Vai trò của các cơ quan thụ cảm nhận dạng khuôn mẫu và hệ vi sinh vật trong các rối loạn thần kinh Phần 2
Aug 16, 2024
Các thụ thể giống như thu phí
TLR là họ PRR xuyên màng có biểu hiện cao, chịu trách nhiệm bắt đầu truyền tín hiệu xuôi dòng để đáp ứng với PAMP và tổn thương mô.
Transmembrane đề cập đến một loại protein trên màng tế bào có thể truyền tín hiệu từ bên ngoài tế bào vào bên trong tế bào. Trí nhớ là một khả năng nhận thức độc nhất của con người. Nó cho phép chúng ta lưu trữ và xử lý thông tin sau khi nhận được để có thể thích ứng tốt hơn với môi trường.
Mặc dù chúng ta chưa hiểu đầy đủ về mối quan hệ chính xác giữa màng xuyên màng và trí nhớ nhưng ngày càng có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng có thể có mối liên hệ nhất định giữa protein xuyên màng và trí nhớ.
Protein xuyên màng được phân bố rộng rãi trong não và chúng có thể tham gia vào nhiều quá trình sinh học liên quan đến trí nhớ. Ví dụ, chúng có thể ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến hiệu quả truyền tải của các khớp thần kinh, từ đó ảnh hưởng đến việc hình thành trí nhớ. Ngoài ra, chúng còn có thể điều chỉnh sự tăng trưởng và tồn tại của các tế bào thần kinh trong quá trình phát triển thần kinh, từ đó ảnh hưởng đến sự phát triển trí nhớ.
Ngoài ra, một số nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng protein xuyên màng có thể ảnh hưởng đến trạng thái chức năng của tế bào thần kinh và phản ứng của chúng với các kích thích bên ngoài, từ đó ảnh hưởng đến khả năng xử lý thông tin của chúng ta. Bằng cách này, các protein xuyên màng đã trở thành các phân tử quan trọng để điều chỉnh trí nhớ.
Tất nhiên, chúng ta không thể đơn giản nghĩ rằng các protein xuyên màng đều liên quan đến trí nhớ. Trí nhớ của con người bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, chẳng hạn như yếu tố môi trường, kinh nghiệm cá nhân, yếu tố di truyền, v.v. Tuy nhiên, trong mọi trường hợp, protein xuyên màng là một trong những yếu tố quan trọng trong việc điều hòa trí nhớ.
Nói tóm lại, mặc dù chúng ta chưa hiểu đầy đủ về mối quan hệ chính xác giữa protein xuyên màng và trí nhớ, nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy có thể có một mối liên hệ nhất định giữa chúng. Do đó, trong nghiên cứu trong tương lai, chúng ta có thể tập trung vào mối quan hệ giữa protein xuyên màng và trí nhớ để khám phá sâu hơn bí ẩn về trí nhớ của con người. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche Deserticola có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì Cistanche Deserticola cũng có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng rất quan trọng đối với trí nhớ và học tập. Ngoài ra, Cistanche Deserticola cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo não có đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.
Bấm biết bổ sung để cải thiện trí nhớ
Việc định vị từng TLR cho phép phân loại thành hai nhóm, nhóm biểu hiện trên màng sinh chất (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) và nhóm biểu hiện trong tế bào chất và bào quan (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (Hình 3).
Cho đến nay, 11 TLR ở người và 13 con chuột đã được mô tả (Akira & Takeda, 2004). Việc kích hoạt từng TLR, sau khi nhận dạng PAMP cụ thể, gây ra sự thay đổi về hình dạng trong thụ thể cho phép tuyển dụng bộ điều hợp tín hiệu xuôi dòng thích hợp, từ đó kích hoạt các yếu tố phiên mã cụ thể và các phản ứng miễn dịch bẩm sinh tiếp theo (Takeuchi & Akira, 2001).
Bốn loại protein thích ứng đã được xác định, mỗi loại chịu trách nhiệm về một phản ứng miễn dịch cụ thể. Ví dụ, protein bộ điều hợp phổ quát MyD88 được biết là có tác dụng kích hoạt NF-κB và protein hoạt hóa 1 (AP-1) kích hoạt sự biểu hiện của các cytokine gây viêm như yếu tố hoại tử khối u- (TNF ).
Ngoài ra, TLR3 và TLR4 có thể truyền tín hiệu thông qua bộ điều hợp chứa miền thụ thể Toll/IL-1 protein tạo ra interferon- (TRIF) để kích hoạt interferon loại I (IFN) (Fitzgerald và cộng sự 2003).
