, cản trở sự sao chép DNA và gây ra sự lão hóa. Đồng thời, các MSC tăng sinh dài hạn sẽ mất khả năng nhận biết và sửa chữa tổn thương DNA, làm trầm trọng thêm quá trình lão hóa [4].
Điều hòa biểu sinh, như sửa đổi histone, methyl hóa DNA, tái tổ chức chromatin và sửa đổi RNase, ảnh hưởng đến biểu hiện gen và thúc đẩy lão hóa tế bào [5]. Các tế bào già tiết ra các kiểu hình bài tiết liên quan đến lão hóa (SASP), chẳng hạn như các yếu tố viêm, chemokine, yếu tố tăng trưởng và metallicoproteinase ma trận (MMP), dẫn đến viêm mãn tính, ảnh hưởng đến môi trường vi mô tế bào và tăng tốc MSC Aging [6]. Các loại oxy phản ứng (ROS) được tạo ra bởi tổn thương stress oxy hóa có thể gây ra tổn thương DNA và rối loạn chức năng ty thể, dẫn đến hoặc tăng tốc độ lão hóa MSC [7]. Rối loạn cân bằng nội môi protein, đặc biệt là rối loạn chức năng tự phát và phổ biến, là những yếu tố chính dẫn đến lão hóa MSC [8-9]. Tăng đường huyết và môi trường chất béo cao làm tăng tốc độ lão hóa của MSC thông qua các rối loạn cảm nhận chất dinh dưỡng [10-11]. Các cơ chế này được đan xen và cùng thúc đẩy quá trình lão hóa của MSC.

Các cơ chế lão hóa tế bào nói trên liên quan đến nhiều đường dẫn tín hiệu. Các con đường p53/p21 và p16 ức chế hoạt động của kinase phụ thuộc vào chu kỳ tế bào, do đó ngăn chặn chu kỳ tế bào. Cả hai thường được sử dụng làm dấu hiệu sinh học của lão hóa. Con đường Sirtuin 1 (SIｒT1) ức chế các con đường p53/p21 và p16, làm tăng hoạt động telomerase và chiều dài telomere, và giảm tổn thương DNA, do đó trì hoãn lão hóa MSC [12]. Một thành viên khác trong gia đình, SIｒT6, tham gia vào quy định biểu sinh thông qua quá trình khử kết hợp, duy trì sự ổn định của bộ gen và ngăn ngừa suy giảm MSC [13]. Mục tiêu của động vật có vú của con đường rapamycin (mTOR) được điều chỉnh bởi yếu tố ngược dòng protein kinase B (AKT). Sự can thiệp của con đường PI3K/Akt/mTOR có thể kích hoạt autophagy và cải thiện sự lão hóa của tế bào [8]. Môi trường glucose cao có thể kích hoạt con đường mTOR và gây ra sự lão hóa tế bào [10]. Con đường protein kinase (AMPK) được kích hoạt AMP không chỉ điều chỉnh phản ứng stress oxy hóa và trì hoãn sự lão hóa của MSC bằng cách thúc đẩy phản ứng tổng hợp ty thể và giảm phân hạch ty thể [14], nhưng cũng ức chế con đường MTOR để kích hoạt Autophagy và ức chế Aging MSC [15].

Việc im lặng IHH phối tử trong con đường truyền tín hiệu nhím có thể làm giảm sự tiết SASP của MSC và ức chế lão hóa [16]. Con đường tăng trưởng giống như insulin/insulin (IIS) ảnh hưởng đến hoạt động của telomerase và thúc đẩy sự lão hóa của MSC thông qua yếu tố tăng trưởng giống như insulin và insulin (IGF) và tín hiệu thụ thể (IGFR) của nó [17]. Ức chế con đường Wnt/ -catenin có thể làm giảm việc tạo ra ROS và đảo ngược kiểu hình lão hóa qua trung gian P 53- [18], trong khi hoạt động quá mức thúc đẩy thế hệ ROS và tăng tốc lão hóa MSC [19]. Ngoài ra, sự suy giảm của con đường Wnt thường đi kèm với tái tạo chromatin và sửa đổi histone bất thường, từ đó ảnh hưởng đến chức năng của MSC [13]. Giảm hoạt động phiên mã của yếu tố hạt nhân erythroid 2- yếu tố liên quan 2 (NｒF2) có thể dẫn đến sự tích lũy của stress oxy hóa mãn tính và thúc đẩy lão hóa MSC; Kích hoạt con đường NｒF2 có thể đảo ngược khả năng tồn tại của tế bào [7]. P38MAPK trong con đường protein kinase (MAPK) được kích hoạt bằng mitogen có thể kích hoạt con đường p53/p21 và tăng tốc độ lão hóa của MSC, trong khi melatonin có thể ức chế con đường MAPK p53/p38 và lão hóa MSC ngược [20]. Kích hoạt con đường yếu tố hạt nhân-κB (NFκB) có thể làm tăng bài tiết SASP và thúc đẩy tổn thương DNA, tăng tốc lão hóa MSC [6]; Tuy nhiên, một số nghiên cứu [21] đã phát hiện ra rằng sự kích hoạt của nó có thể cải thiện sự biểu hiện của gen tinf2 liên quan đến telomere và trì hoãn lão hóa MSC. Đầu dò tín hiệu Janus kinase 2/tín hiệu và chất kích hoạt của con đường phiên mã 3 (JAK2/STAT3) có thể được kích hoạt trong điều kiện thiếu estrogen, thúc đẩy bài tiết SASP và làm trầm trọng thêm sự lão hóa của MSC [22], nhưng biểu hiện quá mức STAT3 có thể bảo vệ chức năng của ty thể, giảm mức độ ROSS. Sự biểu hiện của protein liên quan đến Yes (YAP) và bộ hợp tác phiên mã với mô-đun liên kết PDZ (TAZ) trong con đường HIPPO giảm ở MSC tuổi. Hoạt động YAP tăng cường giúp sửa chữa tổn thương DNA và làm chậm quá trình lão hóa sao chép tế bào; Ngược lại, ức chế biểu hiện YAP phục hồi rối loạn chức năng ty thể và cải thiện sự lão hóa của MSC [24]. Cơ chế lão hóa MSC và các đường dẫn tín hiệu liên quan được thể hiện trong Hình 1.