An toàn của nước chiết xuất từ ​​thân cây Cistanche Tubulosa

Liên hệ: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Dominique Turck, et al

trừu tượng

Theo yêu cầu từ Ủy ban Châu Âu, Ủy ban EFSA về Dinh dưỡng, Thực phẩm Mới lạ và Chất gây dị ứng Thực phẩm (NDA) đã được yêu cầu đưa ra ý kiến ​​về chiết xuất nước củaCistanchetubulosabắt nguồn từ một loại thực phẩm mới (NF) để sử dụng trong thực phẩm bổ sung (FS) và thực phẩm cho các mục đích y tế đặc biệt (FSMP). Đối tượng mục tiêu là dân số trưởng thành nói chung không bao gồm phụ nữ mang thai và cho con bú. Người nộp đơn đề xuất lượng tiêu thụ hàng ngày tối đa là 2 g đối với FS và mức sử dụng tối đa là 10 phần trăm đối với FSMP.phenylethanoidglycoside(ít nhất 70% NF), đặc biệt,echinacoside(25–45 phần trăm NF). NF đã được cấp phép như một loại thuốc kê đơn tại Trung Quốc vào năm 2005 để điều trị chứng sa sút trí tuệ mạch máu. Hội đồng lưu ý rằng một phân tích tổng hợp của ba nghiên cứu bao gồm 1.076 bệnh nhân bị sa sút trí tuệ mạch máu được điều trị bằng NF được đề xuất với liều hàng ngày 1.800 mg, báo cáo rằng 12 tác dụng phụ (AE) được phân loại là 'chắc chắn', 'có thể' hoặc 'có thể liên quan tiếp xúc với NF. Hai trong số những AE này được xếp vào loại nặng (xuất huyết não và động kinh). Ban Hội thẩm cho rằng các AE được báo cáo nêu lên những lo ngại về an toàn. ThePanel cũng lưu ý những hạn chế của các nghiên cứu độc tính được cung cấp, đặc biệt là việc không tuân thủ phương pháp tiếp cận EFSA về chiến lược thử nghiệm độc tính gen và việc không tuân thủ thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) và các tài liệu Hướng dẫn OECD tương ứng về các nghiên cứu độc tính liều lặp lại. Theo quan điểm của các AE trong các nghiên cứu trên người, Ban Hội thẩm cho rằng các nghiên cứu độc chất bổ sung, tuân theo các hướng dẫn thử nghiệm sẽ không thể khắc phục được những lo ngại đặt ra từ các nghiên cứu trên con người. Hội đồng kết luận rằng sự an toàn của NF đã không được thiết lập.

Từ khóa: Thực phẩm mới lạ,Cistanche tubulosa, phenylethanoid glycoside, echinacoside, cung cấp thực phẩm, thực phẩm cho các mục đích y tế đặc biệt

1. Giới thiệu

1.1. Cơ sở và Điều khoản tham chiếu do EuropeanCommission cung cấp

Vào ngày 01 tháng 10 năm 2019, công ty Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. đã gửi yêu cầu lên Ủy ban Châu Âu theo Điều 10 của Quy định (EU) 2015/22831 để cho phép đưa vào thị trường Liên minh Cistanche (C.) tubulosa chiết xuất như một loại thực phẩm mới (NF). Người nộp đơn cũng đã yêu cầu bảo vệ dữ liệu theo Điều 26 của Quy định (EU) 2015 / 2283.Theo Điều 10 (3) của Quy định (EU) 2015/2283, Ủy ban Châu Âu yêu cầu Cơ quan An toàn Thực phẩm Châu Âu cung cấp ý kiến ​​khoa học về C . tubulosa extract như một NF.Ngoài ra, Cơ quan An toàn Thực phẩm Châu Âu được yêu cầu đưa vào ý kiến ​​khoa học của mình về việc liệu và nếu có ở mức độ nào, dữ liệu độc quyền mà người nộp đơn yêu cầu bảo vệ dữ liệu đã được sử dụng để xây dựng quan điểm phù hợp với các yêu cầu của Điều 26 (2) (c) của Quy chế (EU) 2015/2283.

2. Dữ liệu và phương pháp luận

2.1. Dữ liệu

Đánh giá an toàn của NF này dựa trên dữ liệu được cung cấp trong ứng dụng.

