SARS-CoV-2-Đáp ứng miễn dịch cụ thể và cơ chế bệnh sinh của COVID-19 Phần 1
Apr 26, 2023
Trừu tượng:
Đánh giá nhằm mục đích củng cố các kết quả nghiên cứu về cơ chế phân tử, độc lực và đặc điểm gây bệnh của tác nhân gây bệnh do vi-rút corona (COVID-19), hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút corona 2 (SARS-CoV-2) và mức độ liên quan của chúng đến bốn giai đoạn điển hình trong sự phát triển của nhiễm virus cấp tính. Bốn giai đoạn này là cuộc xâm lược; phong tỏa cơ bản miễn dịch bẩm sinh chống vi-rút; sự tham gia của các cơ chế bảo vệ của vi rút chống lại các yếu tố miễn dịch thích nghi; và các biến chứng cấp tính, lâu dài của COVID-19. Giai đoạn xâm lấn đòi hỏi phải nhận biết protein tăng đột biến (S) của các thụ thể tế bào đích-2 của SARS-CoV, cụ thể là thụ thể chính (enzym chuyển đổi angiotensin 2, ACE2), các thụ thể đồng cốt của nó và các thụ thể thay thế tiềm năng.
Sự hiện diện của một loạt các thụ thể cho phép SARS-CoV-2 lây nhiễm nhiều loại tế bào khác nhau, kể cả những tế bào không biểu hiện ACE2. Trong giai đoạn thứ hai, phần lớn các protein cấu trúc, phi cấu trúc và protein đa chức năng mà SARS-CoV-2 tổng hợp trong các tế bào bị nhiễm có liên quan đến sự tắc nghẽn cơ bản của khả năng miễn dịch bẩm sinh chống vi-rút.
Mức độ dự phòng cao và hành động có hệ thống đặc trưng cho các yếu tố gây bệnh này cho phép SARS-CoV-2 vượt qua các cơ chế kháng vi-rút ở giai đoạn xâm lấn ban đầu. Giai đoạn thứ ba bao gồm sự bảo vệ chủ động và thụ động của vi-rút khỏi các yếu tố miễn dịch thích nghi, vượt qua chức năng rào cản tại tâm điểm của quá trình viêm và tổng quát hóa SARS-CoV-2 trong cơ thể. Giai đoạn thứ tư có liên quan đến việc triển khai các biến thể của các biến chứng cấp tính và lâu dài của COVID-19. Khả năng của SARS-CoV-2 gây ra các con đường tự miễn dịch và tự viêm trong quá trình xâm lấn mô và phát triển cả cơ chế ức chế miễn dịch và siêu dị ứng của tình trạng viêm toàn thân là rất quan trọng ở giai đoạn lây nhiễm này.
Viêm là một phản ứng bảo vệ của hệ thống miễn dịch của cơ thể đối với sự xâm lược từ bên ngoài, biểu hiện ở các triệu chứng như đau cục bộ, đỏ, sưng và nóng. Khi cơ thể bị nhiễm trùng hoặc bị thương, hệ thống miễn dịch sẽ kích hoạt phản ứng viêm để loại bỏ mầm bệnh hoặc mô bị thương, từ đó khôi phục cấu trúc và chức năng của mô. Hệ thống miễn dịch cũng giải phóng các chất trung gian gây viêm tương tác để gây viêm. Những chất trung gian này bao gồm interleukin, các yếu tố hoại tử khối u và interferon, hoạt động bằng cách gây viêm và thu hút các tế bào miễn dịch khác, chẳng hạn như bạch cầu, để tấn công mầm bệnh hoặc tái tạo mô. Trong cuộc sống hàng ngày, chúng ta nên chú ý nhiều hơn đến việc cải thiện khả năng miễn dịch. Cistanche có tác dụng đáng kể trong việc cải thiện khả năng miễn dịch. Các polysacarit trong thịt có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch của hệ thống miễn dịch của con người, cải thiện khả năng căng thẳng của các tế bào miễn dịch và tăng cường hệ thống miễn dịch. Tác dụng diệt khuẩn của các tế bào miễn dịch.
