Microglia võng mạc và não trong bệnh đa xơ cứng và thoái hóa thần kinh Phần 2

3.3. Biểu hiện ở mắt của bệnh đa xơ cứng

Các nghiên cứu hình ảnh võng mạc và khám nghiệm tử thi đã tiết lộ các bệnh lý liên quan đến MS như tổn thương dây thần kinh thị giác do mất myelin và teo cũng như làm mỏng GCL, IPL và RNFL (Hình 2), nơi có thể tìm thấy các RGC và microglia [79,80]. Có giả thuyết cho rằng mỏng võng mạc là tác động hạ lưu của dây thần kinh thị giác và thoái hóa RGC sau các phản ứng miễn dịch qua trung gian microglia [79,81].

Trong xã hội hiện đại, tổn thương thần kinh thị giác là một vấn đề phổ biến và đáng lo ngại. Dây thần kinh thị giác là dây thần kinh nối mắt với não, nếu bị tổn thương, chúng ta có thể phải đối mặt với hàng loạt khó khăn, thử thách như mất thị lực, mất trí nhớ.

Tuy nhiên, chúng ta không nên nản lòng trước thử thách. Tổn thương thần kinh thị giác không ảnh hưởng trực tiếp đến trí nhớ. Trí nhớ là một chức năng của não và dây thần kinh thị giác chỉ là kênh truyền tín hiệu. Nếu tích cực giữ cho bộ não khỏe mạnh, chúng ta có thể duy trì được trí nhớ tốt.

Có nhiều cách để tăng cường sức khỏe não bộ. Ví dụ, bằng cách tập thể dục, chúng ta có thể tăng cường lưu thông máu lên não, từ đó cải thiện sức khỏe của não. Ngoài ra, chúng ta cũng có thể duy trì chế độ ăn uống hợp lý và tăng cường các hoạt động xã hội, những phương pháp này có thể duy trì trạng thái não bộ khỏe mạnh một cách hiệu quả.

Ngoài ra, khi đối mặt với tổn thương thần kinh thị giác, chúng ta cũng có thể áp dụng một số phương pháp ứng phó tích cực. Ví dụ, chúng ta có thể tìm ra những phương pháp điều trị thích hợp để giúp chúng ta phục hồi thị lực. Chúng ta cũng có thể phát triển một số sở thích và hoạt động mới để giữ cho trí nhớ và trí não khỏe mạnh.

Tóm lại, mặc dù tổn thương thần kinh thị giác có thể gây ra nhiều thách thức nhưng chúng ta không nên mất niềm tin. Bằng cách tích cực duy trì một bộ não khỏe mạnh, chúng ta có thể duy trì trí nhớ tốt và đối phó tốt hơn với những thử thách trong cuộc sống. Điều này cho thấy chúng ta cần phải cải thiện trí nhớ của mình. Cistanche có thể cải thiện trí nhớ của chúng ta, vì Cistanche cũng có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng, rất quan trọng đối với trí nhớ và khả năng học tập. Ngoài ra, thịt cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình vận chuyển oxy, giúp cải thiện trí nhớ. có thể đảm bảo não nhận đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó nâng cao sức sống và sức chịu đựng của não.

Bấm vào biết cách cải thiện chức năng não

Điều thú vị là, những dấu hiệu nổi bật này hiện diện một cách có triệu chứng ở hơn 20% pMS và hiện diện không có triệu chứng ở hơn 68% pMS, khiến gần 90% pMS đáng kinh ngạc được ước tính mắc các bệnh lý võng mạc như vậy. Các đặc điểm triệu chứng điển hình bao gồm chứng sợ ánh sáng, mất thị lực một mắt và nhìn màu với đau mắt nhẹ, trong khi một số đặc điểm không điển hình bao gồm sợ ánh sáng, mất thị lực kéo dài hai mắt và đau nặng hoặc không đau [62,67,82]. Những triệu chứng này có thể phát triển từ vài giờ đến vài ngày, đạt đỉnh điểm vào khoảng 2–3 tuần kể từ khi có dấu hiệu ban đầu, sau đó là hồi phục [83].

Các bác sĩ lâm sàng đã được khuyến khích sử dụng các kỹ thuật hình ảnh thần kinh như chụp cộng hưởng từ (MRI) để xác nhận các chẩn đoán liên quan đến MS [63,79]. Các phương pháp chụp ảnh thần kinh như vậy có thể được sử dụng để chụp ảnh toàn bộ hệ thần kinh trung ương, bao gồm cả đường dẫn truyền thị giác.

Ví dụ, chụp MRI cho bệnh nhân ON cho thấy não thất mở rộng và dây thần kinh thị giác dày lên không điển hình, là dấu hiệu của chứng teo não và mất myelin dây thần kinh thị giác [84]. Chụp cắt lớp mạch lạc quang học (OCT) và đánh giá nhận thức chuyển động, cả hai đều kiểm tra hệ thống thị giác, cũng có thể được sử dụng làm công cụ bổ trợ cho MRI [85]. Phần lớn các kỹ thuật hình ảnh thần kinh có thể phức tạp, độ tái lập thấp, không thoải mái và cực kỳ tốn kém (ví dụ: MRI) [63,79,80]. Ngược lại, hình ảnh võng mạc OCT cung cấp một kỹ thuật không xâm lấn, đơn giản hơn và ít tốn kém hơn để cung cấp hình ảnh có độ phân giải cao với phân tích chi tiết về các lớp võng mạc riêng biệt [63,79,80,83].

Trong khi các kỹ thuật MRI phức tạp có thể được sử dụng để xác định tình trạng viêm động, thường thấy ở giai đoạn đầu của MS, các thông số MRI tiêu chuẩn có thể tương quan với bằng chứng OCT cho thấy sự thoái hóa thần kinh không thể đảo ngược và do đó làm giảm đáng kể độ dày võng mạc [79]. Bất chấp những thiếu sót của cả hai phương pháp, mỗi phương pháp đều cung cấp thông tin riêng biệt liên quan đến các khía cạnh riêng biệt của sinh bệnh học MS. Điều này nhấn mạnh rằng cả MRI và OCT nên được sử dụng kết hợp để tối đa hóa việc trích xuất thông tin quan trọng, cho phép theo dõi sâu các bệnh lý không điển hình liên quan đến MS và đưa ra dự đoán quỹ đạo của MS.