Các yêu cầu hành chính và khoa học đối với các ứng dụng NF được đề cập trong Điều 10 của Quy định (EU) 2015/2283 được liệt kê trong Quy định Thực hiện của Ủy ban (EU) 2017/24691.

Định dạng chung và có cấu trúc để trình bày các ứng dụng NF được mô tả trong EFSAGuidance về việc chuẩn bị và trình bày một đơn NF (EFSA NDA Panel, 2016). Theo chỉ định trong hướng dẫn này, người nộp đơn có nghĩa vụ cung cấp tất cả các dữ liệu khoa học sẵn có (độc quyền, bí mật và đã được công bố) (bao gồm cả dữ liệu có lợi và không có lợi) phù hợp với sự an toàn của NF.

Ứng dụng NF này bao gồm yêu cầu bảo vệ dữ liệu độc quyền theo Điều 26 của Quy định (EU) 2015/2283. Dữ liệu mà người nộp đơn yêu cầu được bảo vệ bao gồm các nghiên cứu về độc tố học và con người của ứng dụng này.

2.2. Phương pháp luận

Việc đánh giá tuân theo phương pháp được nêu trong hướng dẫn EFSA về các ứng dụng NF (EFSA NDA Panel, 2016) và các nguyên tắc được mô tả trong các tài liệu hướng dẫn hiện có liên quan của Ủy ban Khoa học EFSA. Các quy định pháp lý cho việc đánh giá được trình bày trong Điều 11 của Quy chế (EU) 2015/2283 và trong Điều 7 của Quy chế thực hiện của Ủy ban (EU) 2017/2469.

Đánh giá này chỉ liên quan đến những rủi ro có thể liên quan đến việc tiêu thụ NF trong các điều kiện sử dụng được đề xuất và không phải là đánh giá về hiệu quả của NF đối với bất kỳ lợi ích nào được yêu cầu.

3. Đánh giá

3.1. Giới thiệu

NF là đối tượng của ứng dụng là chất chiết xuất từ ​​nước của thân cây C. tubulosac được trồng ở Trung Quốc. Nó chứa ít nhất 70 phần trămphenylethanoidglycoside. NF được thiết kế để được sử dụng như một thành phần của chất bổ sung thực phẩm và thực phẩm cho các mục đích y tế đặc biệt. Dân số mục tiêu là dân số trưởng thành nói chung không bao gồm phụ nữ có thai và cho con bú.

3.2. Danh tính của NF

NF là một chiết xuất nước thu được từ thân khô của C. tubulosa (Schenk) Wight.

3.3. Quy trình sản xuất

Việc trồng C. tubulosa trước tiên cần phải trồng cây ký chủ Tamarix Chinensis whichis sau đó cấy cây ký sinh C. tubulosa. Sau khi thu hoạch C. tubulosa, thân cây được rửa sạch, cắt thành từng lát và phơi khô. Quy trình sản xuất NF bao gồm chiết xuất bằng nước, cô đặc, kết tủa bằng etanol và các bước sấy phun.

3.4. Dữ liệu tổng hợp

Theo các phân tích gần đúng của hai lô, NF chứa khoảng 93 g carbohydrate trong đó khoảng 1,3 g là chất xơ, 1,5 g protein, 1,3 g lipid, 3,2 g độ ẩm và 0. 2 g tro trên 100 g. Thành phần Themajor của trích xuất là một nhómphenylethanoidglycoside(ít nhất 70 phần trăm NF) và không nói rõechinacoside(25–45 phần trăm NF). Ngoàiechinacoside, các phenylethanoidglycoside khác được xác định trong NF là 20- acetylacteoside, acteoside, campneoside I, campneoside II, cistantubuloside A, cistantubulosides B1, B2, cistantubulosides C1, C2, crenatoside, decaffeoola Aacteoside, echinacoside, iso {5}} aL-rhamnopyranoside và tubuloside A.

Người nộp đơn đã cung cấp kết quả của bảy lô cho thấy nội dung củaphenylethanoidglycosidevàechinacosidelần lượt nằm trong khoảng 73,5% đến 79,8% và 31,9% và 38,9%.

Bảy lô này cũng đã được phân tích dư lượng dung môi, kim loại nặng và các thông số vi sinh. Thử nghiệm bổ sung trên một số lô nguyên liệu thô cũng như NF đã được thực hiện đối với thuốc trừ sâu và aflatoxin.

