Tính an toàn và khả năng sinh miễn dịch của một loại vắc xin tái tổ hợp protein AS 03- bổ trợ SARS-CoV -2 (CoV2 PreS DTM) ở người trưởng thành khỏe mạnh: Phát hiện tạm thời từ giai đoạn 2, ngẫu nhiên, tìm liều lượng, nghiên cứu đa trung tâm

Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Bản tóm tắt

Tiểu sử

Chúng tôi đã đánh giáSARS-CoV -2vắc xin protein tái tổ hợp tăng đột biến trước khi tiêm chủng (CoV2 preS dTM) với các chất bổ trợ khác nhau, không có chất bổ trợ, và trong một lịch trình dùng thuốc một lần và hai lần tiêm trong một nghiên cứu giai đoạn 1–2 trước đó. Dựa trên kết quả tạm thời từ nghiên cứu đó, chúng tôi đã chọn lịch tiêm hai mũi và chất bổ trợ AS03 để phát triển thêm về mặt lâm sàng. Tuy nhiên, phản ứng kháng thể thấp hơn mong đợi, đặc biệt ở người lớn tuổi, và khả năng gây phản ứng cao hơn dự kiến ​​sau khi tiêm vắc xin thứ hai đã được quan sát thấy. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã đánh giá tính an toàn và khả năng sinh miễn dịch của một công thức tối ưu hóa của CoV2 preS dTM bổ trợ với AS03 để thông báo về tiến trình thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3.

Kinh nghiệm Cistanchetrênsự miễn nhiễm

Phương pháp

Giai đoạn 2, nghiên cứu ngẫu nhiên, nhóm song song, phân bổ liều lượng được thực hiện ở người lớn (Lớn hơn hoặc bằng 18 tuổi), bao gồm những người có tình trạng bệnh từ trước, những người bị suy giảm miễn dịch (ngoại trừ những người được cấy ghép nội tạng gần đây hoặc hóa trị), và những người có nguy cơ tăng nặngCOVID -19, tại 20 trung tâm nghiên cứu lâm sàng ở Hoa Kỳ và Honduras. Những phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú hoặc đối với những phụ nữ có khả năng sinh đẻ, không sử dụng phương pháp tránh thai hoặc kiêng cữ hiệu quả và những người đã được chủng ngừa COVID -19, đều bị loại trừ. Những người tham gia được phân công ngẫu nhiên (1: 1: 1) bằng cách sử dụng hệ thống công nghệ phản ứng tương tác, với sự phân tầng theo độ tuổi (18–59 tuổi và Lớn hơn hoặc bằng 60 tuổi), kết quả xét nghiệm chẩn đoán huyết thanh nhanh (dương tính hoặc âm tính) và cao- điều kiện y tế nguy cơ (có hoặc không), được tiêm hai lần (ngày 1 và ngày 22) 5 µg (liều thấp), 10 µg (liều trung bình) hoặc 15 µg (liều cao) kháng nguyên CoV2 preS dTM với hàm lượng AS03 cố định . Tất cả những người tham gia và người đánh giá kết quả được che giấu để phân công nhóm; Các nhân viên nghiên cứu được tiết lộ liên quan đến việc chuẩn bị vắc xin không tham gia vào các đánh giá kết quả an toàn. Tất cả các nhân viên phòng thí nghiệm thực hiện các xét nghiệm đều được che giấu để điều trị. Mục tiêu an toàn chính là mô tả hồ sơ an toàn ở tất cả những người tham gia, đối với mỗi công thức vắc xin ứng cử viên. Các tiêu chí an toàn được đánh giá cho tất cả những người tham gia ngẫu nhiên đã nhận được ít nhất một liều vắc xin nghiên cứu (bộ phân tích an toàn) và được trình bày ở đây cho giai đoạn nghiên cứu tạm thời (đến ngày 43). Mục tiêu sinh miễn dịch chính là mô tả hiệu giá kháng thể trung hòa đối với biến thể D614G 14 ngày sau lần tiêm chủng thứ hai (ngày 36) ở những người tham gia đãSARS-CoV -2ngây thơ, người đã tiêm cả hai mũi tiêm, được cung cấp mẫu vào ngày 1 và ngày 36, không có sai lệch về quy trình và không nhận được vắc xin COVID -19 được ủy quyền trước ngày 36. Các kháng thể trung hòa được đo bằng xét nghiệm trung hòa pseudovirus và được trình bày ở đây lên đến 14 ngày sau liều thứ hai. Với mục tiêu sinh miễn dịch thứ cấp, chúng tôi đánh giá các kháng thể trung hòa ở những người tham gia không phải người bản địa. Thử nghiệm này đã được đăng ký với ClinicalTrials.gov (NCT04762680) và không dành cho những người mới tham gia cho nhóm thuần tập được báo cáo tại đây.

Kết quả

Trong số 722 người tham gia đã đăng ký và được chỉ định ngẫu nhiên từ ngày 24 tháng 2 năm 2021 đến ngày 8 tháng 3 năm 2021, 721 người đã nhận được ít nhất một mũi tiêm (liều thấp =240, liều trung bình =239 và liều cao =242 ). Tỷ lệ người tham gia báo cáo ít nhất một phản ứng ngoại ý gây ra (tại chỗ tiêm hoặc toàn thân) trong 7 ngày đầu tiên sau bất kỳ loại vắc xin nào là tương tự giữa các nhóm điều trị (217 [91 phần trăm] trong số 238 ở nhóm liều thấp, 213 [90 phần trăm] 237 ở nhóm liều trung bình và 218 [91 phần trăm] trong số 239 ở nhóm liều cao); những phản ứng bất lợi này chỉ thoáng qua, hầu hết ở mức độ nhẹ đến trung bình, và xảy ra với tần suất và cường độ cao hơn sau lần tiêm chủng thứ hai. Bốn người tham gia báo cáo các tác dụng phụ không mong muốn ngay lập tức; hai (mỗi loại ở nhóm liều thấp và nhóm liều trung bình) được các nhà điều tra coi là có liên quan đến vắc xin và hai (mỗi loại ở nhóm liều thấp và liều cao) được coi là không liên quan. Năm người tham gia báo cáo có bảy tác dụng ngoại ý liên quan đến vắc-xin (hai người ở nhóm liều thấp, một người ở nhóm liều trung bình và bốn người ở nhóm liều cao). Không có tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến vắc-xin và không có tác dụng phụ cần quan tâm đặc biệt nào được báo cáo. Trong số những người tham gia ngây thơ vớiSARS-CoV -2ở ngày thứ 36, 158 (98 phần trăm) trong số 162 ở nhóm liều thấp, 166 (99 phần trăm) trong số 168 ở nhóm liều trung bình, và 163 (98 phần trăm) của 166 ở nhóm liều cao có ít nhất a tăng gấp hai lần hiệu giá kháng thể trung hòa đối với biến thể D614G so với ban đầu. Hiệu giá trung bình hình học của kháng thể trung hòa (GMT) ở ngày 36 đối với những người tham gia còn ngây thơ là 2189 (95% CI 1744–2746) đối với nhóm liều thấp, 2269 (1792–2873) đối với nhóm liều trung bình và 2895 (2294 –3654) đối với nhóm liều cao. Tỷ lệ GMT (ngày 36: ngày 1) là 107 (95% CI 85–135) ở nhóm liều thấp, 110 (87–140) ở nhóm liều trung bình và 141 (111–179) ở nhóm liều cao- nhóm liều lượng. Hiệu giá kháng thể trung hòa ở người lớn không phải là người bản xứ 21 ngày sau một lần tiêm có xu hướng cao hơn hiệu giá sau hai lần tiêm ở người lớn còn ngây thơ, với GMTs 21 ngày sau một lần tiêm đối với những người tham gia không phải người bản địa là 3143 (95% CI 836– 11 815) ở nhóm liều thấp, 2338 (593–9226) ở nhóm liều trung bình và 7069 (1361 - 36 725) ở nhóm liều cao.