3.4. Microglia và bệnh đa xơ cứng

Giống như các rối loạn thoái hóa thần kinh khác, những thay đổi trong hoạt hóa vi mô cũng đã được quan sát thấy ở cả mô hình MS và pMS. Viêm não tủy tự miễn thực nghiệm (EAE) thường được sử dụng trong nghiên cứu khoa học để lập mô hình MS và ON [48]. Mặc dù tất cả các mô hình thí nghiệm về bệnh tật không mang tính đại diện đầy đủ, nhưng các nghiên cứu đã chỉ ra những điểm tương đồng giữa nghiên cứu trên người và động vật. Ví dụ, so với những con chuột khỏe mạnh, do EAE tạo ra được phát hiện có nhiều microglia dạng amip "khử phân nhánh" ở dây thần kinh thị giác và tủy sống [86]. Horstmann và cộng sự. được phát hiện ở những con chuột được mô hình hóa MS bằng cách tiêm MOG35-55 (peptide gây bệnh não gây ra EAE) rằng microglia võng mạc phong phú hơn đáng kể so với những con chuột khỏe mạnh được tiêm PBS [87]. Cuộc điều tra tương tự cũng cho thấy rằng, vào thời điểm 60 ngày sau khi tiêm chủng, những con chuột do MS gây ra có microglia amip không đáng kể nhưng nhiều hơn một chút nhưng microglia phân nhánh nhiều hơn đáng kể so với chuột đối chứng [87]. Một nghiên cứu khác cũng sử dụng MOG35-55 để tạo ra EAE ở ​​chuột [88]. '

Trong tuần đầu tiên tiêm chủng, mật độ microglia võng mạc đã tăng đáng kể [88]. Trong nghiên cứu này, người ta cũng phát hiện thấy microglia amip có nhiều hơn ở thời điểm 7 và 28 ngày sau tiêm chủng MOG35-55-; tuy nhiên, không có phân tích thống kê nào được thực hiện. Những biến thể của hình thái vi mô này cho thấy rằng vi mô võng mạc có thể hoạt động linh hoạt, trở nên "được kích hoạt" và "không được kích hoạt" trong suốt quá trình của EAE. Điều này có thể tương quan với những thay đổi trong hoạt hóa vi mô, có thể xảy ra trong các biến động của quá trình khử myelin và tái tổ hợp được thấy trong MS. Ngoài ra, các phân tích cụ thể về lớp võng mạc phức tạp hơn đã được thực hiện trên những con chuột khỏe mạnh và do EAE gây ra để tìm ra các hình thái vi mô đặc hiệu cho từng lớp [86].

Trong khi cả EAE và chuột khỏe mạnh đều bao gồm microglia phân nhánh trong IPL và OPL, microglia amip chỉ được tìm thấy trong lớp GCL của chuột do EAE tạo ra [86]. Điều này có mối tương quan thú vị với dấu hiệu làm mỏng GCL và IPL của MS, mặc dù vẫn chưa được nghiên cứu xem liệu bệnh lý làm mỏng này có liên quan trực tiếp đến hoạt hóa vi mô hay không. Cuối cùng, điều này cho thấy rằng microglia võng mạc có thể phản ứng và kích hoạt theo cách cụ thể theo từng lớp và theo thời gian [32,86].

Ý nghĩa tương tự cũng có thể được thấy trong các nghiên cứu ở người, theo đó biểu hiện P2RY12 (dấu hiệu microglia cân bằng nội môi) giảm đáng kể và biểu hiện CD68 tăng đáng kể ở cả chất trắng xuất hiện bình thường và các vùng tổn thương hoạt động của não MS so với não khỏe mạnh [89 ]. Vì các dấu hiệu này có liên quan đến các chức năng và hình thái microglia cụ thể, kết quả từ Zrzavy et al. gợi ý rằng bộ não MS có ít microglia phân nhánh giám sát hơn trong khi có nhiều amip thực bào hơn [32,36,89].

Thực bào myelin là một đặc điểm bệnh lý bổ sung của MS [51]. Khi Hendrickx và cộng sự. đã nghiên cứu khả năng thực bào của myelin bằng microglia thông qua phương pháp tế bào học dòng chảy, microglia có nguồn gốc từ chất trắng xuất hiện bình thường của não sau khi chết dường như nuốt chửng nhiều myelin hơn từ những người hiến tặng MS so với những người hiến tặng khỏe mạnh [51]. Hơn nữa, quá trình xử lý mảnh vụn myelin có liên quan đến việc microglia đảm nhận các hình thái "loạn dưỡng" khác [51,90]. Cuprizone (CPZ) là một chất thải đồng độc hại và có hệ thống, có thể được dùng qua đường tiêm tĩnh mạch và đường uống để mô hình hóa MS và các bệnh mất myelin [90,91].

Cantoni và cộng sự. đã nghiên cứu các đặc điểm khử myelin và microglia ở người khỏe mạnh hoặc được quản lý CPZ [90]. Các quan sát mô học cho thấy rằng các động vật khỏe mạnh không bị ảnh hưởng bởi tính toàn vẹn của myelin trong khi hầu hết các tế bào thần kinh đệm nhỏ đều có vẻ phân nhánh. Ngược lại, động vật được sử dụng CPZ biểu hiện sự khử ion tế bào thần kinh vùng đồi thị và thể chai (CC) trở nên rõ ràng hơn khi tiếp xúc lâu hơn với CPZ [90]. Điều thú vị là, microglia amip xuất hiện rất nhiều sau 4 tuần sử dụng CPZ, nhưng khi con số này tăng lên 6 hoặc 12 tuần, người ta quan sát thấy nhiều microglia phân nhánh hơn [90]. Điều này cho thấy rằng kích hoạt vi mô đóng vai trò tích cực hơn trong các giai đoạn trước của quá trình khử ion hoặc các bệnh mất liên kết như MS. Điều này được hỗ trợ thêm bởi bằng chứng lâm sàng cho thấy bệnh nhân MS trẻ hơn ở giai đoạn đầu của bệnh phản ứng nhanh hơn với các biện pháp can thiệp điều trị như Rituximab có thể làm giảm kích hoạt vi mô [92,93]. Ngược lại, các cuộc điều tra phiên mã ở microglia từ chất trắng (NAWM) và chất xám (NAGM) xuất hiện bình thường của MS và những người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy một số khác biệt thú vị [94].

Thứ nhất, sự biểu hiện của các dấu hiệu microglia giám sát như P2RY12 được phát hiện là tương tự ở NAGM và NAWM [94]. Thứ hai, so với NAGM, NAWM có mức độ gen liên quan đến con đường NF-κB cao hơn, liên quan đến phản ứng điều hòa miễn dịch trong bệnh lý MS [94]. Không giống như những phát hiện từ mô hình CPZ MS [90], van der Poel et al. [94] gợi ý rằng các đặc tính giám sát của microglia có thể không bị ảnh hưởng trong giai đoạn đầu của MS trong khi cấu hình phiên mã của microglia có nguồn gốc từ con người là đặc trưng theo vùng. Mặc dù bằng chứng từ các nghiên cứu ở người sẽ cung cấp một so sánh tịnh tiến có giá trị, cho đến nay, không có báo cáo nào điều tra các đặc điểm hình thái của microglia võng mạc ở bệnh nhân mắc MS.