3.4.1. Sự ổn định

Người đăng ký đã thực hiện kiểm tra độ ổn định 48- tháng (25 độ / RH 60 phần trăm) và 6- tháng nhanh (40 độ / 75 phần trăm RH) trên sáu lô. Vào cuối 48 tháng,phenylethanoidglycosidevàechinacosidedao động trong khoảng 7 0. 1 phần trăm và 79,1 phần trăm và 30,1 phần trăm và 37,1 phần trăm, tương ứng. Vào cuối 6 tháng trong điều kiện bảo quản tăng tốc, mức dao động lần lượt là 71,3–75,3% và 28,0–35,1.

3.5. Thông số kỹ thuật

Các thông số kỹ thuật của NF do người nộp đơn đề xuất được chỉ ra trong Bảng 1.

Ban hội thẩm ghi nhận thông số kỹ thuật 'benzen', là chất độc di truyền và gây ung thư.

3.6. Lịch sử sử dụng NF và / hoặc nguồn của nó

3.6.1. Lịch sử sử dụng nguồn

Theo người nộp đơn, loài cây này có lịch sử sử dụng lâu đời ở châu Á, đặc biệt là trong y học cổ truyền Trung Quốc. Người nộp đơn cũng cung cấp thông tin rằng rễ của C. tubulosa được sử dụng như một trong những 'sản phẩm thuốc và sức khỏe ở Canada (Health Canada, 2019).

3.6.2. Lịch sử sử dụng NF

Theo người nộp đơn, chiết xuất được phép sử dụng trong thực phẩm ở Đài Loan với liều lượng tối đa hàng ngày là 450 mg (Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Đài Loan, 2017). Nó đã được cấp phép tiếp thị như một loại thuốc kê đơn ở Trung Quốc vào năm 2005 để điều trị chứng sa sút trí tuệ mạch máu.

3.7. Đề xuất sử dụng và mức độ sử dụng và lượng dự kiến

3.7.1. Dân số mục tiêu

Dân số mục tiêu do người nộp đơn đề xuất là dân số trưởng thành nói chung không bao gồm phụ nữ mang thai và cho con bú. 'Không đủ dữ liệu' cho các nhóm dân số con này được lý do để loại trừ.

3.7.2. Đề xuất sử dụng và mức độ sử dụng

Người nộp đơn đề xuất sử dụng NF cho thực phẩm bổ sung ở mức sử dụng 2 g / ngày và cho thực phẩm cho các mục đích y tế đặc biệt (FSMP) ở mức 100 g / kg thực phẩm. Không có lượng NF tối đa hàng ngày được dự phòng cho FSMP.

3.8. Hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và bài tiết (ADME)

Một cuộc tìm kiếm tài liệu của người nộp đơn đã xác định được bảy nghiên cứu được công bố trong bảy bài báo liên quan đến các chất chiết xuất từ ​​thân cây C. tubulosa và C. tubulosa. Những nghiên cứu này bao gồm thông tin về các mô hình in vitro (Li và cộng sự, 2016a, 2017) để nghiên cứu các chất chuyển hóa củaechinacoside, cistanoside, acteoside và isoacteosideechinacoside, và mô hình chuột (Jia và cộng sự, 2006; Wang và cộng sự, 2009; Cui và cộng sự, 2016; Li và cộng sự, 2016a, b; Qi và cộng sự, 2013) để nghiên cứu sinh khả dụng, phân bố, chuyển hóa và loại bỏ một sốphenylethanoidglycosideNhư làechinacoside, acteoside và isoacteoside.

3.9. Thông tin dinh dưỡng

Xem xét các phân tích gần đúng được cung cấp trong Phần 3.4 (Dữ liệu thành phần), Bảng điều chỉnh cho rằng việc tiêu thụ 2 g NF mỗi ngày không phải là bất lợi về mặt dinh dưỡng.

3.10. Thông tin về chất độc

Người nộp đơn đã cung cấp một số nghiên cứu về chất độc học, theo người nộp đơn, tất cả các nghiên cứu này đều hoạt động tốt với NF, nhưng điều này không được chứng minh bằng thông tin có trong các báo cáo nghiên cứu.