Việc điều chỉnh các phản ứng này được kiểm soát chặt chẽ thông qua các sửa đổi sau dịch mã như glycosyl hóa (Weber và cộng sự 2004; Sun và cộng sự 2006; Abdulkhalek và cộng sự 2011; Iavarone và cộng sự 2011) và phổ biến hóa (Boone và cộng sự 2004; Chuang & Ulevitch, 2004; Shembade và cộng sự 2010; Guedeset al. 2014; Kinsella và cộng sự 2018) và thông qua phản hồi tiêu cực (Scott và cộng sự 1993; Renner &Schmitz, 2009).
Sự gián đoạn kích hoạt hoặc trưởng thành TLR có thể dẫn đến rối loạn điều hòa phản ứng miễn dịch (Barrat và cộng sự 2005; Reynolds và cộng sự 2010; Ziegler và cộng sự 2011; SuarezFarinas và cộng sự 2013; Cavalcante và cộng sự 2018).
Mặc dù tiếp xúc liên tục với các phối tử TLR trong lòng ruột, các IEC biểu hiện mức TLR thấp. Sự du nhập của vi khuẩn gây bệnh gây ra sự điều hòa tăng cường của một số TLR, cụ thể là TLR2, TLR4, TLR5 và TLR9 (Muzio và cộng sự 2000; Gewirtz và cộng sự 2001; Ewaschuk và cộng sự 2007), trong khi những loại khác lại biểu hiện phản ứng khác biệt với vi khuẩn gây bệnh.
TLR đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì tương tác giữa vật chủ và vi khuẩn và khả năng miễn dịch niêm mạc trong đường tiêu hóa.
Các nghiên cứu đang nổi lên nêu bật mối liên hệ mới giữa TLR và các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm AD, PD và MS. Mối liên hệ giữa tình trạng viêm liên quan đến hệ vi sinh vật đường ruột và bệnh amyloidosis não ở bệnh AD đã được chứng minh, với amyloid của vi khuẩn có thể bắt đầu biểu hiện các cytokine gây viêm (Nishimori và cộng sự 2012).
Trong não AD, người ta đã quan sát thấy tải lượng LPS vi khuẩn cao hơn (Zhan và cộng sự 2016), và việc sử dụng LPS ở chuột đã dẫn đến tình trạng thiếu hụt amyloid và nhận thức kéo dài (Kahn và cộng sự 2012). Các nghiên cứu sâu hơn đã quan sát thấy sự gia tăng hàm lượng amyloid trong não chuột cùng với những thay đổi trong hệ vi sinh vật đường ruột (Kaji và cộng sự 2010).
Tín hiệu TLR4 phụ thuộc vào LPS bị giảm ở chuột AD, cho thấy TLR4 có thể đóng một vai trò trong biểu hiện bệnh (Go và cộng sự 2016). Ở những bệnh nhân PD, protein -synuclein được gấp sai sẽ kích hoạt microglia thông qua TLR2, kích hoạt tín hiệu MyD{6}}phụ thuộcNF-κB, từ đó làm tăng biểu hiện của TLR. TLR4 cũng có tương tác có thể quan sát được với -synuclein và khả năng loại bỏ di truyền của những con chuột được TLR{10}}bảo vệ khỏi thoái hóa thần kinh (Stefanova và cộng sự 2011).
Tăng tính thấm của ruột và sự chuyển vị của vi khuẩn dẫn đến kích hoạt TLR4 ở vỏ não trước trán đã được quan sát thấy ở những con chuột có hành vi trầm cảm (Martin-Hernandez và cộng sự 2016). Cuối cùng, biểu hiện TLR2 được điều chỉnh tăng ở cả bệnh nhân MS và trong mô hình chuột, bệnh viêm não tủy tự miễn thực nghiệm (EAE) (Fujiwara và cộng sự 2018).
Trong khi các con đường truyền tín hiệu liên quan chưa được hiểu rõ, chuột bị loại TLR2 phát triển EAE suy yếu, cho thấy vai trò của TLR2 (Fujiwara và cộng sự 2018). Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng hệ vi sinh vật ở bệnh nhân MS chịu trách nhiệm trực tiếp cho sự rối loạn điều hòa TLR2 và vai trò tiếp theo của nó trong bệnh lý (Wasko et al. 2020).
Kết hợp lại với nhau, những nghiên cứu này cho thấy tầm quan trọng của tín hiệu TLR trong sự phát triển của nhiều chứng rối loạn thần kinh và đưa ra các chiến lược trị liệu mới để điều trị chúng. Sự hiểu biết của chúng ta về các rối loạn thần kinh và tầm quan trọng của hệ vi sinh vật đường ruột đối với sự phát triển của chúng đang tiếp tục được mở rộng, với các mục tiêu điều trị mới đang được xác định.