Nhấp để biết lợi ích của cistanche tubulosa
từ khóa:
miễn dịch thích nghi; tự miễn dịch; căng thẳng tế bào; chất bào; giao thoa; hội chứng-19 hậu COVID; thụ; SARS-CoV-2; siêu kháng nguyên; viêm toàn thân.
1. Giới thiệu
Đại dịch liên quan đến Betacoronavirus mới ( -CoVs hoặc Beta-CoVs), hội chứng hô hấp cấp tính nặng coronavirus 2 (SARS-CoV-2) đã gây ra sự bùng phát của bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) , đã và đang là một thách thức lớn đối với sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới [1].
Vào ngày 31 tháng 12 năm 2019, Văn phòng Quốc gia của WHO tại Trung Quốc đã được thông báo về các trường hợp viêm phổi không rõ nguyên nhân được phát hiện ở Vũ Hán (tỉnh Hồ Bắc của Trung Quốc), nơi sau này được coi là trung tâm lây lan của SARS-CoV-2.
Sự xuất hiện của COVID-19 hiện nay đã là đại dịch nghiêm trọng thứ ba do -CoV gây ra ở người trong hai thập kỷ qua, sau Hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS) và Hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS) vào năm 2002 và 2012, tương ứng [2]. Đồng thời, SARSCoV-2, có một trong những lớp vỏ bảo vệ bên ngoài cứng nhất, được cho là có khả năng phục hồi cao trong nước bọt hoặc các chất dịch cơ thể khác và bên ngoài cơ thể, do đó, có khả năng lây truyền qua phân [3].
Cơ chế bệnh sinh của COVID-19 rất phức tạp, nhưng nó có thể được mô tả một cách khái niệm bằng cách sử dụng các mô hình điển hình cho ba quá trình bệnh lý chính liên quan đến tình trạng viêm— biểu hiện tại chỗ của tình trạng viêm chung (chính tắc), viêm hệ thống cấp tính và viêm hệ thống mãn tính của cường độ thấp [4]. Xác suất của quá trình thứ hai tăng lên khi lão hóa, đặc biệt ở những người mắc hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường týp 2 và một số bệnh mãn tính nghiêm trọng khác [4,5]
Mặt khác của nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh của COVID-19 là nghiên cứu về các yếu tố độc lực và khả năng gây bệnh có chọn lọc dành riêng cho vi rút -CoV nói chung hoặc duy nhất đối với SARS-CoV-2. Những yếu tố này xác định tính đặc hiệu của bệnh tương ứng. Do đó, SARS-CoV-2 sử dụng ba bộ chiến lược gây bệnh truyền thống của virus:
(1) Virus nhận biết bởi các thụ thể tế bào, có thể được chia thành ba nhóm chức năng:
(a) Các thụ thể cho phép virus xâm nhập vào tế bào đích. Để thực hiện chiến lược này, virus cố gắng tăng ái lực liên kết của chúng cũng như mở rộng danh mục của các thụ thể này và các đồng thụ thể của chúng [6].
(b) Các thụ thể truyền đến tế bào đích thông tin hữu ích cho vi rút (có thể có sự kết hợp của các đặc tính A và B trong một thụ thể).
(c) Các thụ thể tế bào, sau khi nhận ra vi-rút, sẽ bắt đầu phản ứng chống vi-rút. Trong trường hợp này, chiến lược của vi-rút là ức chế các thụ thể này và các đường truyền tín hiệu của chúng [6].
(2) Ức chế phản ứng kháng vi-rút, từ cả tế bào đích bị nhiễm và hệ thống miễn dịch của sinh vật chủ. Chiến lược virus này cũng có thể được chia thành nhiều thành phần:
(a) Ức chế tác dụng kháng vi-rút sớm của interferon (IFN) loại 1 (INF-I) và loại 3 (IFN-III).
(b) Làm gián đoạn các con đường truyền tín hiệu căng thẳng tế bào phổ quát hoặc các con đường miễn dịch cụ thể.