3.5. Dấu hiệu miễn dịch

Không có gì đáng ngạc nhiên khi microglia võng mạc cũng liên quan đến viêm màng bồ đào, một biểu hiện không thường xuyên của MS. Viêm màng bồ đào tự miễn thực nghiệm (EAU) là một mô hình viêm màng bồ đào thường được sử dụng, có thể được gây ra bằng cách tiêm chủng protein liên kết với retinoid của interphotoreceptor (IRBP) [95]. Võng mạc gắn toàn bộ của chuột do EAU gây ra đã được tìm thấy với microglia dương tính P2RY12 trải qua quá trình kích hoạt hình thái từ hình thái phân nhánh sang hình thái amip trong vòng 7 ngày sau khi tiêm chủng IRBP, cho thấy sự tham gia sớm của microglia võng mạc trong bệnh lý EAU [95]. Điều thú vị là, việc cắt bỏ microglia bằng chất đối kháng PLX5622 trong IRBP đã được tiêm chủng đã được phát hiện là có tác dụng ức chế EAU. Điều này được quan sát thấy qua sự giảm các tế bào viêm xâm nhập, thiếu nếp gấp tế bào cảm quang và u hạt võng mạc so với động vật không được điều trị [95]. Ngoài ra, hình ảnh ba chiều được xây dựng từ hình ảnh của bạch cầu tái tạo, bao gồm tế bào T và microglia, được dán nhãn CD11b, CD4/CD8, MHCII và P2RY12 [95]. Sự biểu hiện của tất cả các dấu hiệu có thể được tìm thấy đồng bộ với lectin, một dấu hiệu của mạch máu. Cùng với nhau, những kết quả này nhấn mạnh vai trò tích cực của việc kích hoạt microglia trong việc bắt đầu vận chuyển bạch cầu giữa hàng rào máu-võng mạc [95]. Liệu sự thay đổi hình thái có mối tương quan trực tiếp với sinh bệnh học EAU hay không vẫn chưa được khám phá.

3.6. Mụn nước ngoại bào: Ảnh hưởng đến bệnh đa xơ cứng

Mô hình EAE và bệnh nhân MS đã được nghiên cứu song song để quan sát EV vi hạt có nguồn gốc từ microglia (M-MV) trong bệnh lý não MS/EAE [96]. Thứ nhất, M-MV được phát hiện là gây viêm thần kinh bằng chứng là sự điều hòa tăng của các dấu hiệu viêm như CD86 (phối tử thụ thể tế bào T), iNO và IL1ß, bằng cách chuyển các thành phần mụn nước từ vi mô ban đầu tế bào tới người nhận [96]. Ngoài ra, chuột EAE được tiêm M-MV vào thể chai có nhiều microglia amip, không thể quan sát được ở chuột EAE đối chứng (được tiêm nước muối, liposome hoặc tế bào gốc trung mô). Những con chuột có và không có loại bỏ axit sphingomyelinase (ASKO) được gây ra bằng EAE [96]. Chuột ASKO-EAE cho thấy M-MV giảm đáng kể trong CSF, CD45lowCD11b+ microglia và tế bào T viêm ở tủy sống, trong khi không có chuột ASKO-EAE nào phát triển bệnh lý EAE [96]. Ở người, những người tham gia khỏe mạnh được phát hiện có M-MV trong CSF với nồng độ tăng trong MS: CIS lớn hơn đáng kể so với RRMS. Những kết quả này cho thấy M-MV hiện diện khác nhau ở bệnh nhân MS và mô hình EAE, điều này có thể gây ra sự kích hoạt vi mô và thay đổi hình thái trong khi những phản ứng này có thể giảm đi bằng cách ngăn chặn sự phát tán M-MV [96]. Điều này cũng cho thấy tiềm năng của việc nhắm mục tiêu M-MV để theo dõi bệnh tật và các chiến lược điều trị. Vai trò của chúng trong võng mạc vẫn chưa được xác định, mặc dù nếu chúng được phát hiện có ảnh hưởng đến hình thái vi mô võng mạc, thì điều này có thể có ý nghĩa quan trọng trong việc sử dụng mắt như một công cụ theo dõi và điều trị hiệu quả.

3.7. Yếu tố di truyền: Ảnh hưởng đến microglia võng mạc trong bệnh đa xơ cứng

Mô hình EAE do MOG35-55- tạo ra của MS đã được sử dụng để xác định sự khác biệt về mặt di truyền và hình thái của microglia võng mạc giữa chuột C57BL/6 8-tuần tuổi và chuột đối chứng khỏe mạnh [97]. Nhuộm Iba-1 trên các mặt cắt ngang của võng mạc cho thấy hầu hết các microglia phân nhánh ở nhóm đối chứng khỏe mạnh trong khi có microglia tròn hơn và giống amip với biểu hiện iNOS cao hơn ở chuột EAE sớm (16 ngày sau MOG35-55 cảm ứng— 16DPI) [97]. Biểu hiện iNOS này đã giảm 41DPI, mặc dù vẫn cao hơn so với mức kiểm soát lành mạnh. Ngoài ra, có sự biểu hiện gia tăng của C1q và TNF-alpha trong EAE [97]. Điều này có thể gợi ý rằng những thay đổi phiên mã sớm ở microglia võng mạc được phản ánh bởi những thay đổi hình thái có thể là đặc điểm bệnh lý của bệnh lý thần kinh thị giác.

Ngoài ra, Bell và cộng sự. đã nghiên cứu hồ sơ phiên mã microglia võng mạc của Cx3cr1CreER: R26-tdTomato C57BL/6 chuột được gây ra viêm màng bồ đào do nội độc tố (EIU) bằng một lần tiêm LPS trong dịch kính [98]. Microglia võng mạc biệt lập được phân tích bằng phương pháp tế bào học dòng chảy, Phân loại tế bào được kích hoạt bằng huỳnh quang (FACS), giải trình tự mRNA và PCR định lượng để khám phá tổng cộng 1069 gen biểu hiện khác nhau (DEG) [98]. Có 613 DEG được tìm thấy lúc 4 giờ sau EIU, 537 DEGS lúc 18 giờ và không có DEG nào sau 2 tuần [98]. Ban đầu, các dấu hiệu kích hoạt như Fas và CD44 được điều chỉnh tăng lên trong khi các dấu hiệu cân bằng nội môi như P2rY12 và Mertk được điều hòa giảm trong các mẫu do EIU tạo ra trong khi các đối chứng lành mạnh không hiển thị cấu hình tương tự, ví dụ: mức P2RY12 cao trong suốt [98]. Ngoài ra, dưới kính hiển vi đồng tiêu của các tế bào vi mô tdTomato+ ở giai đoạn ngây thơ đã được phân nhánh trong khi các tế bào EIU trải qua những thay đổi về hình thái từ phân nhánh lúc 4 giờ thành amip lúc 18 giờ, chúng quay trở lại phân nhánh sau 2 tuần sau khi tiêm [98]. Các kết quả này cùng nhau chỉ ra rằng viêm màng bồ đào có thể được đặc trưng bởi một số thay đổi phiên mã ban đầu có thể được phản ánh bởi những thay đổi hình thái vi mô võng mạc [98]. Các nghiên cứu tương tự ở tế bào bệnh nhân sẽ hữu ích để xác định khả năng chuyển đổi lâm sàng của những phát hiện này.