Độc tính gây gen đã được nghiên cứu trong bốn thử nghiệm đột biến ngược của vi khuẩn (Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Bệnh tật tỉnh Hồ Nam, 2005; Trung tâm Phát triển Công nghệ Sinh học, 2008a; Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh tỉnh Hồ Bắc, 2010a; Liao và cộng sự, 2018), trong một sai lệch nhiễm sắc thể trong ống nghiệm thử nghiệm (Liao và cộng sự, 2018), và trong hai thử nghiệm vi nhân trên chuột in vivo (Trung tâm Phát triển Công nghệ Sinh học, 2008b; Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh tỉnh Hồ Bắc, 2010b).

Về thử nghiệm trên động vật, người nộp đơn đã cung cấp một nghiên cứu cấp tính trên chuột (Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh tỉnh Hồ Bắc, 2010b), hai nghiên cứu độc tính bán cấp ở chuột (Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh tỉnh Hồ Nam, 2005; Liao và cộng sự, 2018), một nghiên cứu độc tính dưới điện tử inrats (Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh tỉnh Hồ Bắc, 2010b) và nghiên cứu 6- tháng trên chuột và chó nhằm nghiên cứu độc tính mãn tính và khả năng gây ung thư (Trường Khoa học Dược phẩm Đại học Bắc Kinh, 1998a, b.)

Ban hội thẩm lưu ý rằng chiến lược thử nghiệm độc tính gen không tuân thủ Hướng dẫn EFSA, trong đó yêu cầu một cách tiếp cận theo cấp độ để giải quyết độc tính gen trong bước đầu tiên với thử nghiệm đảo ngược vi khuẩn và thử nghiệm vi nhân trong ống nghiệm (Ủy ban khoa học EFSA, 2011). Hội đồng cũng nhận thấy rằng các nghiên cứu về độc tính cấp tính không thích hợp để đánh giá độ an toàn của NFs. Hơn nữa, không có nghiên cứu độc tính liều lặp lại nào tuân thủ thực hành phòng thí nghiệm tốt (GLP) và các tài liệu Hướng dẫn tương lai của OECD. Điều này cũng áp dụng cho nghiên cứu độc tính dưới điện tử được mô tả kém hiệu quả trong tám trang trong một báo cáo chưa được công bố của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa bệnh ung thư tỉnh Hồ Bắc (2010b).

3.10.1. Dữ liệu con người

Người nộp đơn đã trình bày bốn nghiên cứu trên người được thực hiện với NF được tóm tắt trong Bảng 2.

Một bài báo đã được cung cấp trên một thử nghiệm nhãn mở không kiểm soát với 18 bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer mức độ trung bình Được điều trị bằng hai viên nang 3 0 0 mg NF ba lần một ngày (tổng liều hàng ngày là 1.800 mg) trong 48 tuần (Guo và cộng sự, 2013). Các tiêu chí liên quan đến an toàn là các dấu hiệu quan trọng (huyết áp, nhịp tim và trọng lượng cơ thể); các thông số huyết học (tổng số bạch cầu và số lượng phân biệt, hemoglobin, số lượng hồng cầu và số lượng tiểu cầu), và hóa học máu, điện tâm đồ (ECG); và các sự kiện bất lợi (AE). Ở các tuần 24, 36 và 48, huyết áp tâm trương được báo cáo là thấp hơn có ý nghĩa thống kê 6–7 mm Hg so với tuần 0. Một bệnh nhân báo cáo buồn nôn sau 8 tuần và một bệnh nhân bị ảo giác khi bắt đầu nghiên cứu và tái phát vào tuần 12. Một và ba bệnh nhân cho thấy sự gia tăng (số liệu không được cung cấp) của alanine aminotransferase (ALT) lần lượt ở tuần 24 và tuần 48. Tất cả các AE đều được các tác giả báo cáo là nhẹ. Ban Hội thẩm lưu ý thiết kế nghiên cứu không kiểm soát và cho rằng không có kết luận nào có thể được đưa ra về việc liệu các AE được báo cáo có liên quan nhân quả đến việc điều trị hay không.

Ngoài ra, người nộp đơn cũng cung cấp một phân tích tổng hợp về dữ liệu an toàn từ ba thử nghiệm lâm sàng (giai đoạn II, III và IV) ở những bệnh nhân bị sa sút trí tuệ mạch máu (Sinphar, 2011). Báo cáo này đã phân tích các AE được báo cáo trong ba thử nghiệm này với thời lượng 3- tháng. Nó bao gồm dữ liệu an toàn của 1.076 bệnh nhân nhận NF với liều hàng ngày 1.800 mg trong ba thử nghiệm này so với dữ liệu an toàn của 229 bệnh nhân (nhóm so sánh) được điều trị với 6 mg ergoloid mesylat mỗi ngày (hỗn hợp ba ergot alkaloid) trong hai thử nghiệm có đối chứng (tức là thử nghiệm giai đoạn II và giai đoạn III).