(c) Bảo vệ vi-rút khỏi tác động trực tiếp của các yếu tố phản ứng chống vi-rút.
(3) Khả năng vi rút gây ra sự xâm lược của hệ thống miễn dịch đối với các mô của nó dưới dạng quá trình tự miễn dịch và tự viêm là một chiến lược riêng biệt để vi rút tồn tại trong cơ thể vật chủ.
Thông tin mới về sự hiện diện của một số lượng lớn thụ thể SARSCoV-2 đã biết và chưa biết cho phép đánh giá thực tế hơn về hiệu quả của việc ngăn chặn thụ thể virus chính (ACE2) trong liệu pháp điều trị COVID-19. Việc hiểu sâu hơn về giai đoạn và sự dư thừa trong hoạt động của các yếu tố gây bệnh của vi-rút đối với hệ thống miễn dịch thúc đẩy nhu cầu về một phương pháp tiếp cận toàn diện hơn đối với liệu pháp điều trị mầm bệnh COVID-19.
Do đó, mục đích của tổng quan này là hệ thống hóa dữ liệu về các cơ chế xâm nhập của vi rút vào tế bào đích, ức chế khả năng phòng vệ miễn dịch chống vi rút và các con đường có thể cho sự phát triển của quá trình tự miễn dịch và tự viêm. Đánh giá sẽ cố gắng tích hợp và hệ thống hóa các cơ chế khác nhau và mâu thuẫn nội bộ về độc lực và khả năng gây bệnh của SARS-CoV-2.
2. Đặc điểm chung của nhiễm trùng SARS-CoV-2
Vi-rút -2 SARS-CoV thuộc nhóm vi-rút có vỏ bọc chứa bộ gen RNA chuỗi đơn dương tính [7]. Nó được phân loại theo thứ tự Nidovirales, họ Coronaviridae, phân họ Coronavirinae và chi Betacoronavirus [8].
Kích thước bộ gen -2 của SARS-CoV là đáng kể và lên tới 29,99 kb [9]. Tổ chức của nó tương tự như tổ chức của các CoV khác và chủ yếu bao gồm các khung đọc mở (ORF). Khoảng 67% bộ gen của SARS-CoV-2 là ORF1ab. Loại thứ hai mã hóa quá trình tổng hợp polyprotein trong tế bào bị nhiễm bệnh (1a, 1ab). Sau khi tổng hợp, các polyprotein bị phân giải bởi hai protease (nsp3 và nsp5) thành 16 protein phi cấu trúc riêng biệt (nsp1–16): 11 tsp từ phân đoạn ORF1a (nsp1 đến nsp11) và 5 tsp từ phân đoạn ORF1b (nsp12 đến nsp16) [10 –12]. 33 phần trăm còn lại của bộ gen SARS-CoV-2 được đại diện bởi các gen của protein cấu trúc và protein phụ trợ (bổ sung) (ORF3a, ORF3b, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b, ORF10). ORF được phân phối giữa các gen cấu trúc và theo đó, mã hóa các protein của virus: orf3a, orf3b, orf6, orf7a, orf7b, orf8, orf9b, orf10 [12–21].
Bốn protein cấu trúc của SARS-CoV-2—(1) glycoprotein hình gai (S), (2) glycoprotein vỏ nhỏ (E), (3) glycoprotein màng (M) và (4) protein nucleocapsid (N )—chịu trách nhiệm về sự nhân lên và cấu trúc của virus, liên kết của virus với các thụ thể tế bào (S), cũng như khả năng gây bệnh của virus [14,22,23] (Hình 1).
Sau khi được lắp ráp, virus được các túi vận chuyển đến màng tế bào chủ và được giải phóng bằng quá trình xuất bào. Khi được vận chuyển đến bề mặt tế bào, S-protein cho phép các tế bào bị nhiễm bệnh và khỏe mạnh hợp nhất với nhau, dẫn đến sự hình thành các tế bào đa nhân lớn làm lây lan vi rút trong cơ thể vật chủ [24].