4. Các bệnh thoái hóa thần kinh khác

4.1. Bệnh Alzheimer

AD là nguyên nhân phổ biến nhất của chứng mất trí nhớ. Nó được đặc trưng bởi sự mất dần dần các tế bào thần kinh do sự tích tụ của các mảng amyloid-beta (Aß) ngoại bào và các đám rối sợi thần kinh nội bào bao gồm các protein tau tăng phosphoryl hóa [99–101]. Vào thời điểm các triệu chứng nhận thức đầu tiên bắt đầu xuất hiện, khoảng 20 năm thoái hóa thần kinh không thể đảo ngược đã xảy ra [100]. Mặc dù cơ chế bệnh sinh chính xác vẫn chưa được biết, nhưng kích hoạt vi mô trong não và võng mạc có liên quan đến bệnh lý AD [4,13,21,99–103]. Điều này nhấn mạnh nhu cầu chưa được đáp ứng trong việc phát hiện sớm sinh bệnh học AD và đặc tính của microglia có thể là một câu trả lời tiềm năng cho vấn đề nan giải này.

Các cuộc điều tra về AD não đã cho thấy nhiều microglia được kích hoạt nhiều hơn ở vỏ não và vùng đồi thị so với các biện pháp kiểm soát phù hợp với lứa tuổi [99,103]. Cụ thể, Cao và cộng sự. đã tìm thấy mức độ kích hoạt vi mô lớn hơn đáng kể ở những khu vực này của chuột được mô hình hóa AD lúc 12 tháng tuổi so với các độ tuổi khác và so với nhóm đối chứng khỏe mạnh cùng lứa tuổi hoặc lớn tuổi hơn [99]. Ngoài ra, chuột được mô hình hóa AD gia đình 5× tháng tuổi cho thấy các mảng Aß được bao quanh bởi các vi tế bào thần kinh đệm hoạt hóa ở vỏ não [103]. Những microglia được kích hoạt này cũng được phát hiện là cùng định vị với các tập hợp Aß và khi Aß tích lũy, người ta quan sát thấy cái chết của tế bào vi mô [103]. Tương tự, các mảng Aß được tìm thấy được bao quanh bởi microglia võng mạc với thân tế bào lớn và các phân nhánh ít hơn và dày hơn, cho thấy các quan sát microglia được kích hoạt có thể được nhìn thấy trong võng mạc mô hình AD [100–102].

Một số nguồn đã tìm thấy microglia võng mạc được kích hoạt ở chuột AD biến đổi gen 3 × khi còn 5 tuần tuổi sau khi sinh, cho thấy phản ứng vi mô ban đầu trong bệnh lý AD [102]. Điều này cho thấy một số phản ứng vi mô đối với AD có thể xảy ra ở võng mạc trước não. Bất chấp những phát hiện này, điều quan trọng cần lưu ý là định nghĩa mơ hồ về microglia hoạt hóa. Ví dụ, một số tài liệu gọi tất cả các microglia không nghỉ là "microglia được kích hoạt" và một số có thể sử dụng thuật ngữ thay thế cho nhau với "kích hoạt" microglia, trong khi các tài liệu gần đây hơn có thể sử dụng thuật ngữ về mô tả hình thái độc đáo của microglia được kích hoạt.

Rod microglia có thể có sự liên quan cụ thể theo vùng trong bệnh lý AD [4,21]. Ví dụ, khi kiểm tra ba vùng não của khám nghiệm tử thi bệnh nhân AD, microglia hình que chỉ được nhìn thấy ở vỏ não đỉnh chứ không phải ở vùng hải mã hoặc vỏ não thái dương [4]. Ngoài ra, không có quan sát đáng kể nào liên quan đến microglia hình que ở vùng não vùng đồi thị và vỏ não của những bệnh nhân bị chấn thương sọ não [4]. Tuy nhiên, microglia hình que được phát hiện có nhiều ở vỏ não đỉnh nhưng không có ở vùng hải mã của bệnh nhân AD so với nhóm đối chứng khỏe mạnh [4]. Rod microglia cũng đã được quan sát thấy ở những người mắc C9orf72 đột biến trong khi chúng không có trong các biện pháp kiểm soát phù hợp với lứa tuổi, đồng thời, mật độ microglia hình que cao trong chất xám của những người mắc Hội chứng Down AD có liên quan đến các dấu hiệu bệnh lý nghiêm trọng hơn so với những người chỉ mắc bệnh này. QUẢNG CÁO [21].

Gần đây, Grimaldi và cộng sự. đã nghiên cứu bệnh lý võng mạc ở võng mạc của bệnh nhân AD sau khi chết [15]. Những mẫu này cũng có các mảng Aß và các đám rối tau bị phosphoryl hóa, với các dấu hiệu thoái hóa tế bào thần kinh-võng mạc được chứng minh bằng sự gia tăng biểu hiện của caspase 3, một dấu hiệu của sự thoái hóa thần kinh liên quan đến AD [15]. Ngoài ra, các lát võng mạc AD được kiểm tra có mật độ tế bào vi mô dương tính iba-1 cao hơn đáng kể, đồng thời biểu thị mức độ đánh dấu DAM, IL{7}}ß cao hơn so với các mẫu khỏe mạnh [15]. TREM2 cũng là một điểm đánh dấu liên quan đến DAM, mặc dù điều này không được điều chỉnh lại trong microglia AD dương tính{11}}iba [15]. Mặc dù vậy, võng mạc AD biểu hiện mức TREM2 mRNA cao hơn so với nhóm đối chứng khỏe mạnh [15]. Xu hướng bất ngờ này ở microglia võng mạc AD có thể là do bằng chứng lịch sử về các mẫu võng mạc sau khi chết với chất lắng đọng Aß biểu hiện TREM2 được điều hòa giảm [15]. Các cuộc điều tra quan sát các dấu hiệu DAM võng mạc khác song song với các thông số hình thái có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc hữu ích trong việc làm sáng tỏ các bệnh lý võng mạc AD.