Saranya Sridhar, Arnel Joaquin, Matthew I Bonaparte, Agustin Bueso, Anne-Laure Chabanon, Aiying Chen, Roman M Chicz, David Diemert, Brandon J Essink, Bo Fu, Nicole A Grunenberg, Helene Janosczyk, Michael C Keefer, Doris M Rivera M , Ya Meng, Nelson L Michael, Sonal S Munsiff, Onyema Ogbuagu, Vanessa N Raabe, Randall Severance, Enrique Rivas, Natalya Romanyak, Nadine G Rouphael, Lode Schuerman, Lawrence D Sher, Stephen R Walsh, Judith White, Dalia von Barbier, Guy de Bruyn, Richard Canter, Marie-Helene Grillet, Maryam Keshtkar-Jahromi, Marguerite Koutsoukos, Denise Lopez, Roger Masotti, Sandra Mendoza, Catherine Moreau, Maria Angeles Ceregido, Shelly Ramirez, Ansoyta Said, Fernanda Tavares-Da-Silva, Jiayuan Shi, Tina Tong, John Treanor, Carlos A Diazgranados *, Stephen Savarino *

Sanofi Pasteur, Reading, Vương quốc Anh (S Sridhar DPhil); Charles R Drew University of Medicine and Science, Los Angeles, CA, USA (A Joaquin MD); Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA, USA (M.I Bonaparte Ph.D., A Chen Ph.D., B Fu Ph.D., H Janosczyk MA, Y Meng PhD, N Romanyak PharmD, D von Barbier MS, G de Bruyn MD, R Canter BSc, D Lopez MSc, R Masotti MS, CA Diazgranados MD, S Savarino MD); Demedica, San Pedro Sula, Honduras (A Bueso MD); Sanofi Pasteur, Lyon, Pháp (AL Chabanon PharmD, MH Grillet MD); Sanofi Pasteur, Cambridge, MA, USA (RM Chicz Ph.D.); Trường Y khoa và Khoa học Y tế George Washington, Washington, DC, Hoa Kỳ (D ​​Diemert MD); Nghiên cứu lâm sàng Meridian, Omaha, NE, Hoa Kỳ (BJ Essink MD); Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson, Seattle, WA, Hoa Kỳ (NA Grunenberg MD, S Ramirez MS); Đại học Rochester, Trường Y và Nha khoa, Rochester, NY, Hoa Kỳ (MC Keefer MD, SS Munsiff MD); INVERIME, Tegucigalpa, Honduras (DM Rivera M MD); Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring, MD, USA (NL Michael MD); Trường Y Đại học Yale, New Haven, CT, Hoa Kỳ (O Ogbuagu MD); Trường Y khoa Grossman thuộc Đại học New York, New York, NY, Hoa Kỳ (VN Raabe MD); Synexus Clinical Research Limited, Tempe, AZ, USA (R Severance MD); Sanofi Pasteur, Ciudad de México, Mexico (E Rivas MD); Trường Y Đại học Emory, Atlanta, GA, Hoa Kỳ (GS NG Rouphael MD); GlaxoSmithKline Vaccines, Wavre, Belgium (L Schuerman MD, M Koutsoukos MS, MA Ceregido PhD, F Tavares-Da-Silva MD); Hiệp hội Nghiên cứu Bán đảo, Rolling Hills Estates, CA, Hoa Kỳ (LD Sher MD); Trường Y Harvard, Boston, MA, Hoa Kỳ (SR Walsh MDCM); Synexus, Orlando, FL, Hoa Kỳ (J White MD); Viện Y tế Quốc gia (NIH), Rockville, MD, Hoa Kỳ (M Keshtkar-Jahromi MD) Sanofi Pasteur, Bogota, Colombia (S Mendoza BSc); Sanofi Pasteur, Marcy l'Etoile, Pháp (C Moreau MSc, A Said BSc); Công ty Dịch vụ TechData, King of Prussia, PA, USA (J Shi MS); Chi nhánh Nghiên cứu Dịch thuật vắc-xin, Viện Quốc gia về Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm, NIH, Rockville, MD, Hoa Kỳ (T Tong DrPH); Cơ quan Phát triển và Nghiên cứu Nâng cao Y sinh, Washington, DC, Hoa Kỳ (J Treanor MD) Thư từ gửi: Tiến sĩ Saranya Sridhar, Sanofi Pasteur, Reading RG61PT, Vương quốc Anh

thể hình cistanchetrênsự miễn nhiễm

Diễn dịch

Hai lần tiêm CoV2 preS dTM-AS03 cho thấy tính an toàn và khả năng gây phản ứng ở mức chấp nhận được, và khả năng sinh miễn dịch mạnh mẽ ở người lớnSARS-CoV -2ngây thơ và không ngây thơ. Những kết quả này đã hỗ trợ việc đánh giá giai đoạn 3 của liều kháng nguyên 10 µg đối với tiêm chủng chính và liều kháng nguyên 5 µg đối với tiêm chủng tăng cường.

Kinh phí

Sanofi Pasteur và Cơ quan Nghiên cứu và Phát triển Nâng cao Y sinh

Giới thiệu

COVID -19đã gây ra bệnh tật và tử vong chưa từng có trên toàn thế giới và tiếp tục tàn phá sức khỏe và nền kinh tế toàn cầu hơn 2 năm kể từ khi nó xuất hiện.1,2 Những nỗ lực phi thường trong việc phát triển, sản xuất và phân phối vắc xin COVID -19 đã dẫn đến một số loại vắc xin được được cấp chỉ định sử dụng khẩn cấp3 hoặc phê duyệt đầy đủ. Các nỗ lực liên tục để phát triển vắc xin vẫn cần thiết để đáp ứng nhu cầu toàn cầu, cung cấp các lựa chọn vắc xin thay thế với hồ sơ nguy cơ lợi ích được tối ưu hóa cho các nhóm dân số đa dạng và cung cấp khả năng bảo vệ rộng rãi hơn chống lại các biến thể mới nổi.

Sanofi Pasteur, cộng tác với GlaxoSmithKline, đã phát triển một chất bổ trợSARS-CoV -2vắc xin protein tái tổ hợp sử dụng hệ thống véc tơ biểu hiện baculovirus để biểu hiện ổn địnhSARS-CoV -2Protein tăng đột biến trước khi tưới máu (S) (CoV2 preS dTM) .4 Việc sử dụng công thức vắc xin bổ trợ mang lại lợi thế về tiết kiệm liều và phạm vi bảo vệ lớn hơn.5 Trong nghiên cứu giai đoạn 1–2, tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin ứng cử viên CoV2 preS dTM kết hợp với AS03 (CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline) hoặc AF03 (Sanofi Pasteur) ở hai liều kháng nguyên (5 µg cho liều thấp và 15 µg cho liều cao) được đánh giá ở người lớn khỏe mạnh từ 18 tuổi trở lên. dữ liệu từ nghiên cứu đó cho phép lựa chọn lịch tiêm hai mũi và chất bổ trợ AS03 để phát triển thêm về mặt lâm sàng. Tuy nhiên, các phản ứng kháng thể thấp hơn mong đợi, đặc biệt là ở người lớn tuổi (Trên hoặc bằng 60 tuổi), và khả năng gây phản ứng cao hơn mong đợi sau khi tiêm vắc xin thứ hai đã được quan sát thấy. Các công thức thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1–2 được thử nghiệm có nồng độ kháng nguyên thấp hơn dự đoán (1 · 3 µg đối với liều thấp và 2 · 6 µg đối với liều cao), mà chúng tôi giả thuyết đã góp phần làm giảm phản ứng kháng thể. Khả năng sinh phản ứng tăng được giả thuyết là do hàm lượng protein tế bào chủ cao hơn dự kiến ​​trong các công thức vắc-xin.4 Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhằm đánh giá tính an toàn, khả năng sinh phản ứng và khả năng sinh miễn dịch của ba công thức tối ưu hóa của CoV2 preS dTM-AS03 .

cistanche amazontrênsự miễn nhiễm

Phương pháp

Nghiên cứu thiết kế và người tham gia

Đây là giai đoạn 2 đang diễn ra, nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên, có sửa đổi, nhóm song song, phân liều, được thực hiện tại 20 trung tâm nghiên cứu lâm sàng ở Hoa Kỳ và Honduras, với thời gian dự kiến ​​khoảng 13 tháng. Ở đây, chúng tôi trình bày dữ liệu về tính an toàn và phản ứng tạm thời cho đến ngày nghiên cứu 43, 3 tuần sau khi tiêm chủng lần thứ hai và dữ liệu về tính sinh miễn dịch cho đến ngày nghiên cứu 36.

Người lớn từ 18 tuổi trở lên đủ điều kiện để đưa vào nghiên cứu. Phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú hoặc đối với những người có khả năng sinh con, không sử dụng phương pháp tránh thai hiệu quả hoặc kiêng khem từ ít nhất 4 tuần trước liều đầu tiên cho đến ít nhất 12 tuần sau liều thứ hai và những người đã được tiêm COVID { Vắc xin {3}}, đã bị loại trừ. Để cho phép đánh giá hiệu quả của vắc-xin ở các nhóm nguy cơ cao, những người có tình trạng bệnh từ trước, những người bị suy giảm miễn dịch (ngoại trừ những người đã được cấy ghép nội tạng rắn hoặc tủy xương trong 180 ngày qua hoặc hóa trị trong 90 ngày qua) và những người có khả năng tăng nguy cơ mắc COVID nghiêm trọng -196 đã đủ điều kiện tham gia nghiên cứu. Tiêu chí bao gồm và loại trừ, và danh sách các tình trạng y tế được coi là có liên quan đến tăng nguy cơ mắc COVID nghiêm trọng -19, được mô tả đầy đủ trong phụ lục (trang 4).