Một đặc điểm chung của cả ba -CoV nổi tiếng, cụ thể là SARS-CoV-1 (tác nhân gây bệnh SARS), MERS-CoV và SARS-CoV-2, là chúng có thể sao chép trong đường hô hấp dưới và gây viêm phổi dẫn đến tử vong [2]. Khả năng tử vong tăng mạnh cùng với sự phát triển của hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) [25]. Trong trường hợp này, sự phát triển của virus trong cơ thể, tình trạng thiếu oxy, sự xâm nhập của các sản phẩm phân rã mô vào máu, quá kích hoạt bệnh lý của tế bào T và đại thực bào, và hoạt hóa nội mạch của bạch cầu, hệ thống bổ sung và cầm máu dẫn đến một loạt các hội chứng hồi sức liên quan đến bệnh lý với viêm toàn thân [4,25,26].
Vi-rút SARS-CoV-2 ít gây chết người hơn đáng kể so với SARS-CoV-1 hoặc MERS-CoV, nhưng nó lây truyền dễ dàng và nhanh hơn nhiều [27,28]. Thời gian ủ bệnh dài và sự hiện diện của các biến thể không có triệu chứng của COVID-19, cũng như mức độ lây nhiễm và khả năng lây truyền cao, khiến việc xác định, theo dõi và loại bỏ căn bệnh này trở nên khó khăn [27,28].
Con đường lây nhiễm chính của SARS-CoV-2 là qua các giọt hô hấp, nhưng việc tiếp xúc với bề mặt bị nhiễm bệnh cũng có thể quan trọng [29]. Thời gian ủ bệnh của COVID-19 là từ ba đến 14 ngày và tùy thuộc vào tình trạng miễn dịch [30]. Các triệu chứng điển hình của COVID-19 bao gồm mệt mỏi, sốt, ho khan, khó chịu, đau họng, mất vị giác và/hoặc khứu giác, và trong một số trường hợp, khó thở, tiêu chảy và các dấu hiệu đặc trưng của bệnh viêm phổi do vi-rút [31 ].
Một tầng đặc biệt của vi-rút là sự ức chế đường truyền tín hiệu của các thụ thể chịu trách nhiệm kích hoạt khả năng miễn dịch chống vi-rút. Về cơ bản, đây là các thụ thể nhận dạng mẫu (PRR), nhận dạng các cấu trúc phân tử được bảo tồn được gọi là mầm bệnh hoặc các mẫu phân tử liên quan đến chấn thương (PAMP và DAMP). PAMPs có liên quan đến mầm bệnh vi khuẩn, trong khi DAMPs có liên quan đến các thành phần tế bào chủ được giải phóng trong quá trình tế bào bị tổn thương hoặc chết. Các họ PRR chính để nhận biết RNA của virus trong endosome là các thụ thể giống Toll (TLR), trong khi RNA của virus tế bào chất được nhận biết bởi các thụ thể giống RIG-I (RLR) [32].
Kích hoạt các thụ thể này dẫn đến kích hoạt phản ứng miễn dịch bẩm sinh chống vi-rút, chủ yếu liên quan đến việc sản xuất IFN. Các thụ thể xác thối (SR) là một nhóm phân tử đặc biệt có khả năng tương tác đặc hiệu không nghiêm ngặt với virus [33]. Đây là một nhóm lớn các thụ thể ở giao điểm của miễn dịch và trao đổi chất. Chúng chủ yếu được biểu hiện trên các đại thực bào mô đệm và các tế bào đuôi gai [34]. Ngoài ra, SR có thể đóng vai trò là đồng yếu tố của PRR, bao gồm cả TLR, trong việc nhận biết và vô hiệu hóa vi-rút bởi các tế bào có khả năng miễn dịch bẩm sinh, nhưng trong một số trường hợp, chúng có thể đóng vai trò là cửa ngõ cho vi-rút (bao gồm cả SARS-CoV-2 ) để lây nhiễm tế bào [35].