Đặc biệt, PRR có thể trở thành mục tiêu hấp dẫn do chức năng của chúng là tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại mầm bệnh và sự rối loạn điều hòa của chúng trong nhiều bệnh lý (Mullen et al.2015).
Nhắm mục tiêu tín hiệu TLR2 bằng cách tăng khả năng chịu đựng TLR2 trong mô hình chuột có khả năng tái tổ hợp CNS được tăng cường đáng kể (Wasko và cộng sự 2019). Một đột biến làm mất chức năng ở gen TLR4 đã được chứng minh là ngăn chặn sự kích hoạt của microglia và bạch cầu đơn nhân bởi các peptide amyloid của Alzheimer trong các nghiên cứu in vitro (Walter et al. 2007).
Điều trị bằng melatonin có lợi trong việc làm giảm sự kích hoạt hồng cầu NLRP3 sau các hành vi giống trầm cảm do LPS gây ra, một phần thông qua việc giảm kích hoạt microglia (Arioz và cộng sự 2019). Cần nghiên cứu sâu hơn về cơ chế mà các PRR này điều chỉnh để xác định nhiều mục tiêu hơn trong việc điều trị và phòng ngừa nhiều bệnh rối loạn thoái hóa thần kinh và phát triển thần kinh.
PRR trong các bệnh khác
Ngoài vai trò của chúng trong các rối loạn thần kinh, PRR còn có liên quan đến sự phát triển của các rối loạn khác, bao gồm cả các bệnh tự miễn dịch. Tính đa hình của cả Nod1 và Nod2 đều có liên quan đến việc tăng tính nhạy cảm với hội chứng Guillain–Barresyndrome, một chứng rối loạn tự miễn dịch tấn công hệ thần kinh ngoại biên (Kharwar et al. 2016).
Hơn nữa, sự biểu hiện gia tăng của Nod1 và Nod2 đã được ghi nhận trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng Vogt–Koyanagi–Harada, một chứng rối loạn tự miễn dịch hiếm gặp (Deng et al.2016). Ngoài ra, tính đa hình trong họ NLR làm tăng nguy cơ phát triển IBD, với chuột thiếu Nod1 và Nod2 cho thấy sự gia tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh viêm đại tràng do DSS (Natividad et al. 2012) và đột biến Nod2 tương quan với chứng khó thở ở bệnh nhân IBD (Aschard et al. 2019).
Một dạng đa hình nucleotide đơn (SNP) nằm trên nhiễm sắc thể 1q44 ở hạ lưu NLRP3 trước đây được cho là có liên quan đến việc tăng tính nhạy cảm với bệnh Crohn (CD) (Villani và cộng sự 2009), nhưng các nghiên cứu gần đây hơn trên quần thể bệnh nhân người Hán ở Trung Quốc (Zhang và cộng sự 2014) và một nhóm bệnh nhân ở Anh (Lewis và cộng sự 2011) chỉ ra rằng SNP trong gen NLRP3 có liên quan chặt chẽ hơn với bệnh viêm loét đại tràng (UC) hơn là với CD.
Mặc dù vậy, đột biến CARD8 mất chức năng ở bệnh nhân CD dẫn đến tăng kích hoạtNLRP3, cho thấy rằng có thể có vai trò của NRLP3 trong sinh bệnh học CD (Schoultz và cộng sự 2009; Mao và cộng sự 2018). Chuột NLRP3−/− có biểu hiện viêm đại tràng do tooxazolone gây ra có độ nhạy cao hơn, cho thấy vai trò bảo vệ của thể gây sốt ở UC (Itani etal. 2016).
Trong trường hợp TLR, việc kích hoạt thụ thể và truyền tín hiệu NF-κB tiếp theo trong ruột là rất quan trọng đối với sự tồn tại của các tế bào thần kinh ruột chịu trách nhiệm về nhu động ruột. Các mô hình chuột loại trừ chỉ ra rằng TLR4 rất quan trọng đối với nhu động ruột, với khả năng vận động của GI bị trì hoãn liên quan đến việc giảm số lượng tế bào thần kinh nitrergic (Anitha et al. 2012).
Các nghiên cứu sơ bộ cho thấy vai trò của TLR4 trong sự phát triển teo đa hệ thống (MSA), trong đó, tương tự như PD, bệnh nhân MSA được phát hiện đã phá vỡ các protein liên kết chặt chẽ và biểu hiện TLR4 cao hơn ở niêm mạc đại tràng sigma của họ khi so sánh với nhóm đối chứng khỏe mạnh (Engen et cộng sự 2017). Kết hợp lại với nhau, những phát hiện này chứng minh vai trò quan trọng của NLR trong nhiều con đường gây bệnh, nêu bật tiềm năng của chúng trong việc duy trì sinh lý bình thường.