Nghiên cứu được thực hiện tuân thủ các hướng dẫn của Hội nghị Quốc tế về Hài hòa đối với Thực hành Lâm sàng Tốt và các nguyên tắc của Tuyên bố Helsinki. Nghị định thư và các sửa đổi đã được phê duyệt bởi các hội đồng đánh giá thể chế của ủy ban đạo đức độc lập hiện hành và các cơ quan quản lý, theo quy định của địa phương. Sự đồng ý bằng văn bản đã được thông báo từ những người tham gia trước khi thực hiện bất kỳ quy trình nghiên cứu nào.

Ngẫu nhiên hóa và tạo mặt nạ

Một danh sách ngẫu nhiên được tạo ra bởi một nhóm độc lập với việc lập kế hoạch ngẫu nhiên và hệ thống công nghệ phản hồi tương tác tích hợp trước khi bắt đầu ghi danh. Sự ngẫu nhiên có ba yếu tố phân tầng, bao gồm nhóm tuổi (18–59 tuổi và Lớn hơn hoặc bằng 60 tuổi), tính dương tính của xét nghiệm chẩn đoán huyết thanh nhanh SARS-CoV -2 ban đầu (dương tính hoặc âm tính bởi COVID -19 immunoglobulin [Ig] Băng xét nghiệm nhanh G và IgM; Healgen Scientific, Houston, TX, USA), và các tình trạng y tế có nguy cơ cao (có hoặc không). Trong mỗi tầng, những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1: 1, với kích thước khối là sáu, để nhận hai mũi tiêm (vào ngày 1 và ngày 22) 5 ug (liều thấp), 10 ug (liều trung bình) , hoặc 15 ug (liều cao) kháng nguyên CoV2 preS dTM, với liều cố định của tá dược AS03. Một nhóm nhỏ những người tham gia có kết quả xét nghiệm âm tính với xét nghiệm chẩn đoán huyết thanh nhanh SARS-CoV -2 được phân tầng bổ sung theo độ tuổi và nhóm nghiên cứu và được chỉ định ngẫu nhiên để cung cấp mẫu để đánh giá khả năng miễn dịch qua trung gian tế bào và kháng thể niêm mạc.

Tất cả những người tham gia và người đánh giá kết quả được che giấu để phân công nhóm; Các nhân viên nghiên cứu được tiết lộ liên quan đến việc chuẩn bị vắc xin không tham gia vào các đánh giá kết quả an toàn. Ngoài ra, tất cả các nhân viên phòng thí nghiệm thực hiện các xét nghiệm cho nghiên cứu đều được che giấu để chỉ định điều trị.

Thủ tục

Kháng nguyên protein tái tổ hợp CoV2 preS dTM được sản xuất bằng cách sử dụng hệ thống vectơ biểu hiện vi khuẩn baculovirus tế bào côn trùng độc quyền của Sanofi Pasteur, trên cơ sở trình tự protein S từ chủng tham chiếu Wuhan-Hu -1 (D614), như đã mô tả trước đây .4 Hệ chất bổ trợ AS 0 3 (Vắc xin GlaxoSmithKline, Rixensart, Bỉ) là nhũ tương dầu trong nước chứa 11 · 86 mg tocopherol và 1 0 · 69 mg squalene mỗi 0 · Liều vắc xin 5 mL. Một thể tích tương đương của nhũ tương tá dược được thêm vào lọ chứa kháng nguyên và trộn trước khi tiêm. Thuốc chủng ngừa (0 · 5 mL mỗi liều) được thực hiện bởi nhân viên nghiên cứu có trình độ và được đào tạo bằng cách tiêm bắp vào vùng cơ delta của cánh tay trên.

Các mẫu máu và mẫu gạc mũi họng được thu thập trước mỗi lần tiêm chủng để xác định xem những người tham gia đã bị nhiễm SARS-CoV -2 trong quá khứ hay hiện tại (ngây thơ hoặc không nhiễm trùng). Những người tham gia được phân loại là ngây thơ hoặc không có nguồn gốc ở ngày 1 và ngày 22 hoặc ngày 1 hoặc ngày 22 bằng cách đánh giá các mẫu máu sử dụng xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang Elecsys để phát hiện các kháng thể kháng S (Elecsys Anti-SARS-CoV -2 S xét nghiệm; Roche, Indianapolis, IN, Hoa Kỳ) vào ngày nghiên cứu 1 và để phát hiện kháng thể kháng nucleocapsid (Elecsys Anti-SARS-CoV -2 N; Roche) vào ngày nghiên cứu 1 và 22; và phát hiện axit nucleic SARS-CoV -2 trong gạc mũi họng bằng các xét nghiệm khuếch đại axit nucleic (xét nghiệm NAAT; Abbott RealTime SARS-CoV -2; Abbott Molecular, Des Plaines, IL, Hoa Kỳ) vào những ngày nghiên cứu 1 và 22. Phân tích được thực hiện theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Chúng tôi đã xác định những người tham gia là không quen thuộc với SARS-CoV -2 vào ngày nghiên cứu 1 và 22 nếu họ xét nghiệm âm tính với kháng thể kháng S vào ngày nghiên cứu 1 và đối với cả kháng thể kháng nucleocapsid và SARS-CoV -2 nucleic axit vào ngày 1 và ngày 22; chúng tôi đã xác định những người tham gia là không phải người bản xứ nếu họ có kết quả dương tính với ít nhất một trong ba bài kiểm tra vào các ngày nghiên cứu 1, 22 hoặc cả hai (phụ lục trang 5).

Mẫu máu sẽ được thu thập từ những người tham gia ở tất cả các lần thăm khám cho đến ngày thứ 387 để đánh giá tính sinh miễn dịch; Đánh giá tính sinh miễn dịch vào ngày 1, ngày 22 và ngày 36 được trình bày ở đây. Hiệu giá kháng thể trung hòa SARS-CoV -2 chống lại biến thể D614G và biến thể beta (B.1.351) được đo bằng xét nghiệm trung hòa pseudovirus, sử dụng giả vi rút HIV -1 biểu hiện protein S có chiều dài đầy đủ của biến thể tương ứng, 8 tại Monogram Biosciences LabCorp (Nam San Francisco, CA, Hoa Kỳ). Xét nghiệm trung hòa pseudovirus được mô tả chi tiết trong phụ lục p 6. Hiệu giá kháng thể trung hòa được tính toán như nghịch đảo của độ pha loãng huyết thanh dẫn đến trung hòa 50 phần trăm. Hồ sơ kháng thể liên kết được đánh giá bằng cách đo các kháng thể IgG kháng protein SARS-CoV -2 với ELISA gián tiếp (Nexelis, Laval, Canada), như đã mô tả trước đây.4 Tiêu chuẩn đối chiếu (006 / GCN4 / Std / 01 / 2020) được chuẩn bị bằng cách gộp bốn mẫu 5 mL huyết thanh dưỡng bệnh COVID -19 (Quebec, Canada) từ những bệnh nhân không có triệu chứng ít nhất 14 ngày sau khi nhiễm bệnh. Chúng tôi đã thiết lập thống nhất theo EU / mL, trên cơ sở trung bình hình học của nồng độ hiệu dụng nửa cực đại (EC50) từ 69 đường cong chuẩn hợp lệ, dưới dạng nồng độ tùy ý là 1142 EU / mL. Các phản ứng kháng thể trung hòa và kháng thể liên kết với D614G được đo ở tất cả những người tham gia vào ngày 1, ngày 22 và ngày 36.

Các phản ứng của kháng thể trung hòa với biến thể beta được đo ở ngày thứ 36. Các mẫu máu toàn phần được kích thích ex vivo với kháng nguyên SARS-CoV -2 S (spike-GCN4; Nexelis), sử dụng hệ thống TruCulture (Rules-Based Medicine, Austin , TX, Hoa Kỳ) như đã mô tả trước đây.4 Một xét nghiệm miễn dịch đa cầu dựa trên vi cầu (xét nghiệm TruCulture OptiMAP; Y học dựa trên quy tắc) được sử dụng để đánh giá nồng độ cụ thể của interferon (IFN), yếu tố hoại tử khối u (TNF), interleukin (IL) { {9}}, IL -4, IL -5 và IL -13 trên bảng cấu hình cytokine đã được xác thực. Các đĩa phản ứng được phân tích trên nền tảng Luminex (Luminex Corporation, Austin, Texas, Hoa Kỳ) và nồng độ cytokine được tính toán bằng phần mềm thích ứng (Trình đọc đĩa dựa trên Quy tắc phiên bản 2.1.5.8; Trình xem đĩa phiên bản 5.1.1.2) sử dụng đường cong chuẩn để sản xuất cytokine cụ thể tại mỗi thời điểm.

Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >1 0 0 mm đối với ban đỏ do tiêm và sưng tấy; hoặc Cao hơn hoặc bằng 39 · 0 độ đối với sốt]) và được điều tra viên đánh giá về mức độ nghiêm trọng và liên quan đến vắc xin nghiên cứu. Từ điển Y khoa cho các hoạt động điều tiết (MedDRA) loại cơ quan và thuật ngữ ưu tiên đã được ghi lại cho các tác dụng phụ không mong muốn. Các sự kiện bất lợi được coi là liên quan đến vắc-xin đã được ghi nhận là phản ứng có hại.

Kết quả

Mục tiêu an toàn chính là mô tả hồ sơ an toàn ở tất cả những người tham gia, đối với mỗi công thức vắc xin ứng cử viên. Trong phân tích tạm thời này, chúng tôi mô tả các tiêu chí an toàn chính cho đến ngày thứ 43 (21 ngày sau khi tiêm lần thứ hai), bao gồm các tác dụng ngoại ý toàn thân không mong muốn trong vòng 30 phút sau mỗi lần tiêm, các phản ứng tại chỗ tiêm (đau, ban đỏ và sưng tấy), và các phản ứng toàn thân gây ra (sốt, nhức đầu, khó chịu, đau cơ, đau khớp và ớn lạnh) lên đến 7 ngày sau mỗi lần tiêm, các tác dụng phụ không mong muốn lên đến 21 ngày sau lần tiêm cuối cùng, và các tác dụng ngoại ý đã tham gia y tế, SAE, và các tác dụng phụ của quan tâm đặc biệt trong suốt quá trình nghiên cứu. Các sự kiện có hại được quan tâm đặc biệt bao gồm phản ứng phản vệ, co giật toàn thân, giảm tiểu cầu và các rối loạn tiềm ẩn qua trung gian miễn dịch.9 Các mục tiêu an toàn thứ cấp (sẽ được trình bày ở phần khác) là COVID có triệu chứng đã được phòng thí nghiệm xác nhận -19 và SARS-CoV đã được xác nhận về mặt huyết thanh học {{ 11}} nhiễm trùng.

Mục tiêu sinh miễn dịch chính là mô tả phản ứng kháng thể trung hòa đối với biến thể D614G 14 ngày sau khi tiêm chủng lần thứ hai (vào ngày thứ 36) ở những người tham gia chưa mắc SARS-CoV -2. Các mục tiêu về tính sinh miễn dịch thứ cấp bao gồm đánh giá các phản ứng kháng thể liên kết ở những người tham gia không ngây thơ và các phản ứng kháng thể liên kết và trung hòa ở những người tham gia không ngây thơ. Đáp ứng của kháng thể được mô tả trên cơ sở hiệu giá trung bình hình học (GMT) đối với kháng thể trung hòa hoặc nồng độ trung bình hình học (GMC) đối với kháng thể liên kết. Chúng tôi đã tính toán tỷ lệ GMT (GMTR) và tỷ lệ GMC (GMCR) cho sau khi tiêm chủng (ngày 36) so với trước khi tiêm chủng (ngày 1), tỷ lệ người tham gia có hiệu giá kháng thể tăng ít nhất hai lần hoặc bốn lần so với ban đầu tại mỗi thời điểm sau tiêm chủng và tỷ lệ người trả lời. Trong số những người tham gia có hiệu giá kháng thể trung hòa dưới giới hạn định lượng thấp hơn (LLOQ) tại thời điểm ban đầu, những người phản ứng được xác định là những người có hiệu giá sau khi tiêm chủng tăng ít nhất hai lần so với ngày 1. Ở những người tham gia có hiệu giá ban đầu cao hơn LLOQ , những người trả lời là những người có hiệu giá sau khi tiêm chủng tăng ít nhất gấp 4 lần so với ngày 1. Hiệu giá trước khi tiêm vắc xin thấp hơn LLOQ của xét nghiệm (1:40) được gán giá trị bằng một nửa LLOQ.

Đối với các đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (một mục tiêu khám phá), sự gia tăng gấp đôi các cytokine riêng lẻ ở ngày thứ 36 từ ngày thứ nhất và ở ngày thứ 22 từ ngày thứ nhất được tính bằng cách chia phép đo ngày 22 hoặc ngày 36 cho phép đo ngày thứ nhất; tỷ lệ tăng gấp đối với các cặp cytokine (ví dụ: IFN đến IL -4) ​​và 95% CI của chúng đã được tính toán. Các mục tiêu sinh miễn dịch thăm dò khác sẽ được trình bày ở phần khác, bao gồm việc đánh giá tỷ lệ trung hòa với các kháng thể liên kết và đánh giá các phản ứng của kháng thể niêm mạc. Chúng tôi cũng đánh giá các phản ứng của kháng thể trung hòa vào ngày thứ 36 đối với biến thể beta như một mục tiêu khám phá.

Trong một phân tích hậu kỳ, các phản ứng kháng thể trung hòa và kháng thể liên kết chống lại biến thể D614G được đo trong một nhóm các mẫu huyết thanh dưỡng bệnh ở người (Sanguine Biobank, Waltham, MA, USA; iSpec samples, Lexington, MA, USA; PPD, Wilmington, NC, Hoa Kỳ; 79 mẫu) sử dụng các xét nghiệm tương tự đã được sử dụng trên các mẫu huyết thanh của người tham gia, trong cùng một phòng thí nghiệm và trong một khung thời gian tương đương để giảm thiểu sự thay đổi của xét nghiệm theo thời gian. Các mẫu hồi phục được lấy từ những người hiến tặng đã khỏi bệnh COVID -19 (với mức độ nghiêm trọng lâm sàng từ nhẹ đến nặng) và không có triệu chứng tại thời điểm lấy mẫu, như đã mô tả trước đây.4 Tỷ lệ hiệu giá kháng thể do vắc xin gây ra cho Hiệu giá huyết thanh dưỡng bệnh được tính toán cho từng nhóm liều kháng nguyên, theo nhóm tuổi.

Phân tích thống kê Tất cả các phân tích theo kế hoạch đều mang tính mô tả. Ước tính có kích thước mẫu gồm 16 0 người tham gia được đánh giá là chưa quen với SARS-CoV -2 cho mỗi nhóm để kích hoạt GMTR quan sát được tối thiểu giữa các nhóm vắc xin là 0 · 73, giả sử là GMTR thực là 1 và SD là 0 · 67 (ước tính cho xét nghiệm trung hòa pseudovirus) với xác suất 95%. Giả sử tỷ lệ tiêu hao là 15 phần trăm và giới hạn tỷ lệ những người có kết quả xét nghiệm dương tính bằng xét nghiệm chẩn đoán huyết thanh nhanh SARS-CoV -2 ở 20 phần trăm dân số nghiên cứu, tổng quy mô nghiên cứu là 720 người tham gia (240 người trong mỗi nhóm) là đã lên kế hoạch.

Các điểm cuối an toàn được đánh giá trong bộ phân tích an toàn, bao gồm tất cả những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên đã nhận được ít nhất một liều vắc-xin nghiên cứu và dữ liệu của họ được phân tích theo loại vắc-xin thực sự nhận được. Khả năng sinh miễn dịch được đánh giá trong bộ phân tích theo quy trình, bao gồm những người tham gia được tiêm cả hai mũi tiêm, cung cấp mẫu máu vào ngày thứ nhất và ngày thứ 36, không có sai lệch quy trình chỉ định trước và không nhận được vắc-xin COVID -19 được ủy quyền trước đó ngày 36; dữ liệu được phân tích theo nhóm vắc xin mà những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên.

Tập hợp phân tích đầy đủ bao gồm tất cả những người tham gia đã nhận được ít nhất một mũi tiêm nghiên cứu. Miễn dịch qua trung gian tế bào được phân tích trong một tập hợp con được chọn ngẫu nhiên của tập hợp phân tích theo mỗi giao thức. Để tính toán tỷ lệ người tham gia với một điểm cuối cụ thể, số lượng người tham gia từ tập hợp phân tích với dữ liệu có sẵn cho điểm cuối đó được sử dụng làm mẫu số. Phân tích nhóm con xác định trước cho các thông số an toàn chính được thực hiện theo nhóm tuổi (18–59 tuổi và Lớn hơn hoặc bằng 60 tuổi), tình trạng SARS-CoV -2 cơ bản (ngây thơ ở ngày đầu và không ngây thơ vào ban ngày 1), và các tình trạng y tế có nguy cơ cao (có hoặc không).