Additionally, a common pattern in the pathogenicity of viruses, including CoVs, is their ability to suppress the production and function of IFNs of type 1 (multiple forms of IFN-α - 13 factors, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω), and type 3 (IFN-λ1–4), triggering hundreds (>300) của các gen được kích thích bằng IFN (ISG) [36–40].
Tác động của virus đối với các cơ chế kích hoạt của căng thẳng tế bào trong các tế bào có khả năng miễn dịch cũng rất đáng kể, vì nó gây ra sự kích hoạt đa dòng và quá trình chết theo chương trình của tế bào lympho (chủ yếu là tế bào T), kích hoạt bệnh lý của đại thực bào và ức chế miễn dịch [41].
Các virus RNA như CoV thể hiện tốc độ tiến hóa cao hơn nhiều so với virus DNA do tính nhạy cảm cao của chúng đối với các lỗi sao chép qua trung gian RNA polymerase hoặc enzyme phiên mã ngược và do quy mô đáng kể của quần thể virus với tốc độ sao chép cao hơn [42,43] . Hiện tại, việc xác định tất cả các đột biến-2 của SARS-CoV và mối liên hệ của chúng với các thay đổi bệnh lý là gần như không thể, chủ yếu là do có những bệnh nhân không có triệu chứng [24].
Tuy nhiên, một phân tích toàn cầu về dịch tễ học bộ gen đã biết của SARSCoV-2 có sẵn trong phạm vi công cộng [44]. Omicron được đặc trưng bởi một số lượng lớn đột biến trong protein tăng đột biến (hơn 30), cũng như các đột biến mới trong protein nsp12 và nsp14 [45–47]. Omicron có khả năng lây truyền cao hơn biến thể lây lan khắp châu Âu của Delta SARS-CoV-2; nó có khả năng trốn tránh miễn dịch đáng kể (kể cả từ các loại vắc-xin hiện đang được sử dụng) và lây lan nhanh hơn bất kỳ biến thể nào trước đây của vi-rút [48–54].
Nhìn chung, bộ gen của vi rút SARS-CoV-2 đang gây dịch hiện tại đã trải qua những thay đổi đáng kể so với bộ gen tham chiếu thu được vào tháng 1 năm 2020. Các đột biến quan trọng nhất làm thay đổi đáng kể độc lực và khả năng gây bệnh xảy ra trong Sprotein [9]. Các biến thể có hại trong nsp12, trong N-protein, cũng được mô tả [55,56]. Sự lây lan của các đột biến mới trong S-protein có khả năng làm giảm hiệu quả của phản ứng miễn dịch đối với vắc-xin [57]. Một đánh giá có hệ thống về tất cả 3686 đột biến có thể xảy ra trong tương lai trong miền S-protein liên kết với các thụ thể của tế bào cho thấy rằng các đột biến trong tương lai rất có thể sẽ khiến SARS-CoV-2 thậm chí còn dễ lây nhiễm hơn [58].
3. Thụ thể -2 SARS-CoV
Các coronavirus liên kết với các thụ thể của vật chủ thông qua các S-glycoprotein tăng đột biến của chúng, làm trung gian cho phản ứng tổng hợp màng và sự xâm nhập của virus [59]. Thụ thể chính của SARS-CoV-2 là enzyme chuyển đổi angiotensin màng 2 (ACE2) [60]. Có hai dạng đồng phân của ACE2 và một trong số chúng không thể liên kết với SARS-CoV-2 [61–63].
S-protein hình thành các trimer trên bề mặt của virus [64]. Sau khi tương tác với thụ thể RBD, protein S trải qua quá trình phân cắt protein ở tiểu đơn vị đầu cuối N S1 và tiểu đơn vị đầu cuối C S2 của protease chủ. Sự phân giải một phần protein này được xúc tác bởi protease xuyên màng serine 2 (TMPRSS2) và có thể được kích hoạt bởi furin hoặc protease giống furin (ví dụ: plasmin) hoặc sau quá trình nội tiết bởi cathepsins B/L [64]. Miền liên kết với thụ thể (RBD) của tiểu đơn vị S1 tương tác trực tiếp với ACE2 (Hình 2). Tuy nhiên, trong bộ cắt protein S, chỉ một trong ba RBD có thể được chuyển lên trên ở dạng có thể tiếp cận với thụ thể.