Kết luận
PRR, đặc biệt là họ NLR và TLR, được coi là cơ chế truyền tín hiệu mới trong sự phát triển của nhiều rối loạn thần kinh phức tạp, có khả năng hoạt động không phù hợp với nhiều con đường truyền tín hiệu khác.
Mức độ biểu hiện cao của chúng trong nhiều mô, đặc biệt là đường tiêu hóa, khiến chúng trở thành mục tiêu hấp dẫn để nghiên cứu sâu hơn về hệ vi sinh vật đường ruột và tác động của nó đối với sức khỏe con người cũng như sự phát triển chức năng ruột-não.
Tài trợ
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi NIH 1R01AT009365-01 (đối với MGG).
Tiểu sử
Ciara Keogh nhận bằng Cử nhân Di truyền học (Hons) từ Đại học Thành phố Dublin ở Dublin, Ireland vào năm 2018. Trong thời gian làm Tiến sĩ tại Đại học College Dublin, dưới sự giám sát của Tiến sĩ Eoin Cummins, cô đã nghiên cứu về tác động của carbon dioxide đối với tín hiệu viêm.
Sau đó, Sheter chuyển đến Trường Thú y UC Davis, nơi cô nghiên cứu vai trò của thuốc kháng sinh trong việc truyền tín hiệu trục vi sinh vật-ruột-não ở chuột sơ sinh dưới sự giám sát của Tiến sĩ Melanie Gareau.
Tài liệu tham khảo
1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K,Beyaert R & Szewczuk MR (2011). Trao đổi chéo Neu1 sialidase và ma trận metallicoproteinase-9 rất cần thiết cho việc kích hoạt thụ thể giống Toll và truyền tín hiệu tế bào. J Biol Chem 286, 36532–36549.[PubMed: 21873432]
2.Akira S & Takeda K (2004). Tín hiệu thụ thể giống như thu phí. Nat Rev Immunol 4, 499–511. [PubMed:15229469]
3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). Các sản phẩm vi sinh vật đường ruột điều chỉnh khả năng vận động của đường tiêu hóa ở chuột thông qua tín hiệu thụ thể giống Toll 4. Khoa tiêu hóa 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]
4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017). Phân tử cảm nhận peptidoglycan của vi khuẩn Pglyrp2 điều chỉnh sự phát triển và hành vi của não. Mol Psychiatry 22, 257–266 . [PubMed: 27843150]
5.Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S(2019). Melatonin làm giảm các hành vi giống trầm cảm cấp tính do LPS gây ra và kích hoạt tế bào hồng cầu NLRP3 vi mô thông qua con đường SIRT1/Nrf2. Front Immunol 10, 1511. [PubMed:31327964]
6.Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Tác động di truyền lên hệ vi sinh vật hội sinh ở bệnh nhân mắc bệnh viêm ruột. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]
7. Balakrishnan B, Luckey D & Taneja V (2019). Hội chứng ruột liên quan đến tự miễn dịch điều chỉnh tính thấm và khả năng miễn dịch của ruột ở chuột được nhân hóa. Mil Med 184, 529–536. [PubMed: 30901468]
8.Baquero F & Nombela C (2012). Microbiome là một cơ quan của con người. Nhiễm vi sinh vật lâm sàng 18 2–4.
9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL (2005). Axit nucleic có nguồn gốc từ động vật có vú có thể hoạt động như các phối tử nội sinh cho các thụ thể giống Toll và có thể thúc đẩy bệnh lupus ban đỏ hệ thống. J Exp Med 202, 1131–1139. [PubMed: 16230478]
10.Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC & Grimes C (2020). Các mảnh peptideoglycan của vi khuẩn điều chỉnh tín hiệu miễn dịch bẩm sinh một cách khác biệt. bioRxiv,10.1101/2020.09.03.278705.
11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chiến M, Chai S,Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C & Ma A (2004). Enzim biến đổi ubiquitin A20 cần thiết để chấm dứt phản ứng của thụ thể giống Toll. Nat Immunol 5, 1052–1060. [PubMed:15334086]
12.Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Kim cương B &Pettersson S (2014). Hệ vi sinh vật đường ruột ảnh hưởng đến tính thấm của hàng rào máu não ở chuột. SciTransl Med 6, 263ra158.
For more information:1950477648nn@gmail.com