4.2. Bệnh Parkinson

Bệnh Parkinson (PD) là loại bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai, ảnh hưởng đến hơn 10 triệu người trên toàn thế giới [104,105]. Dấu hiệu bệnh lý của nó bao gồm các tập hợp cơ thể Lewy (LB) bao gồm alpha-synuclein (-syn) tích tụ bên trong các thân tế bào thần kinh và sợi trục [104,105]. Tiếp theo là sự thoái hóa thần kinh dần dần của các tế bào thần kinh dopaminergic ở các vùng CNS chẳng hạn như niagra (SN) pars compacta đáng kể [6,106,107]. Vào thời điểm các triệu chứng lâm sàng ban đầu như run, cứng đơ, bất động và ổn định tư thế bắt đầu xuất hiện, 50–80% tế bào thần kinh dopaminergic đã bị mất [107,108]. Giống như AD, nghiên cứu PD đã tiết lộ nhiều cơ chế sinh bệnh tiềm ẩn, bao gồm cả tình trạng viêm thần kinh do kích hoạt vi mô [6,105,109]. Các nghiên cứu gần đây cũng tiết lộ rằng có tới 80% bệnh nhân PD có thể gặp một số rối loạn chức năng thị giác ít nhất một lần trong suốt quá trình phát triển bệnh của họ [105]. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã báo cáo những thay đổi ở võng mạc này xảy ra trước não [110]. Xem xét các yếu tố này, việc khám phá các đặc điểm của microglia võng mạc có thể đóng vai trò là điểm khởi đầu lý tưởng trong việc xác định các dấu ấn sinh học trước đó của PD.

Một nghiên cứu đã điều tra các đặc điểm của SN và microglia hồi hải mã ở ba nhóm người tham gia: bệnh nhân PD, những người tham gia khỏe mạnh phù hợp và những người tham gia PD tiền triệu (p-PD), với các phân tích phù hợp với độ tuổi được thực hiện (độ tuổi từ 56 đến 96 tuổi) [111 ]. Mặc dù hầu như không tìm thấy -syn và LB ở cả hai vùng não của người đối chứng khỏe mạnh, nhưng có một số ở mẫu bệnh nhân p-PD và nhiều hơn đáng kể ở PD [111]. Ngoài ra, nhóm đối chứng khỏe mạnh có microglia phân nhánh nhiều hơn đáng kể so với nhóm p-PD và PD, p-PD có nhiều microglia amip hơn đáng kể so với những người tham gia khỏe mạnh và bệnh nhân PD cũng có nhiều hơn đáng kể so với p-PD [111]. Microglia "mồi" hoặc kích hoạt được thấy rõ ràng trong p-PD so với bất kỳ nhóm tham gia nào khác. Điều này cho thấy rằng microglia hoạt hóa có thể là một dấu hiệu sớm trong khi microglia amip có liên quan đến bệnh lý PD.

Tương tự, võng mạc khỏe mạnh không có -syn trong khi có một số võng mạc ở 5-tháng tuổi của chuột biến đổi gen (TgM83) được lập mô hình cho PD và nhiều hơn đáng kể trong OPL của mẫu võng mạc TgM83 8-tháng tuổi [112]. Chỉ có võng mạc của chuột 8-tháng tuổi biểu hiện kích hoạt vi mô do sự gia tăng đáng kể biểu hiện CD68 (dấu hiệu kích hoạt vi mô) và quan sát trực quan về vi mô amip, trong khi điều này không được thấy ở các nhóm thử nghiệm khác [112]. Điều này cho thấy rằng có thể có sự biểu hiện khác biệt của các dấu hiệu vi mô được kích hoạt và những thay đổi về hình thái từ giai đoạn đầu đến giai đoạn trung gian của bệnh lý PD. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác cho thấy rằng mặc dù có sự tích lũy OPL -syn ở chuột được mô hình hóa cho các bệnh phụ thuộc vào -syn (Plp- -syn), nhưng hầu hết các microglia phân nhánh được tìm thấy trong các mẫu võng mạc gắn toàn bộ không có dấu hiệu kích hoạt vi mô cho tất cả các nhóm tuổi được điều tra [113]. Điều này có thể là do sự khác biệt trong mô hình bệnh được sử dụng, nhóm tuổi được điều tra và phương pháp phân tích.

4.3. bệnh tăng nhãn áp

Bệnh tăng nhãn áp là một trong những nguyên nhân chính gây mù lòa trên toàn thế giới, ước tính sẽ ảnh hưởng đến hơn 120 triệu người vào năm 2040 [114]. Nó được đặc trưng bởi sự mất dần dần các RGC và giống như AD và PD, sự thoái hóa thần kinh đáng kể đã xảy ra trước khi các triệu chứng lâm sàng bắt đầu xuất hiện [114]. Nhiều phương pháp phát hiện hoạt động của bệnh tăng nhãn áp đã được phát triển, bao gồm tăng áp lực nội nhãn và tăng số lượng tế bào võng mạc sắp chết, được đo bằng cách phát hiện tế bào võng mạc apoptotic (DARC) [115,116]. Ngoài ra, kích hoạt vi mô cũng có thể đóng một vai trò trong sinh bệnh học bệnh tăng nhãn áp.

Kích hoạt microglia đã được xác định là một trong những sự kiện đầu tiên gây tổn thương thần kinh do bệnh tăng nhãn áp, có thể xảy ra trước khi RGC tử vong [117,118]. Ví dụ, khi chuột bạch tạng Thụy Sĩ được mô hình hóa bằng mô hình tăng nhãn áp một mắt (OHT) của bệnh tăng nhãn áp, đã có sự kích hoạt vi mô [108]. Điều này được thấy dưới dạng kích thước thân tế bào tăng lên và sự rút lại các quá trình của tế bào ngay từ 1-ngày sau phẫu thuật (PS) và mật độ tế bào tăng thêm 3 ngày PS. Ramírez và cộng sự. cũng phát hiện ra rằng microglia võng mạc là P2RY12+ sau 1 ngày PS [108]. Biểu hiện này đã giảm sau 3 và 5 ngày PS, sau đó trở lại mức bình thường sau 15 ngày PS [108]. Hơn nữa, mức độ thoái hóa thần kinh cũng có thể tương quan với những thay đổi sớm của vi mô, bao gồm microgliosis hoặc kích hoạt vi mô, được chứng minh trong võng mạc chuột biến đổi gen Cx3cr1GFP/+ DBA/2J được mô hình hóa cho bệnh tăng nhãn áp sắc tố [117]. Ngoài ra, trong một mô hình bệnh tăng nhãn áp thử nghiệm khác, điều trị bằng minocycline hoặc chiếu xạ liều cao làm giảm kích hoạt vi mô, dẫn đến tỷ lệ tử vong do RGC thấp hơn [119,120].

Rod microglia cũng có liên quan đến một số tình trạng bệnh. Trong một mô hình thoái hóa RGC tiến triển ở chuột, người ta đã chứng minh rằng sự chuyển đổi dây thần kinh thị giác (ONT) gây ra sự hình thành microglia thanh võng mạc [23]. Điều này có thể quan sát được trong vòng 7 ngày đầu tiên, đạt cực đại ở 14 ngày và biến mất sau 2 tháng [23]. Những xu hướng định kỳ này được phản ánh một cách thú vị bởi xu hướng tử vong do RGC do ONT gây ra. Ngoài ra, những microglia hình que võng mạc này được phát hiện có khả năng tự định hướng dọc theo sợi trục và thân tế bào của các RGC, cho thấy vai trò tích cực của chúng trong quá trình thoái hóa thần kinh liên quan đến ONT [23].