Trong suốt ba nghiên cứu này, 46 đối tượng đã trải qua 49 AE. Tỷ lệ xuất hiện của các AE là 3,72 phần trăm (n=40) cho nhóm NF và 3,93 phần trăm (n=9) cho nhóm so sánh. Sáu trong tổng số tám AE được phân loại là 'nghiêm trọng' xảy ra trong nhóm NF, thể hiện tỷ lệ xảy ra tương tự cho cả hai nhóm. Trong số 40 AE được báo cáo cho nhóm NF, các điều tra viên chính của nghiên cứu cho rằng một người được coi là 'chắc chắn có liên quan' đến NF (viêm dạ dày mức độ trung bình), 3 AE được coi là 'có thể liên quan' đến NF (táo bón mức độ trung bình mức độ, động kinh hoặc mức độ nặng và buồn ngủ nhẹ) và tám AE được phân loại là 'có thể liên quan' đến NF (xuất huyết não mức độ nặng, loét xuất huyết dạ dày và hôn mê mức độ vừa, táo bón hai lần, mỗi lần chóng mặt, mệt mỏi và buồn ngủ mức độ nhẹ). Tỷ lệ xuất hiện của các AE được coi là chắc chắn, có thể, hoặc có thể liên quan đến việc điều trị với NF là khoảng 1,1%. Theo các tác giả của phân tích tổng hợp này, chiết xuất từ ​​thân cây C. tubulosa dường như là 'an toàn hợp lý' cho đối tượng nghiên cứu, tức là những bệnh nhân bị sa sút trí tuệ mạch máu. Báo cáo này cũng đề cập đến Báo cáo cập nhật an toàn định kỳ 5- năm cho mặt hàng được ủy quyền làm thuốc kê đơn ở Trung Quốc để điều trị chứng sa sút trí tuệ mạch máu, chỉ ra rằng đối với 844 bệnh nhân được điều trị kể từ khi được phê duyệt tiếp thị vào năm 2005, không có AE nào bị đã được báo cáo.

4. Thảo luận

Hội đồng lưu ý rằng một phân tích tổng hợp của ba nghiên cứu trên người đã bao gồm 1.076 bệnh nhân mắc chứng sa sút trí tuệ được điều trị bằng NF được đề xuất với liều hàng ngày là 1.800 mg. Ban Hội thẩm cũng lưu ý rằng cách tiếp cận để đánh giá tính an toàn ở người và thiết kế các nghiên cứu trên người (đặc biệt là việc sử dụng một loại thuốc đã được phê duyệt làm chất so sánh trong các nghiên cứu giai đoạn II và giai đoạn III) tuân theo quy trình chung được thực hiện đối với sự phát triển lâm sàng của một loại thuốc, thay vì hơn một món ăn mới lạ. Việc sử dụng thuốc so sánh asa thay vì kiểm soát giả dược làm hạn chế các kết luận có thể được rút ra từ các nghiên cứu như vậy đối với việc đánh giá độ an toàn của NF. Mặc dù mục đích của việc đánh giá tính an toàn của một loại thuốc là để hỗ trợ việc đánh giá nguy cơ - lợi ích cho một nhóm bệnh nhân cụ thể, các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trên người đề cập đến tính an toàn của NFs nên sử dụng biện pháp kiểm soát giả dược và lý tưởng là đối với dân số nói chung.

Khác với những cân nhắc của người nộp đơn trong các phân tích tổng hợp của ba thử nghiệm với bệnh nhân bị sa sút trí tuệ mạch máu và những người cho rằng vật phẩm đó an toàn cho những bệnh nhân như vậy, Ban hội thẩm đang đánh giá mức độ an toàn của NF đối với dân số trưởng thành nói chung mà không tính đến khả năng lợi ích. Ban Hội thẩm ghi nhận sự xuất hiện của 12 (1,1%) AE trong ba nghiên cứu bao gồm 1.076 đối tượng được điều tra viên nghiên cứu chính đánh giá là 'chắc chắn', 'có thể' hoặc 'có thể liên quan' đến việc điều trị với NF. Hai trong số những AE này được phân loại là nặng (xuất huyết não và động kinh).