Đồng thời, SARS-CoV-2 ở trạng thái hoạt động thấp để liên kết với ACE2 trong một thời gian đáng kể, vì RBD được che chắn bởi thành phần carbohydrate của S-glycoprotein, giúp bảo vệ vi-rút khỏi các kháng thể [ 65]. Do đó, RBD trải qua một chuyển động hình dạng bản lề tạm thời che khuất hoặc phơi bày các yếu tố quyết định liên kết với thụ thể [66]. Thuộc tính -2 của SARS-CoV này hạn chế khả năng vô hiệu hóa vi-rút bằng các kháng thể và thuốc nhắm mục tiêu gắn kết RBD.
Hình 2. Chức năng thụ thể của SARS-CoV-2 S-protein. Proprotein convertase (ví dụ: furin) hoạt động sau khi vi-rút gắn vào ACE2. Sự hiện diện của vị trí phân cắt furin ở ranh giới S1/S2 trong SARS-CoV-2 có thể làm giảm sự phụ thuộc vào các protease của tế bào đích [65]. Các protease bề mặt tế bào (ví dụ, TMPRSS2) xúc tác cho sự phân cắt của S1 và tách nó ra khỏi miền S2 [64]. Các protease lysosomal axit hoạt động sau quá trình nội bào của virus, trong con đường biến đổi lysosomal của virus trong endosome. Hơn nữa, do sự phức tạp của các quy trình in vivo và sự lây nhiễm của nhiều loại tế bào khác nhau với SARS-CoV-2, các protease vật chủ khác có khả năng tham gia vào quá trình phân cắt tương tự protein S của SARS-CoV-2 [15] .
Do đó, sau khi gắn vào thụ thể, quá trình phân giải protein sẽ kích hoạt S-protein và tạo khả năng hợp nhất màng của virus và tế bào đích, sau đó giải phóng RNA của virus vào tế bào chất của tế bào.
Trong trường hợp này, tiểu đơn vị S1 ở xa đóng vai trò nhận biết và liên kết với thụ thể, trong khi tiểu đơn vị S2 neo làm trung gian cho sự hợp nhất giữa màng của virus và tế bào chủ [67]. SARS-CoV-1 cũng xâm nhập vào các tế bào theo con đường nội sinh, trong đó S-protein được kích hoạt để hợp nhất màng virus và nội nhũ bằng các protease giống trypsin (ví dụ: cathepsin B) trong môi trường nội sinh có tính axit [68] . Con đường này hoàn toàn có thể xảy ra đối với SARS-CoV-2 [69,70]. Nhiều đồng thụ thể hoạt động phối hợp với ACE2 có thể kích hoạt con đường nội sinh [65].
Do sự khác biệt về phổ của các biến thể di truyền ACE2, các thụ thể ACE2 có mức độ ái lực gắn kết khác nhau đối với protein S. Một số biến thể ACE2 có thể hình thành phức hợp đột biến kép có ái lực cao với S-protein, có thể ảnh hưởng đến tính nhạy cảm của một cá nhân đối với nhiễm trùng [71].
Hơn nữa, hàng trăm biến thể trong miền RBD đã được tìm thấy, trong đó loại đột biến V367F liên tục lưu hành khắp thế giới thể hiện ái lực gắn kết lớn hơn với ACE2 [72]. Sự hiện diện của nhiều đột biến trong protein S cũng cho thấy khả năng của protein tăng đột biến có được các đặc tính mới về tính đặc hiệu của phối tử [73]. Đặc biệt, tầm quan trọng của việc tìm kiếm các thụ thể ACE2 thay thế cho SARS-CoV-2 được các báo cáo nhấn mạnh, cho thấy rằng các tế bào tủy xương không biểu hiện ACE2 có thể bị nhiễm vi-rút này [74].