Các phân tích nhóm phụ khả năng sinh miễn dịch được thực hiện theo nhóm tuổi và các tình trạng bệnh lý có nguy cơ cao. 95% CI cho GMT, GMC, GMTR và GMCR được tính toán bằng cách sử dụng xấp xỉ bình thường của các chuẩn mực được biến đổi theo nhật ký. 95% CI cho tỷ lệ người tham gia có mức tăng hoặc người trả lời ít nhất hai lần hoặc bốn lần được tính bằng phương pháp Clopper-Pearson.10

95% CI cho sự khác biệt về tỷ lệ của những người tham gia với mức tăng ít nhất hai lần hoặc bốn lần và những người trả lời được tính toán bằng cách sử dụng phương pháp điểm Newcombe-Wilson mà không cần hiệu chỉnh liên tục.10 Các phân tích thống kê được thực hiện bằng SAS phiên bản 9.4 trở lên.

Kết quả

Trong số 722 người tham gia đã đăng ký và được phân bổ ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm nghiên cứu từ ngày 24 tháng 2 năm 2021 đến ngày 8 tháng 3 năm 2021, 721 người đã nhận được ít nhất một mũi tiêm (nhóm liều thấp 240, nhóm liều trung bình 239 và nhóm liều cao 242). Tổng cộng có 22 người tham gia được phân công ngẫu nhiên đã ngừng nghiên cứu vào ngày 43, không có trường hợp nào vì tác dụng phụ (hình 1). Những người tham gia vào bộ phân tích an toàn ở độ tuổi 18–95 (360 tuổi từ 18–59 tuổi, 361 tuổi Lớn hơn hoặc bằng 60 tuổi); Các đặc điểm nhân khẩu học cơ bản được cân bằng giữa các nhóm điều trị (bảng 1) và các tầng tuổi (phụ lục trang 7–8). Nhìn chung, 437 (61%) trong số 721 người tham gia có ít nhất một tình trạng bệnh lý nguy cơ cao (tập hợp phân tích đầy đủ; phụ lục trang 9).

Tỷ lệ người tham gia báo cáo ít nhất một phản ứng ngoại ý gây ra (tại chỗ tiêm hoặc toàn thân) trong 7 ngày đầu tiên sau khi tiêm bất kỳ loại vắc xin nào là tương tự giữa các nhóm điều trị, đối với bất kỳ cường độ nào (217 [91%] trong số 238 người ở nhóm liều thấp, 213 [90 phần trăm] trong số 237 ở nhóm liều trung bình và 218 [91 phần trăm] trong số 239 ở nhóm liều cao) và cường độ cấp 3 (52 [22 phần trăm] trong số 238 ở nhóm liều thấp, 49 [ 21 phần trăm] trong số 237 ở nhóm liều trung bình, và 45 [19 phần trăm] trong số 239 ở nhóm liều cao; phụ lục trang 10–12). Phản ứng tại chỗ tiêm được báo cáo thường xuyên nhất là đau tại chỗ tiêm (hình 2A), và các phản ứng toàn thân được báo cáo thường xuyên nhất là khó chịu, nhức đầu và đau cơ (hình 2B). Các phản ứng cấp 3 chỉ là thoáng qua, hầu hết xảy ra vào ngày hoặc ngày hôm sau khi tiêm chủng (phụ lục trang 28-31) và tự khỏi trong vòng 2 ngày mà không cần chăm sóc y tế.

Nhìn chung, bốn tác dụng ngoại ý không mong muốn tức thì đã được báo cáo ở bốn người tham gia (phụ lục trang 10–12): hai tác dụng được điều tra viên đánh giá là liên quan đến vắc-xin (nổi hạch cấp 1 ở nhóm liều thấp và dị cảm cấp 1 ở nhóm liều trung bình , cùng phía với vị trí tiêm) và hai trường hợp không liên quan (liệt kê độ 1 ở nhóm liều thấp và tăng huyết áp độ 3 ở nhóm dùng liều cao). Trường hợp nổi hạch hết bằng thuốc trong vòng 5 ngày, trong khi các tác dụng phụ khác sẽ tự khỏi trong vòng 1 ngày.

Tỷ lệ người tham gia báo cáo ít nhất một tác dụng phụ không mong muốn (hoặc phản ứng có hại) trong vòng 21 ngày sau khi tiêm chủng bất kỳ là tương tự nhau giữa các nhóm liều kháng nguyên (phụ lục trang 10–12). Các tác dụng ngoại ý không mong muốn cấp độ 3 được báo cáo thường xuyên nhất ở nhóm dùng liều cao (19 [8%] 241 so với 5 [2%] 240 ở nhóm liều thấp và sáu [3%] 240 ở nhóm liều trung bình nhóm), cũng như các phản ứng phụ không mong muốn ở cấp độ 3 (một [<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">

Sáu người tham gia trong nhóm dùng liều cao và một người ở nhóm dùng liều thấp đã báo cáo các tác dụng ngoại ý không mong muốn với các thuật ngữ ưu tiên của MedDRA là tăng huyết áp, tăng huyết áp tâm thu, tăng huyết áp cơ bản hoặc tăng huyết áp. Những tác dụng ngoại ý không mong muốn này xảy ra ngay sau khi tiêm chủng, tự hết trong vòng 1–2 ngày và xảy ra mà không có bất kỳ triệu chứng liên quan nào khác trong tất cả trừ một trường hợp; một người tham gia bị tăng huyết áp độ 3 bị phát ban hoàng điểm và đau đầu (tất cả đều được đánh giá là có liên quan đến vắc xin nghiên cứu) và lo lắng (được đánh giá là không liên quan). Các tác dụng phụ tham gia y tế đã được báo cáo ở 62 (9 phần trăm) trong số 721 người tham gia, không có sự khác biệt rõ ràng giữa các nhóm điều trị (phụ lục trang 10–12). Trong số này, bảy tác dụng phụ cấp 3 (do năm người tham gia báo cáo) được điều tra viên đánh giá là có liên quan đến vắc xin (hai tác dụng phụ ở nhóm liều thấp, một tác dụng phụ ở nhóm liều trung bình và bốn tác dụng phụ ở nhóm liều cao ) và ba (không liên quan) được đánh giá là nghiêm trọng (hai ở nhóm liều trung bình và một ở nhóm liều cao). Các tác dụng ngoại ý đã tham gia y tế cấp độ 3 có xu hướng thường xuyên hơn ở nhóm dùng liều cao (tám [3 phần trăm] trong số 241) so với nhóm liều thấp (bốn [2 phần trăm] trong số 240) và nhóm liều trung bình (hai [<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">

Trong số 611 người tham gia vào bộ phân tích theo giao thức, 598 (98 phần trăm) có đủ thông tin để xác định tình trạng ngây thơ của SARS-CoV -2 vào ngày 1 và ngày 22: 521 (85 phần trăm) là ngây thơ và 77 (13 phần trăm) ) không ngây thơ. Số người tham gia ngây thơ và không ngây thơ được cân bằng giữa các nhóm điều trị: 168 (84 phần trăm) trong số 201 người tham gia ở nhóm liều thấp, 177 (86 phần trăm) trong số 207 ở nhóm liều trung bình và 176 (87%) trong số 203 người ở nhóm dùng liều cao là ngây thơ, và 28 (14%) ở nhóm liều thấp, 26 (13%) ở nhóm liều trung bình và 23 (11%) ở nhóm liều cao nhóm liều không ngây thơ.

Trong số những người tham gia vào nhóm phân tích theo giao thức, những người ngây thơ SARS-CoV -2, vô hiệu hóa GMT của kháng thể thành biến thể D614G 14 ngày sau khi tiêm lần thứ hai (ngày 36) là 2189 (95% CI 1744–2746) trong nhóm liều thấp, 2269 (1792–2873) ở nhóm liều trung bình, và 2895 (2294–3654) ở nhóm liều cao. GMTR so sánh ngày 36 với ngày 1 là 1 0 7 (95 phần trăm CI 85–135) ở nhóm liều thấp, 11 {{7 0}} (87–140) ở nhóm trung bình- nhóm liều, và 141 (111–179) trong nhóm liều cao. 158 (98 phần trăm) trong số 162 người tham gia là những người đáp ứng (tăng gấp hai lần hoặc cao hơn hiệu giá kháng thể trung hòa so với ban đầu) ở nhóm liều thấp so với 166 (99 phần trăm) trong số 168 người ở nhóm liều trung bình và 163 (98 phần trăm) 166 người trong nhóm dùng liều cao (bảng 2). Hiệu giá kháng thể trung hòa sau khi tiêm lần thứ hai (ngày thứ 36) có xu hướng tăng theo liều kháng nguyên ở nhóm tuổi trẻ hơn nhưng không tăng ở người lớn tuổi; Hiệu giá ở người trẻ tuổi cao hơn ở người lớn tuổi trong mỗi nhóm liều (Hình 3A), trong khi tỷ lệ người tham gia có hiệu giá kháng thể trung hòa tăng ít nhất hai lần hoặc bốn lần là tương tự giữa các nhóm tuổi (Bảng 2). Trong một phân tích hậu kỳ, cường độ của hiệu giá kháng thể trung hòa ở ngày thứ 36 tương tự như hiệu giá được quan sát trong bảng huyết thanh dưỡng bệnh (2140, 95% CI 1543–2967; bảng 2), với tỷ lệ hiệu giá kháng thể trung hòa do vắc xin gây ra đến hiệu giá trong bảng điều trị là 1 · 38, 1 · 85 và 2 · 40 ở người trẻ hơn và 0 · 76, 0 · 65 và 0 · 81 ở người lớn tuổi đối với liều thấp, liều trung bình và cao -chọn nhóm, tương ứng. Vào ngày 22 sau lần tiêm đầu tiên, hiệu giá kháng thể trung hòa cho thấy mức tăng tối thiểu so với ban đầu, bất kể nhóm liều kháng nguyên, đối với cả hai nhóm tuổi (hình 3A; phụ lục trang 20).