Ban Hội thẩm cho rằng các AE được báo cáo nêu lên những lo ngại về an toàn. nghiên cứu độc tính liều lặp lại. Theo quan điểm của các AE trong các nghiên cứu trên người, Ban Hội thẩm cho rằng các nghiên cứu độc học bổ sung, việc tuân theo các hướng dẫn không phù hợp sẽ không thể khắc phục được những lo ngại đặt ra từ các nghiên cứu trên người.

5. Kết Luận

Hội đồng kết luận rằng sự an toàn của NF đã không được thiết lập.

6. Các bước được thực hiện bởi EFSA

1) Vào ngày 29/05/2020 EFSA đã nhận được một lá thư từ Ủy ban Châu Âu với yêu cầu cho ý kiến ​​khoa học về sự an toàn của chiết xuất nướcCistanchetubulosathân cây, Ref. Ares (2020) 2872765 - 03/06/2020.

2) Vào ngày 29/05/2020, một đơn hợp lệ về chiết xuất nước củaCistanchetubulosagốc, được gửi bằng tên của công ty, đã được EuropeanCommission cung cấp cho EFSA thông qua cổng đệ trình điện tử của Ủy ban (NF2019 / 1318) và quy trình đánh giá khoa học đã được bắt đầu.

3) Trong cuộc họp vào ngày 24 tháng 11 năm 2020, Ban Hội thẩm NDA, sau khi đánh giá dữ liệu, đã thông qua ý kiến ​​khoa học về tính an toàn của nước chiết xuất từCistanche tubulosatrở thành anNF theo Quy định (EU) 2015/2283.

Cistanche tubulosa

Từ: 'An toàn của chiết xuất nước củaCistanchetubulosathân 'bởiDominique Turck, et al

---Tạp chí EFSA 2021; 19 (1): 6346

Người giới thiệu

Cui Q, Pan Y, Bai X, Zhang W, Chen L và Liu X, 2016. Mô tả có hệ thống các chất chuyển hóa củaechinacosidevà acteoside từ C. tubulosa trong huyết tương chuột, mật, nước tiểu và phân dựa trên UPLC-ESI-Q-TOF-MS. Sắc ký y sinh, 30, 1406–1415.

Trung tâm Phát triển Công nghệ Sinh học, 2008a. AMES TEST STA -1 Chất ma túy (Chiết xuất từ ​​C. tubulosa). Trung tâm Phát triển Công nghệ Sinh học, 2008b. Thử nghiệm vi nhân ở chuột - STA -1 Chất ma túy (Chiết xuất từ ​​C. tubulosa).
EFSA NDA Panel (Hội đồng EFSA về Sản phẩm Ăn kiêng, Dinh dưỡng và Dị ứng), 2016. Hướng dẫn chuẩn bị và trình bày đơn xin cấp phép một loại thực phẩm mới theo Quy định (EU) 2015/2283. Tạp chí EFSA 2016; 14 (11): 4594, 24 tr. Https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4594
Ủy ban Khoa học EFSA, 2011. Ý kiến ​​Khoa học về các chiến lược kiểm tra độc tính gen áp dụng cho đánh giá an toàn thực phẩm và thức ăn chăn nuôi. Tạp chí EFSA 2011; 9 (9): 2379, 69 trang https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2379
Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH và Lu J, 2013. Một nghiên cứu nhãn mở, không có đối chứng giả dược trên viên nang C. tubulosa glycoside (Memoregain (®) để điều trị bệnh Alzheimer mức độ trung bình) Bệnh tật. Am J Alzheimers Dis Other Demen, 28, 363–370.
Health Canada, 2019. Cơ sở dữ liệu thành phần các sản phẩm y tế tự nhiên: C. tubulosa 2019. Có sẵn trực tuyến: http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/orgReq.do?id =1983 & lang {{ 5}} tương tác

Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh tỉnh Hồ Bắc, 2010a. C. tubulosa (trích) Báo cáo thử nghiệm Ames.
Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh tỉnh Hồ Bắc, 2010b. Báo cáo thử nghiệm về độc tính an toàn của C. tubulosa.
Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh tỉnh Hồ Nam, 2005. Báo cáo thử nghiệm đánh giá an toàn độc tính của chiết xuất C.
Jia C, Shi H, Wu X, Li Y, Chen J và Tu P, 2006. Xác địnhechinacosidetrong huyết thanh chuột bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao pha đảo ngược với phát hiện tia cực tím và ứng dụng của nó đối với dược động học và sinh khả dụng. Tạp chí Sắc ký. B, Công nghệ phân tích trong y sinh và khoa học đời sống, 844, 308–313.
Li Y, Zhou G, Peng Y, Tu P và Li X, 2016a. Sàng lọc và xác định ba điển hìnhphenylethanoid glycosidechất chuyển hóa từ Cs Herba bởi vi khuẩn đường ruột của con người sử dụng UPLC / Q-TOF-MS. Tạp chí Phân tích Dược phẩm và Y sinh, 118, 167–176.
Li Y, Peng Y, Wang M, Zhou G, Zhang Y và Li X, 2016b. Sàng lọc nhanh chóng và xác định sự khác biệt giữa các chất chuyển hóa của C. sa mạc và chiết xuất từ ​​nước C. tubulosa ở chuột bằng phân tích nhận dạng mẫu kết hợp UPLC-Q-TOF-MS. Tạp chí Phân tích Dược phẩm và Y sinh, 131, 364–372.
Li Y, Peng Y, Wang M, Tu P và Li X, 2017. Sự chuyển hóa đường tiêu hóa của con người của chiết xuất nước Cs Herba trong ống nghiệm: làm sáng tỏ cấu trúc trao đổi chất dựa trên nhận dạng chất chuyển hóa toàn diện trong dịch dạ dày, dịch ruột, vi khuẩn đường ruột của con người, và các microsome ruột. Tạp chí Nông nghiệp và Hóa thực phẩm, 65, 7447–7456.
Liao PL, Li CH, Tsa LS, Kang JJ và Chang YW, 2018. Đánh giá an toàn của sản phẩm thực phẩm bảo vệ sức khỏe C. tubulosa Memoregain®: độc tính gen và thử nghiệm độc tính liều lặp lại 28- ngày. Thực phẩm và Độc chất hóa học, 118, 581–588.
Trường Khoa học Dược, Đại học Bắc Kinh, 1998a. Độc tính mãn tính qua đường miệng của STA -1 ở chuột. Trường Khoa học Dược, Đại học Bắc Kinh, 1998b. Một nghiên cứu về độc tính mãn tính qua đường miệng của STA -1 ở chó.
Qi M, Xiong A, Li P, Yang Q, Yang L và Wang Z, 2013. Xác định acteoside và các chất chuyển hóa chính của nó trong nước tiểu chuột bằng phương pháp sắc ký lỏng siêu hiệu suất kết hợp với khối phổ tứ cực ion hóa điện cực thời gian bay. Tạp chí Sắc ký. B, Công nghệ phân tích trong Y sinh và Khoa học Đời sống, 940, 77–85.
Sinphar, 2011. Phân tích tổng hợp dữ liệu an toàn từ ba thử nghiệm lâm sàng. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Đài Loan, 2017. Danh sách các nguyên liệu thô có sẵn để sử dụng trong thực phẩm: C. tubulosa 2017.

Wang Y, Hao H, Wang G, Tu P, Jiang Y, Liang Y, Dai L, Yang H, Lai L, Zheng C, Wang Q, Cui N và Liu Y, 2009. Phương pháp tiếp cận để xác định các chất chuyển hóa tuần tự của một điển hình phenylethanoid glycoside,echinacoside, dựa trên sắc ký lỏng-thời gian bẫy ion-thời gian bay của phép phân tích khối phổ. Talanta, 80, 572–580.

Các từ viết tắt

ADME hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và bài tiết

Các sự kiện bất lợi của AEs

ALT alanin aminotransferase

Đơn vị hình thành thuộc địa CFU

Điện tâm đồ ECG

FS Thực phẩm bổ sung

Thực phẩm FSMP cho các mục đích y tế đặc biệt

Sắc ký khí GC

Thực hành tốt phòng thí nghiệm GLP

Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC

Hội đồng NDA về Dinh dưỡng, Thực phẩm Mới lạ và Chất gây dị ứng Thực phẩm

Thức ăn mới lạ của NF

Tổ chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế OECD

Độ ẩm tương đối RH

Ủy ban Khoa học SC

TID ba lần một ngày

Sắc ký lớp mỏng TLC

USP Dược điển Hoa Kỳ