4.4. Bệnh mắt di truyền: Viêm võng mạc sắc tố

Một nguyên nhân chính khác gây mù lòa di truyền không hồi phục là viêm võng mạc sắc tố (RP). Nó ảnh hưởng đến khoảng 1 trên 4000 người trên thế giới. Thông thường, bệnh nhân có thể bị mất tế bào que võng mạc, trong khi những trường hợp nặng hơn có thể do mất tế bào hình nón. Mặc dù cơ chế chính xác của RP vẫn chưa rõ ràng, nhưng có bằng chứng về việc kích hoạt microglia võng mạc sớm xảy ra ban đầu trong quá trình thoái hóa tế bào cảm quang [121]. Ví dụ, Di Pierdominico và cộng sự. quan sát thấy chuột P23H-1, một mô hình thoái hóa tế bào cảm quang di truyền [121]. Sự giảm số lượng hạt nhân tế bào cảm quang xảy ra giữa P10-21 với mức giảm lớn hơn giữa P15-21 [121]. Điều này xảy ra đồng thời với sự thay đổi hình thái vi mô thành vi tế bào đệm dạng amip, được quan sát qua các phân tích mô học cắt ngang võng mạc cho thấy rằng vi mô dương tính iba-1 với các quá trình ngắn hơn bởi P15 trong khi tổng mật độ vi mô võng mạc lớn hơn đáng kể ở P23H-1 chuột so với các biện pháp kiểm soát giữa P15-45 [121]. Nghiên cứu tương tự đã điều tra chuột của Đại học Phẫu thuật Hoàng gia (RCS), một mô hình khác về thoái hóa tế bào cảm quang di truyền, để tìm ra xu hướng tương tự. Sự thoái hóa tế bào cảm quang đáng kể nhất xảy ra giữa P33-60 trong khi microglia võng mạc mang hình dạng amip bởi P21-33 [121]. Những microglia này cũng di chuyển đến các lớp võng mạc bên ngoài giữa P21-60. Võng mạc RCS có mật độ microglia cao hơn đáng kể so với P21-60 đối chứng, trong khi có sự suy giảm đáng kể giữa P45-60 [121].

5. Microglia quanh mạch máu

Điều tra microglia cư trú trong hoặc xung quanh vùng quanh mạch máu (PM) đã trở thành một lĩnh vực nghiên cứu phổ biến vì mối liên hệ đã được thực hiện giữa phản ứng miễn dịch với tình trạng thần kinh và mạng lưới mạch máu CNS [122]. Những mối liên quan này được thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh võng mạc tiểu đường có số lượng tế bào microglia PM võng mạc tăng phân nhánh tăng đáng kể so với những người bình thường [34]. Ngoài ra, microglia PM được cho là có khả năng theo dõi chặt chẽ mọi hợp chất đi vào từ bên ngoài hàng rào máu não qua các mạch và vào hệ thần kinh trung ương [95]. Ví dụ, sự suy giảm PM microglia do thuốc gây ra ở chuột mắc AD thực nghiệm dẫn đến sự tích tụ các mảng amyloid trong tim mạch [122]. Các cuộc điều tra khác cũng phát hiện ra rằng những con chuột được mô hình hóa bệnh tăng nhãn áp (mô hình tăng huyết áp mắt do laser gây ra) có biểu hiện microglia hình que ở cả PM võng mạc và liền kề với các sợi trục võng mạc [22]. Điều này chỉ ra rằng các hình thái microglia không đặc trưng cho các vùng quanh mạch máu.

6. Hình ảnh microglia võng mạc

Việc thiết lập một phương pháp mạnh mẽ để chụp ảnh microglia võng mạc cả không xâm lấn và in vivo sẽ cung cấp một phương pháp vô giá để theo dõi các bệnh lý microglia võng mạc liên quan đến bệnh tật. Thực sự có những con chuột biến đổi gen, ví dụ như chuột CX3CR-1GFP, được lai tạo đặc biệt để tăng cường biểu hiện protein huỳnh quang màu xanh lá cây (GFP) trong gen thụ thể chemokine 1 (CX3CR-1) [123–125 ]. Do đó, kính soi đáy mắt bằng laser (SLO) và hệ thống OCT có thể được sử dụng để chụp ảnh không xâm lấn microglia võng mạc phát huỳnh quang ở độ phân giải tế bào, để nghiên cứu hình dạng, sự phân bố không gian và mật độ của chúng trong thời gian thực [37,124–126]. Mỗi nghiên cứu này có thể sử dụng các phương pháp đặc biệt với hệ thống SLO/OCT độc đáo bao gồm SLO đồng tiêu nhiều màu để phát hiện nhiều dấu hiệu huỳnh quang [124], hình ảnh tự phát huỳnh quang trường rộng [125] và hình ảnh huỳnh quang 488 nm sử dụng thiết bị SLO/OCT thương mại [126] . Mặc dù điều này cho thấy tính linh hoạt về hình ảnh của chuột Cx3CR{19}}GFP, nhưng việc chỉnh sửa gen thường có những tác dụng phụ không mong muốn và hiện không thể dịch được trên lâm sàng.

Mặc dù vậy, cũng đã có báo cáo về nỗ lực áp dụng các phương pháp chụp ảnh in vivo và không xâm lấn ở người [127,128]. Ví dụ, Liu và cộng sự. đã phát triển hệ thống quang học thích ứng đa phương thức (AO) kết hợp hệ thống SLO và OCT [127]. Điốt siêu phát quang cũng được sử dụng để tạo ra chùm hình ảnh từ mỗi AOSLO và AOOCT với việc bổ sung các gương được định vị chính xác để hướng nó vào mắt, cho phép chụp ảnh võng mạc. Mặc dù họ có thể chụp ảnh microglia ở màng giới hạn bên trong (ILM), nhưng chúng được xác định bằng cách giải thích trực quan chủ quan và các tác giả nhấn mạnh sự cần thiết phải cải thiện do quá trình kéo dài (1 giờ cho hình ảnh) [127]. Mặc dù AOOCT có thể tạo ra hình ảnh ở mức độ tế bào và độ phân giải cao, nhưng điều này bị ảnh hưởng do trường nhìn giảm ~6-gấp so với máy thương mại [128]. Ví dụ, Castanos và cộng sự. đã sử dụng hình ảnh OCT miền quang phổ ở chế độ phản xạ (OCT-R) để thu được hình ảnh lớn hơn của võng mạc [128]. Khi kiểm tra ILM ở những người tham gia khỏe mạnh, có thể quan sát được các tế bào giống như đại thực bào phân nhánh đồng đều [128]. Ở những bệnh nhân mắc bệnh võng mạc tiểu đường, tắc tĩnh mạch võng mạc trung tâm và bệnh tăng nhãn áp góc mở, những tế bào này xuất hiện dưới dạng amip và không đồng nhất [128]. Thông qua các đặc điểm hình thái và phân bố này, các tác giả giải thích các tế bào này là microglia hoặc hyalocytes. Mặc dù điều này cho thấy khả năng chụp ảnh võng mạc của con người trong cơ thể không xâm lấn, nhưng các tác giả nhận thấy những hạn chế đối với công nghệ của họ, bao gồm các diễn giải chủ quan thủ công về hình thái tế bào và sự phân biệt loại tế bào không xác định [128].