Trong số những người tham gia chưa mắc SARS-CoV -2 với ít nhất một tình trạng bệnh lý có nguy cơ cao, hiệu giá kháng thể trung hòa đối với biến thể D614G là tương tự nhau giữa các nhóm liều kháng nguyên ở cả hai nhóm tuổi. Trong số những người tham gia còn ngây thơ không có các tình trạng bệnh lý nguy cơ cao, hiệu giá kháng thể trung hòa cao hơn với liều lượng kháng nguyên ngày càng tăng đã được quan sát thấy ở những người trẻ tuổi. Sau hai liều, hiệu giá kháng thể trung hòa ở những người không có tình trạng nguy cơ cao cao hơn so với những người có ít nhất một tình trạng bệnh nguy cơ cao ở nhóm liều trung bình và liều cao, đặc biệt là ở nhóm tuổi trẻ hơn; phát hiện này không được quan sát thấy ở nhóm dùng liều thấp (phụ lục trang 21).

Các đáp ứng kháng thể liên kết 14 ngày sau lần tiêm thứ hai (ngày 36) trong số những người tham gia ngây thơ trong nhóm phân tích theo quy trình là cao trên các nhóm liều kháng nguyên, với sự gia tăng tối thiểu được quan sát thấy sau lần tiêm đầu tiên (ngày 21) và nồng độ kháng thể liên kết cao hơn ở nhóm tuổi trẻ hơn nhóm tuổi lớn hơn đối với mỗi nhóm liều lượng kháng nguyên (phụ lục trang 22–23; hình 4A).

Trong số những người tham gia vào nhóm phân tích theo quy trình, những người không có nguồn gốc ở ngày 1 hoặc ngày 22, hoặc cả hai, hiệu giá kháng thể trung hòa (hình 3B; phụ lục trang 24–25) và nồng độ kháng thể liên kết (hình 4B) với biến thể D614G tăng lên hơn mười lần ở cả hai nhóm tuổi 21 ngày sau khi tiêm một lần (ngày 22) ở tất cả các nhóm liều kháng nguyên, như vậy ở mỗi nhóm liều kháng nguyên ngày 22 ở những người tham gia không phải là người bản xứ cao hơn so với những người tham gia. đã ngây thơ sau hai liều (ngày thứ 36). Các hiệu giá cao hơn và sự gia tăng lớn hơn được quan sát thấy ở tầng trẻ hơn so với tầng già. GMTs tăng hơn nữa sau lần tiêm thứ hai, mặc dù ở mức độ thấp hơn, với gần như tất cả những người tham gia trong mỗi nhóm đạt được hiệu giá kháng thể trung hòa và nồng độ kháng thể liên kết tăng ít nhất bốn lần vào ngày thứ 36 (phụ lục trang 22–25).

Đáp ứng của kháng thể trung hòa đối với biến thể beta chỉ được đánh giá ở ngày thứ 36 (phụ lục trang 26, 32). Ở những người tham gia ngây thơ trong bộ phân tích theo giao thức, GMTs tương tự nhau giữa nhóm liều thấp và liều trung bình, và cao hơn một chút ở nhóm liều cao, với hiệu giá thấp hơn khoảng mười lần so với biến thể D614G. Mô hình phản ứng của kháng thể trung hòa đối với biến thể beta theo tuổi tương tự như mô hình được quan sát với phản ứng với biến thể D614G, với hiệu giá cao hơn ở người trẻ hơn người lớn tuổi. Ở những người tham gia không ngây thơ, các GMT biến thể beta cũng tương tự giữa nhóm liều thấp và liều trung bình, với hiệu giá cao hơn cho nhóm liều cao (phụ lục trang 26 và 32).

Trong số 120 người tham gia được phân công ngẫu nhiên để đánh giá khả năng miễn dịch qua trung gian tế bào, dữ liệu có sẵn cho một nhóm nhỏ gồm 104: 36 người tham gia ở nhóm liều thấp, 31 người ở nhóm liều trung bình và 37 người ở nhóm liều cao. Sự gia tăng cytokine Th1 và Th2 được quan sát thấy sau khi tiêm chủng, với sự gia tăng cytokine sau khi tiêm lần thứ hai cao hơn so với sau lần đầu tiên (phụ lục trang 27). Sự gia tăng các cytokine IFN, IL -2 và TNF từ trước khi tiêm chủng đến ngày 22 và ngày 36 lớn hơn mức tăng của IL -4, IL -5 và IL -13 , với tỷ lệ cytokine Th1: Th2 cao hơn 1, cho thấy không có sự sai lệch tế bào Th 2- trong các phản ứng qua trung gian tế bào (phụ lục trang 33–34).

sâm maca cistanchetrênsự miễn nhiễm

Thảo luận

Trong nghiên cứu này, hai lần tiêm vắc-xin protein tái tổ hợp AS 03- bổ trợ SARS-CoV -2, CoV2 preS dTM-AS03, cho thấy tính an toàn và khả năng sinh phản ứng có thể chấp nhận được, đồng thời đáp ứng miễn dịch tế bào và kháng thể trung hòa thuận lợi. ở người trưởng thành SARS-CoV -2 ngây thơ và không ngây thơ, đối với cả ba nhóm liều kháng nguyên và ở cả các tầng lớp trẻ (18–59 tuổi) trở lên (Lớn hơn hoặc bằng 60 tuổi).

Không có lo ngại về an toàn nào được xác định trong thời gian nghiên cứu tạm thời. Trong nghiên cứu hiện tại, các phản ứng cục bộ và toàn thân được báo cáo thường xuyên hơn sau khi tiêm lần thứ hai và ở các tầng lớp trẻ hơn, phù hợp với các quan sát trước đây của chúng tôi4 và với các loại vắc-xin COVID -19 khác. 11–14 Các phản ứng có hại có lợi ít được báo cáo thường xuyên và nhẹ hơn với các công thức được tối ưu hóa trong nghiên cứu hiện tại so với các công thức được thử nghiệm trong thử nghiệm giai đoạn 1–2 trước đó.4 Chúng tôi đã quan sát thấy một hồ sơ phản ứng tương tự giữa những người ngây thơ và không ngây thơ, trái ngược với các báo cáo từ các loại vắc xin khác Tỷ lệ phản ứng được trưng cầu cao hơn ở vắc xin có huyết thanh dương tính.15,16 Vắc xin bổ trợ AS 03- đã liên tục cho thấy khả năng sinh phản ứng tăng lên so với các vắc xin không liên quan tương ứng, đối với vắc xin cúm đại dịch17 và đối với các công thức CoV2 preS dTM được điều tra trong giai đoạn 1– trước của chúng tôi 2 nghiên cứu.4 Đáng chú ý, tỷ lệ người tham gia có các phản ứng có hại tại chỗ và toàn thân sau hai liều vắc xin là h tốt hơn trong nghiên cứu của chúng tôi so với quan sát trước đây với vắc-xin cúm đại dịch có liên quan AS {{16} }18,19 và trong các thử nghiệm giai đoạn 1 của vắc-xin hạt giống vi-rút AS 03- có bổ trợ SARS-CoV {{22} }14 và AS 03- vắc-xin protein S toàn chiều dài tái tổ hợp có bổ trợ được sản xuất trong tế bào CHO; 13 tuy nhiên, tỷ lệ tương tự như tỷ lệ được quan sát trong nghiên cứu lâm sàng về vắc-xin SARS-CoV -2 mRNA -1273 sau hai liều vắc-xin. 33}} vắc xin. Các biến cố thoáng qua, tự khỏi của huyết áp cao không liên quan đến các triệu chứng (ngoại trừ ở một người tham gia) đã được quan sát thấy ngay sau khi tiêm chủng, điều này có thể phù hợp với việc tiết dịch noradrenergic liên quan đến thủ thuật xung quanh thời điểm tiêm chủng. 21,22

Hầu như tất cả (Nhiều hơn hoặc bằng 97 phần trăm) những người tham gia SARS-CoV -2 ngây thơ đều đạt được hiệu giá kháng thể vô hiệu hóa tăng gấp 4 lần so với biến thể D614G vào ngày 36, bất kể tầng lớp tuổi tác, sự hiện diện của - Tình trạng sức khỏe nhanh, hoặc liều lượng kháng nguyên. Mức độ của phản ứng kháng thể trung hòa quan sát được ở ngày thứ 36 trong quần thể nghiên cứu ngây thơ tương tự như mức độ quan sát được đối với nhóm huyết thanh người đang dưỡng bệnh. Các nghiên cứu giai đoạn đầu về vắc-xin SARS-CoV -2 ứng cử viên khác cũng cho kết quả tương tự đối với hiệu giá kháng thể do vắc-xin tạo ra và các hiệu giá được đo trong các mẫu huyết tương dưỡng bệnh, 23-26 đã hỗ trợ sự phát triển lâm sàng hơn nữa của chúng để thử nghiệm hiệu quả; tuy nhiên, không thể so sánh trực tiếp với các vắc xin SARS-CoV -2 khác tại thời điểm này vì các phòng thí nghiệm khác nhau và các xét nghiệm khác nhau đã được sử dụng.