Gần đây, một số protein màng có thể hoạt động như đồng yếu tố ACE2 hoặc thụ thể thay thế đã được phát hiện (Bảng 1). Do đó, S-glycoprotein có thể tương tác với các thụ thể không chỉ thông qua phần protein của nó mà còn bằng cách liên kết với các thụ thể lectin với thành phần carbohydrate của nó (N-glycans của tiểu đơn vị S1, chứa oligomannose và đường phức hợp giúp bảo vệ virus khỏi các kháng thể) [15, 75,76]. Ngược lại, các vị trí S1 giống như lectin sẽ liên kết với heparin, có thể ảnh hưởng và thậm chí ngăn chặn sự xâm nhập của virus [77]. Ngược lại, việc liên kết các vị trí S1 giống như lectin với glycocalyx của tế bào đích có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự xâm lấn, vì glycocalyx chứa đường đồng thụ thể để liên kết SARS-CoV-2, cụ thể là axit sialic O-acetyl hóa [78] và heparan sulfat [79].
Người ta đã chứng minh rằng heparan sulfat có thể tăng cường sự xâm nhập của nhiều loại vi rút [80]. Sự tương tác của miền S1 giống như lectin với glycocalyx của các tế bào đích có thể có ý nghĩa đồng yếu tố đối với chức năng của thụ thể ACE2 trong quá trình lây nhiễm tế bào bằng SARS-CoV-2 [79,81]. Khả năng protein SARS-CoV-2 S liên kết với các thụ thể integrin của mô-đun RGD (Arg-Gly-Asp) trong miền RBD S1 cũng được thảo luận [82]. Đồng thời, không phải lúc nào cũng rõ liệu những tương tác này có góp phần vào sự xâm nhập của vi rút hay vô hiệu hóa vi rút hay không.
Nhiều virus RNA sử dụng các túi ngoại bào (exosome và exosome) để chuyển vị trí vào các tế bào chủ mới [107,108]. Những túi này cho phép vi-rút lây nhiễm vào tế bào thông qua các thụ thể đặc hiệu của vi-rút cũng như theo cách độc lập. Có ý kiến cho rằng con đường vận chuyển tế bào liên quan đến việc giải phóng các túi ngoại bào-2-được nạp SARS-CoV có thể đại diện cho các cơ chế tiềm năng cho sự tái phát của nhiễm trùng COVID-19 [109]. Đặc biệt, các exosome biểu hiện ACE2, CD9 và các tetraspanin khác trên bề mặt của chúng có thể là chất trung gian gây nhiễm trùng COVID-19 [110]. Đồng thời, exosome có thể chuyển các phần tử vi rút từ tế bào bị nhiễm bệnh sang tế bào khỏe mạnh và điều chỉnh phản ứng miễn dịch của vật chủ, do đó có thể được khai thác để điều trị COVID-19 [111].
Nhìn chung, quá trình xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào chủ là một quá trình phức tạp, đa yếu tố. Ngay cả cơ chế chính liên quan đến ACE2 cũng cần có sự tham gia của nhiều phân tử phụ trợ trong quá trình—proteinase, đồng thụ thể và chất kích hoạt biểu hiện của chúng. Đặc biệt, sự hiện diện của các đồng thụ thể cho phép SARS-CoV-2 lây nhiễm các tế bào có biểu hiện ACE2 thấp trên màng. Đồng thời, ngày càng có nhiều bằng chứng về sự sẵn có của các con đường thay thế ACE2 để lây nhiễm tế bào đích [100]. Sự đa dạng về cơ chế của ái tính SARS-CoV-2 trong mô người có thể giải thích khả năng lây nhiễm cao của nó, cũng như sự xâm nhập của vi rút vào các cơ quan nội tạng trong quá trình tiến triển của COVID-19 (Bảng 1).