7. Những phát hiện mâu thuẫn: Nguyên nhân và hạn chế

Mặc dù các nghiên cứu nói trên có mục tiêu tương tự là tìm kiếm các đặc điểm mật độ hoặc hình thái của microglia, nhưng có một số nghiên cứu tạo ra kết quả trái ngược nhau. Điều này có thể là do nhiều phương pháp phân tích được sử dụng mang tính chủ quan, đa dạng và thậm chí mơ hồ. Những khía cạnh này có thể đã được sửa đổi để mang lại kết quả nhất quán, mang tính đại diện hơn và ít sai lệch hơn. Ví dụ: khi các vùng cụ thể của CNS, chẳng hạn như thể vân, SN, đồi hải mã hoặc võng mạc đã được nghiên cứu, các "phần" hoặc "lát" được chọn ngẫu nhiên sẽ được phân tích [86,111,129]. Ngoài ra, một số cuộc điều tra đã thực hiện các biện pháp chủ quan để phân biệt các tế bào "phân nhánh" và "amip" đồng thời sử dụng các phương pháp đếm thủ công [99]. Thực sự có những phương pháp khác chắc chắn có thể được sử dụng để giảm tác động của những kỹ thuật chủ quan và không mang tính đại diện này. Ví dụ, có thể đạt được các phương pháp hình ảnh rộng rãi và hiệu quả hơn bằng cách quét toàn bộ võng mạc thay vì các khu vực và bao gồm các ngăn xếp z của tất cả các lớp và chiếu cường độ tối đa [24]. Bằng cách này, các quan sát toàn bộ võng mạc và tất cả các lớp của nó có thể được phân tích một cách toàn diện. Hơn nữa, các thuật toán tự động đếm tế bào có thể được sử dụng để định lượng các thông số đo mật độ [24].

Để khuyến khích các nghiên cứu trong tương lai, việc tránh phân loại chủ quan các kiểu hình thái microglia đã được thực hiện thành công bằng cách sử dụng các thay đổi trong 15 thông số được xác định thông qua quá trình viêm vi mô cho phép phân tích hình thái bằng phần mềm tự động (Fraclac; ImageJ) [130]. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là Fernández-Arjona và cộng sự đã chọn thủ công các tế bào microglia để phân tích dựa trên một bộ tiêu chí bao gồm thân tế bào có thể nhìn thấy đầy đủ và các quá trình không chồng chéo với các phần của các tế bào lân cận khác [130 ]. Do đó, dữ liệu thu được không mang tính đại diện đầy đủ hoặc không có sai lệch, mặc dù điều này thể hiện nguyên tắc sử dụng dữ liệu định lượng để xác định các kiểu hình thái khác nhau.

Các thử nghiệm lâm sàng và tiền lâm sàng thường chỉ có đối tượng là nam giới [60,91]. Điều này có thể nhằm làm giảm tác động của những khác biệt sinh lý như chu kỳ buồng trứng, làm sai lệch kết quả của thử nghiệm hoặc thực nghiệm. Tuy nhiên, các dị hình giới tính đã được biết đến do sự khác biệt về cấu trúc và chức năng trong các phản ứng vi mô đối với lão hóa và bệnh tật, bao gồm cả MS [131]. Điều này có thể là do nhiễm sắc thể X biểu hiện số lượng lớn nhất các gen liên quan đến miễn dịch trong toàn bộ bộ gen của con người và ảnh hưởng đến biểu sinh và môi trường [131,132].

Han và cộng sự. cũng gợi ý rằng sự khác biệt về nội tiết tố có thể ảnh hưởng đến nam giới có nhiều microglia hoạt động hơn trong giai đoạn phát triển, khiến họ có nguy cơ mắc bệnh cao hơn, trong khi đối với nữ giới, điều này xảy ra ở tuổi trưởng thành [131]. Các nghiên cứu khác về quá mẫn cảm với cơn đau đã cho thấy sự liên quan của microglia ở chuột đực trong khi các tế bào miễn dịch khác như tế bào T lại cần thiết ở chuột cái [133,134]. Mặc dù không có báo cáo nào điều tra sự khác biệt giới tính về đặc điểm hình thái của microglia võng mạc ở MS, các phân tích microarray phiên mã của chuột đực và chuột cái thuộc hai nhóm tuổi (3 hoặc 24 tháng) đã chỉ ra rằng những thay đổi liên quan đến tuổi của tế bào microglia võng mạc- biểu hiện gen cụ thể là lưỡng hình giới tính [135]. Thiết kế các nghiên cứu thử nghiệm/thử nghiệm dựa trên một giới tính có thể hạn chế khả năng xác định sự khác biệt về bệnh lý liên quan đến giới tính ở MS, một căn bệnh phổ biến hơn ở nữ giới [60]. Thay vào đó, việc sử dụng các phân tích phân tầng trong các nghiên cứu bao gồm cả hai giới sẽ giúp hiểu được sự khác biệt về bệnh lý giữa các nhóm bệnh nhân khác nhau trong quần thể MS không đồng nhất. Điều này cũng sẽ cho phép điều tra quy mô nhóm bệnh nhân lớn hơn trong các hợp tác nghiên cứu đa trung tâm lớn hơn với tác động và tính tổng quát lớn hơn.

Gần đây cũng có mối quan tâm đến việc sử dụng thuật toán thị giác máy tính và học máy để cho phép nhận dạng và/hoặc phân loại tự động các "tế bào" hoặc "vùng quan tâm" trong dữ liệu hình ảnh thần kinh. Thường được sử dụng trong nghiên cứu y sinh là máy vectơ hỗ trợ (SVM), được coi là kỹ thuật học máy có giám sát có thể phân loại dữ liệu và thực hiện phân tích hồi quy [136]. SVM tuyến tính có thể sử dụng dữ liệu "huấn luyện" đầu vào cho từng danh mục để trích xuất các tính năng có thể được sử dụng để xác định từng danh mục [137]. Sau đó, nó sử dụng dữ liệu "huấn luyện" đầu vào để phân loại hiệu quả từng điểm dữ liệu bằng cách kiểm tra các đặc điểm xác định nói trên [137]. Điều này đạt được bằng cách tự động xác định siêu phẳng tối ưu cho phép phân biệt từng điểm dữ liệu trong một danh mục với các điểm dữ liệu khác. Các thuật toán học máy này đã được triển khai trong nghiên cứu nhằm nỗ lực dự đoán chứng mất trí nhớ ở bệnh nhân sử dụng dữ liệu từ MRI có độ phân giải cao và thậm chí cả điểm đánh giá trạng thái tâm thần [136]. Mặc dù các nghiên cứu này chưa tạo ra các thuật toán có độ chính xác và chính xác 100%, nhưng khái niệm sử dụng thuật toán tự động có thể chia sẻ được coi là điểm khởi đầu tuyệt vời để cải thiện việc xử lý và phân tích dữ liệu y sinh [136].