Trong số những người trưởng thành không phải người bản địa trong nghiên cứu của chúng tôi, một mũi tiêm duy nhất đã làm tăng hiệu giá kháng thể trung hòa D614G lên nồng độ cao hơn những gì quan sát được sau hai lần tiêm ở người lớn ngây thơ và cao hơn nồng độ được đo trong huyết thanh dưỡng bệnh. Phát hiện của chúng tôi phù hợp với các phản ứng kháng thể mạnh mẽ được quan sát trước đây sau một liều duy nhất của vắc xin BNT162b2 hoặc mRNA -1273 SARS-CoV -2 ở những bệnh nhân có huyết thanh dương tính với SARS-CoV {{9} }.16 , 27–29 Điều thú vị là ghi nhận sự thay đổi trong các phản ứng sau liều đầu tiên ở những người tham gia không phải là người bản địa, có thể là do sự thay đổi trong nhiễm trùng và mồi trước đó, cũng như trong khoảng thời gian giữa nhiễm trùng và tiêm chủng. Thông tin liên quan đến các mối tương quan của sự bảo vệ rất khan hiếm.30

Tuy nhiên, công trình gần đây đã mô hình hóa mối tương quan giữa tỷ lệ đáp ứng kháng thể trung hòa trong vắc xin với huyết thanh dưỡng bệnh và hiệu quả vắc xin quan sát được để giải thích sự khác biệt giữa các thử nghiệm và huyết thanh hồi phục.31,32 Trong các mô hình này, tỷ lệ 1 tương quan với hiệu quả vắc xin 8 0 - 9 0 phần trăm và tỷ lệ 0 · 8 tương quan với hiệu quả của vắc-xin 70–80 phần trăm. Các mô hình này dựa trên phản ứng trung hòa của kháng thể và hiệu quả chống lại các biến thể tương đồng hoặc các biến thể có độ lệch nhỏ. Trong nghiên cứu hiện tại, tỷ lệ giữa hiệu giá kháng thể trung hòa trên huyết thanh dưỡng bệnh dao động từ 1 · 38 đến 2 · 40 ở các nhóm trong số những người trẻ tuổi còn ngây thơ, và từ 0 · 65 đến 0 · 81 ở những người lớn tuổi ngây thơ.

Các phản ứng thấp hơn đối với biến thể beta được thấy trong nghiên cứu của chúng tôi, phù hợp với dữ liệu từ các vắc xin COVID được ủy quyền hoặc nghiên cứu khác, 33–35 cho thấy hiệu giá kháng thể trung hòa và hiệu quả dự đoán của vắc xin chống lại các biến thể dị loại có thể sẽ thấp hơn.32 Những so sánh này với huyết thanh điều trị nên được giải thích một cách thận trọng vì chúng chỉ mang tính chất thăm dò và chúng tôi có rất ít thông tin về những người hiến tặng huyết thanh dưỡng bệnh được sử dụng trong nghiên cứu này. Trên cơ sở dữ liệu tạm thời được mô tả ở đây, vắc xin ứng cử viên CoV2 preS dTM-AS03 đã tiến tới đánh giá hiệu quả giai đoạn 3 (NCT04904549). Vì tính chất phản ứng và tính an toàn tương tự nhau giữa các nhóm liều kháng nguyên, việc lựa chọn liều lượng kháng nguyên để tiến tới đánh giá hiệu quả giai đoạn 3 phụ thuộc phần lớn vào đặc điểm sinh miễn dịch quan sát được ở người lớn còn ngây thơ. Việc lựa chọn liều kháng nguyên 10 µg S cho vắc xin đơn giá, trên liều 5 µg, có thể giảm thiểu tác dụng tiềm tàng của sự lưu hành biến thể vì nó cung cấp hiệu giá kháng thể phản ứng chéo cao hơn chống lại các chủng biến thể ở những người còn ngây thơ, mặc dù chúng tôi đã không quan sát mối quan hệ rõ ràng giữa liều lượng và đáp ứng với biến thể beta.

Trên cơ sở các mô hình đường cong dự đoán về hiệu quả của vắc xin nêu trên, chúng tôi hy vọng rằng bất kỳ sự khác biệt tiềm năng nào về khả năng bảo vệ vắc xin giữa các nhóm liều kháng nguyên sẽ bị hạn chế. Hơn nữa, trong bối cảnh đại dịch, liều lượng kháng nguyên thấp hơn sẽ làm tăng đáng kể nguồn cung cấp vắc xin. Trong nghiên cứu pha 3, vắc xin bổ trợ AS 03- lưỡng giá chứa 5 µg kháng nguyên D614G và 5 µg kháng nguyên beta đang được đánh giá. Bởi vì liều 5 µg ở dân số ngây thơ trong nghiên cứu này cung cấp các phản ứng kháng thể trung hòa tương đồng tương tự như huyết thanh dưỡng bệnh, người ta hy vọng rằng một phản ứng tương đồng tương tự sẽ được tạo ra bởi thành phần beta của vắc xin hai giá trị.

Phân chia liều đã được đề xuất là một chiến lược quan trọng để đáp ứng nhu cầu vắc xin toàn cầu, đặc biệt là đối với vắc xin tăng cường. Các phản ứng kháng thể trung hòa mạnh mẽ được quan sát thấy sau khi tiêm một lần tiêm công thức liều kháng nguyên 5 µg ở những người tham gia không mắc SARS-CoV -2 gợi ý rằng một liều duy nhất 5 µg kháng nguyên CoV2 preS dTM với tá dược AS03 có thể là đủ để thúc đẩy các cá thể đã mồi trước đó. Nghiên cứu giai đoạn 2 này đã được sửa đổi để bao gồm nhóm thuần tập các cá nhân đã được tiêm chủng trước đó để đánh giá một liều kháng nguyên 5 µg duy nhất như một loại vắc xin tăng cường.

Số lượng người tham gia trong nghiên cứu này hạn chế việc đánh giá các SAE hiếm gặp và các sự kiện bất lợi cần đặc biệt quan tâm, mặc dù việc tiếp tục theo dõi và kích thước mẫu lớn được tuyển dụng cho nghiên cứu giai đoạn 3 tiếp theo sẽ cung cấp một bộ dữ liệu mạnh mẽ để đánh giá an toàn hơn nữa. Mặc dù chúng tôi báo cáo các phản ứng của kháng thể trung hòa đối với biến thể beta, một biến thể chính đáng quan tâm tại thời điểm chúng tôi thiết kế nghiên cứu, chúng tôi thừa nhận rằng chúng tôi chưa đánh giá các phản ứng của kháng thể trung hòa đối với biến thể delta hoặc biến thể omicron, từ đó trở thành biến thể nổi trội các biến thể lưu hành cần quan tâm. Các hạn chế khác bao gồm thông tin về độ bền của phản ứng miễn dịch không có sẵn từ phân tích tạm thời này và các liều kháng nguyên thấp hơn 5 µg, có thể được quan tâm để thúc đẩy các cá thể đã mồi, không được đánh giá ở đây.