8. Nhận xét kết luận

Tóm lại, microglia cung cấp một con đường thú vị để nghiên cứu các rối loạn thoái hóa thần kinh, bao gồm cả MS. Ngoài ra còn có bằng chứng cho thấy một số thay đổi vi mô võng mạc sớm để đáp ứng với bệnh tật, hỗ trợ thêm cho ý tưởng sử dụng dấu ấn sinh học võng mạc như một phương pháp phát hiện bệnh sớm hơn. Ngoài ra, ngày càng có nhiều nghiên cứu điều tra microglia võng mạc và não liên quan đến các đặc điểm hình thái, di truyền và phân tử của chúng. Tuy nhiên, chìa khóa để chúng ta hiểu về vai trò của chúng là khả năng thực hiện các phân tích định lượng chính xác và nhất quán về những thay đổi động trong cấu trúc, vì các kiểu hình thái có thể được liên kết chặt chẽ với chức năng của microglia. Chúng tôi khuyến khích phát triển các thiết kế thử nghiệm được tiêu chuẩn hóa và các thuật toán phân tích dữ liệu đã được xác thực, vì đây là những điều cần thiết để mô tả một cách toàn diện vai trò của các tế bào quan trọng này trong sinh bệnh học và mức độ nghiêm trọng.

Sự đóng góp của tác giả:

Viết—lập kế hoạch, SC, LG và MFC; viết—chuẩn bị bản thảo gốc, SC; viết—đánh giá và chỉnh sửa, SC, LG và MFC; trực quan hóa—SC; giám sát—LG và MFC Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Kinh phí:

Nghiên cứu này không nhận được tài trợ từ bên ngoài.

Xung đột lợi ích:

Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích. Các nhà tài trợ không có vai trò gì trong việc viết bản thảo.

Người giới thiệu

1.Âu, NPB; Ma, CHE Những tiến bộ gần đây trong nghiên cứu về microglia lưỡng cực/hình que và vai trò của chúng trong quá trình thoái hóa thần kinh. Đằng trước. Khoa học thần kinh lão hóa. 2017, 9, 128. [Tham khảo chéo]

2. Lý, F.; Giang, D.; Samuel, MA Microglia trong võng mạc đang phát triển. Nhà phát triển thần kinh 2019, 14, 1–13. [Tham khảo chéo]

3. Người bạc, SM; Wong, WT Microglia trong võng mạc: Vai trò trong sự phát triển, trưởng thành và bệnh tật. Annu. Linh mục Vis. Khoa học. 2018, 4, 45–77. [Tham khảo chéo]

4. Bachstetter, AD; Ighodaro, ET; Hassoun, Y.; Aldeiri, D.; Neltner, JH; Patel, E.; Abner, EL; Nelson, PT Hình thái microglia hình que có liên quan đến sự lão hóa trong loạt khám nghiệm tử thi của 2 người. Thuốc thần kinh. Lão hóa 2017, 52, 98–105. [Tham khảo chéo]

5. Holloway, OG; Canty, AJ; Vua, AE; Ziebell, JM Rod microglia và vai trò của chúng đối với các bệnh về thần kinh. Hội thảo. Nhà phát triển di động Biol. 2019, 94, 96–103. [Tham khảo chéo]

6. Ramirez, AI; De Hoz, R.; Salobrar-Garcia, E.; Salazar, JJ; Rojas, B.; Vui mừng, D.; López-Cuenca, I.; Rojas, P.; Triviño, A.; Ramírez, JM Vai trò của microglia trong thoái hóa thần kinh võng mạc: Bệnh Alzheimer, Parkinson và bệnh tăng nhãn áp. Đằng trước. Khoa học thần kinh lão hóa. 2017, 9, 214. [CrossRef] [PubMed]

7. Rashid, K.; Akhtar-Schaefer, I.; Langmann, T. Microglia trong thoái hóa võng mạc. Đằng trước. Miễn dịch. 2019, 10, 1975. [CrossRef] [PubMed]

8. Laprell, L.; Schulze, C.; Brehme, ML; Oertner, TG Vai trò của điện thế màng microglia trong hóa hướng động. J. Viêm thần kinh 2021, 18, 1–10.

9. Karlstetter, M.; Scholz, R.; Rutar, M.; Vương, WT; Cung cấp, JM; Langmann, T. Microglia võng mạc: Chỉ là người ngoài cuộc hay mục tiêu để trị liệu? Ăn xin. Retin. Mắt Res. 2015, 45, 30–57. [CrossRef] [PubMed]

10. Vương, J.; Vương, J.; Vương, J.; Dương, B.; Weng, Q.; Ông, Q. Nhắm mục tiêu vào Microglia và Đại thực bào: Một chiến lược điều trị tiềm năng cho bệnh đa xơ cứng. Đằng trước. Dược phẩm. 2019, 10, 286. [Tham khảo chéo]

11. Walker, Giám đốc; Lue, L.-F. Các kiểu hình miễn dịch của microglia trong bệnh thoái hóa thần kinh ở người: Những thách thức trong việc phát hiện sự phân cực của vi mô trong não người. Bệnh Alzheimer Res. Đó. 2015, 7, 1–9. [Tham khảo chéo]

12. Lạc, C.; Jian, C.; Liao, Y.; Hoàng, Q.; Ngô, Y.; Lưu, X.; Zou, D.; Wu, Y. Vai trò của microglia trong bệnh đa xơ cứng. Thần kinh tâm thần. Dis. Đối xử. 2017, 13, 1661–1667. [Tham khảo chéo]

13. Yao, K.; Zu, H.-B. Phân cực vi mô: Cơ chế trị liệu mới chống lại bệnh Alzheimer. Viêm dược học 2020, 28, 95–110. [CrossRef] 14. Ransohoff, RM Một câu hỏi phân cực: Microglia M1 và M2 có tồn tại không? Nat. Khoa học thần kinh. 2016, 19, 987–991. [Tham khảo chéo]

15. Grimaldi, A.; Pediconi, N.; Oieni, F.; Pizzarelli, R.; Rosito, M.; Giubettini, M.; Santini, T.; Limatola, C.; Ruocco, G.; Ragozzino, D.; et al. Các quá trình viêm thần kinh, kích hoạt tế bào hình sao A1 và tập hợp protein ở võng mạc của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer, các dấu ấn sinh học có thể dùng để chẩn đoán sớm. Đằng trước. Khoa học thần kinh. 2019, 13, 925. [Tham khảo chéo]

For more information:1950477648nn@gmail.com