Tóm lại, hai liều ứng cử viên vắc xin CoV2 preS dTM-AS03 cho thấy mức độ an toàn chấp nhận được và khả năng sinh miễn dịch mạnh mẽ ở người lớn chưa từng nhiễm SARS-CoV -2, bao gồm cả ở những người từ 60 tuổi trở lên và những người có điều kiện y tế rủi ro. Trên cơ sở những kết quả này, hai công thức của ứng cử viên vắc xin CoV2 preS dTM-AS03, một D614G đơn giá, D614G hai giá trị và một vắc xin biến thể beta, đang được đánh giá hiệu quả trong các thử nghiệm giai đoạn 3. Hơn nữa, hiệu giá trung hòa cao và độ an toàn chấp nhận được sau một liều vắc xin duy nhất được quan sát thấy ở những người tham gia có bằng chứng nhiễm SARS-CoV -2 trước đó cho thấy khả năng phát triển công thức với liều kháng nguyên thấp hơn và chiến lược tiêm chủng một liều , để sử dụng như một chất tăng cường cho người lớn đã được mồi trước đó.

cistanche wirkungtrênsự miễn nhiễm

Người giới thiệu

1 Ngân hàng Thế giới. Triển vọng kinh tế toàn cầu, tháng 6 năm 2021. Washington, DC: Ngân hàng Thế giới, năm 2021.

2 AI. Tác động của COVID -19 đối với các mục tiêu sức khỏe toàn cầu.

3 Hiệp hội Chuyên gia Các vấn đề Quy định. Trình theo dõi vắc xin COVID -19.

4 Goepfert PA, Fu B, Chabanon AL, et al. Tính an toàn và khả năng sinh miễn dịch của công thức vắc-xin protein tái tổ hợp SARS-CoV -2 ở người lớn khỏe mạnh: kết quả tạm thời của một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược, giai đoạn 1–2, phân liều. Bệnh nhiễm trùng Lancet năm 2021; 21: 1257–70.

5 Arunachalam PS, Walls AC, Golden N, et al. Bổ sung vắc-xin COVID -19 cho tiểu đơn vị để tạo ra miễn dịch bảo vệ. Tính chất 2021; 594: 253–58.

6 Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh. Các tình trạng y tế tiềm ẩn có liên quan đến nguy cơ cao bị COVID nghiêm trọng -19: thông tin dành cho các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe.

7 Garçon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. Phát triển và đánh giá AS03, một hệ tá dược có chứa -tocopherol và squalene ở dạng nhũ tương dầu trong nước. Chuyên gia Rev Vacc 2012; 11: 349–66.

8 Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL, et al. Một thử nghiệm mới về tính nhạy cảm với thuốc kiểu hình đối với vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người loại 1. Chống tác nhân vi mô Che dì 2000; 44: 920–28.

9 Tavares Da Silva F, De Keyser F, Lambert PH, Robinson WH, Westhovens R, Sindic C. Phương pháp tiếp cận tối ưu để thu thập và phân tích dữ liệu về các rối loạn qua trung gian miễn dịch tiềm ẩn trong các thử nghiệm lâm sàng vắc xin mới. Vắc xin 2013; 31: 1870–76.

10 Newcombe RG. Khoảng tin cậy hai phía cho tỷ lệ đơn: so sánh bảy phương pháp. Stat Med 1998; 17: 857–72.

11 Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, et al. Tính an toàn và hiệu quả của vắc xin NVX CoV2373 COVID -19. Engl J Med mới 2021; 385: 1172–83.

12 Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et al. Nghiên cứu giai đoạn I / II về vắc xin COVID -19 RNA BNT162b1 ở người lớn. Tính chất 2020; 586: 589–93.

13 Richmond P, Hatchuel L, Dong M, et al. Tính an toàn và khả năng sinh miễn dịch của S-Trimer (SCB -2019), một ứng cử viên vắc xin tiểu đơn vị protein cho COVID -19 ở người lớn khỏe mạnh: thử nghiệm giai đoạn 1, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược. Lancet năm 2021; 397: 682–94.

14 Ward BJ, Gobeil P, Séguin A, et al. Giai đoạn 1 thử nghiệm ngẫu nhiên vắc-xin hạt giống vi rút có nguồn gốc thực vật cho COVID -19. Nat Med năm 2021; 27: 1071–78.

15 Ebinger JE, Fert-Bober J, Printsev I, et al. Phản ứng của kháng thể với vắc-xin BNT162b2 mRNA ở những người đã nhiễm SARS-CoV trước đó -2. Nat Med năm 2021; 27: 981–84.

16 Krammer F, Srivastava K, Simon V. Đáp ứng kháng thể tăng đột biến mạnh mẽ và tăng khả năng sinh phản ứng ở những người có huyết thanh dương tính sau khi tiêm một liều vắc xin mRNA SARS-CoV -2. N Engl J Med năm 2021; 384: 1372–74.

17 Cohet C, van der Most R, Bauchau V, et al. Tính an toàn của vắc-xin cúm bổ trợ AS 03-: xem xét bằng chứng. Vắc xin 2019; 37: 3006–21.

18 Jackson LA, Campbell JD, Frey SE, et al. Ảnh hưởng của các liều lượng khác nhau của vắc xin cúm H7N9 đơn giá có và không có bổ trợ AS03 và MF59 đối với đáp ứng miễn dịch: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. JAMA 2015; 314: 237–46.

19 Levie K, Leroux-Roels I, Hoppenbrouwers K, et al. Thuốc chủng ngừa đại dịch cúm A (H5N1) liều thấp, bổ trợ, an toàn, có khả năng sinh miễn dịch và tạo ra các phản ứng miễn dịch phản ứng chéo ở người lớn khỏe mạnh. J lây nhiễm năm 2008; 198: 642–49.

20 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Tính hiệu quả và an toàn của vắc xin mRNA -1273 SARS-CoV -2. Engl J Med mới 2020; 384: 403–16.

21 WHO. Các phản ứng liên quan đến căng thẳng tiêm chủng: sổ tay hướng dẫn. 2019. https://www.who.int/publications/i/item/978-92-4-151594-8 (truy cập ngày 25 tháng 5 năm 2021).

22 Meylan S, Livio F, Foerster M, Genoud PJ, Marguet F, Wuerzner G. Tăng huyết áp giai đoạn III ở bệnh nhân sau khi chủng ngừa SARS-CoV -2 dựa trên mRNA. Tăng huyết áp 2021; 77: e56–57.

23 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Tính an toàn và khả năng sinh miễn dịch của vắc-xin ChAdOx1 nCoV -19 chống lại SARS-CoV -2: báo cáo sơ bộ về thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, mù đơn, giai đoạn 1/2. Lancet năm 2020; 396: 467–78.

24 Formica N, Mallory R, ​​Albert G, và cộng sự. Các chế độ liều lượng khác nhau của vắc-xin protein tăng đột biến tái tổ hợp SARS-CoV -2 (NVX-CoV2373) ở người lớn tuổi và trẻ hơn: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược giai đoạn 2. PLoS Med năm 2021; 18: e1003769.

25 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, và cộng sự. Vắc xin mRNA chống lại SARS-CoV -2: một báo cáo sơ bộ. Engl J Med mới 2020; 383: 1920–31.

26 Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, et al. Kết quả tạm thời của giai đoạn 1–2a thử nghiệm vắc xin Ad26.COV2.S COVID -19. N Engl J Med năm 2021; 384: 1824–35.

27 Manisty C, Otter AD, Treibel TA, et al. Phản ứng của kháng thể với liều BNT162b2 đầu tiên ở những người đã nhiễm SARS-CoV -2- trước đó. Lancet năm 2021; 397: 1057–58.

28 Prendecki M, Clarke C, Brown J, et al. Ảnh hưởng của việc nhiễm SARS-CoV -2 trước đây đối với phản ứng của tế bào T và thể dịch đối với vắc xin BNT162b2 một liều. Lancet năm 2021; 397: 1178–81.

29 Saadat S, Tehrani ZR, Logue J, et al. Tiêm phòng một liều cho các nhân viên y tế đã bị nhiễm SARS-CoV trước đây -2. JAMA 2021; 325: 1467–69.

30 Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A, et al. Phân tích tương quan miễn dịch của thử nghiệm hiệu quả của vắc xin mRNA -1273 COVID -19. medRxiv năm 2021; xuất bản trực tuyến ngày 15 tháng 8. https://doi.org/10.1101/ 2021.08.09.21261290 (bản in trước).

31 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Bằng chứng về kháng thể như một tương quan bảo vệ đối với vắc xin COVID -19. Vắc xin 2021; 39: 4423–28.

32 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, và cộng sự. Mức độ nào của kháng thể trung hòa bảo vệ khỏi COVID -19? Nat Med năm 2021; 27: 1205–11.

33 Liu Y, Liu J, Xia H, et al. Hoạt tính trung hòa của BNT162b 2- được kích thích trong huyết thanh. Engl J Med mới 2021; 384: 1466–68.

34 Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, et al. Hiệu quả của vắc xin ChAdOx1 nCoV -19 COVID -19 chống lại biến thể B.1.351. Engl J Med mới 2021; 384: 1885–98.

35 Hoffmann M, Arora P, Groß R, và cộng sự. SARS-CoV -2 biến thể B.1.351 và P.1 thoát khỏi các kháng thể trung hòa. Ô năm 2021; 184: 2384–93.e12.

36 Cowling BJ, Lim WW, Cobey S. Phân đoạn COVID -19 liều vắc xin có thể mở rộng nguồn cung cấp hạn chế và giảm tỷ lệ tử vong. Nat Med năm 2021; 27: 1321–23.