Tuy nhiên, dữ liệu sơ bộ về vai trò của CD147 với tư cách là thụ thể độc lập2-ACE đối với SARS-CoV-2 [89] chưa được xác nhận đầy đủ [90]. Cơ chế CD147 dường như phức tạp và gián tiếp hơn và liên quan đến việc điều chỉnh biểu hiện màng ACE2 [90]. Đồng thời, người ta đã chứng minh rằng thụ thể xác thối SR-B1, thụ thể này nhận ra các lipoprotein mật độ cao (HDL), thúc đẩy sự xâm nhập của SARS-CoV-2 theo cách phụ thuộc vào ACE2-[35]. Tiểu đơn vị S1 của virus liên kết với các thành phần cholesterol và HDL, làm tăng sự hấp thu của virus.
Do SR-B1 tương tác với các thụ thể này, nên SARS-CoV-2 được phát hiện xâm nhập vào các tế bào biểu hiện ACE2 dễ dàng hơn khi SR-B1 được biểu hiện. SR-B1 đã được báo cáo là cùng biểu hiện với ACE2 trong mô phổi người và các mô ngoài phổi khác nhau [35]. Việc SR-B1 có nhiều chức năng, bao gồm cả vai trò là chất quét sạch vi-rút, bộ điều hòa miễn dịch và trung gian xâm nhập của vi-rút [101], giải thích sự liên quan của nó trong COVID-19.
Khả năng tiềm năng của lectin loại C CD209L (L-SIGN) hoạt động như một thụ thể -1 SARS-CoV độc lập trên các tế bào đích cũng đã được mô tả [112,113]. Về vấn đề này, các nhà nghiên cứu đã chú ý đến báo cáo về việc xác định CD209L và protein liên quan CD209 (DC-SIGN) là các thụ thể có khả năng làm trung gian cho sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào người [97] . Các thụ thể CD209L và CD209 tương tác với vị trí phối tử đặc hiệu (đối với ACE2) của S-protein trong RBD.
Ngoài ra, CD209L cũng tương tác ở màng tế bào với ACE2, cho thấy vai trò của quá trình dị hóa CD209L và ACE2 trong quá trình xâm nhập và lây nhiễm SARS-CoV-2 ở các loại tế bào có cả hai loại tế bào này, chẳng hạn như tế bào nội mô của người. Điều này xác định vai trò của cả CD209L2-độc lập và phụ thuộc ACE2-của ACE trong quá trình xâm nhập và lây nhiễm SARS-CoV-2. CD209L và CD209 đã được chứng minh đóng vai trò là thụ thể thay thế cho SARS-CoV-2 trong các loại tế bào có ACE2 thấp hoặc không có. Trong khi đó, việc bắt giữ virus CD209 trong đại thực bào và tế bào đuôi gai có thể không dẫn đến sự lây nhiễm của các tế bào này mà là việc sử dụng các hạt virus, trong khi trong các trường hợp khác, nó dẫn đến sự lây nhiễm tế bào lympho T khi tiếp xúc với đại thực bào [99].
Bệnh nhân mắc COVID{0}} nặng có biểu hiện kích hoạt bổ thể đáng kể ở phổi, da và huyết thanh [114]. Kích hoạt hệ thống bổ sung trong COVID-19 xảy ra theo nhiều cơ chế khác nhau, hầu hết trong số đó có liên quan đến việc kích hoạt hệ thống cầm máu và kallikrein-kinin, cũng như tổn thương nội mô mạch máu và các mô khác [115,116] . Mặt khác, SARS-CoV-2 đã được chứng minh là kích hoạt bổ thể thông qua con đường lectin [117].
Có bằng chứng về khả năng protein S của SARS-CoV-2 liên kết với PRR màng, bao gồm TLR, đặc biệt là TLR4 [100,118,119]. Người ta cho rằng S-protein liên kết với TLR4 và kích hoạt tín hiệu TLR4 để tăng biểu hiện của ACE2 trên bề mặt tế bào, do đó tạo điều kiện cho SARS-CoV{11}} xâm nhập vào phế nang loại II [120]. Điều này góp phần phá hủy tế bào, làm gián đoạn quá trình sản xuất chất hoạt động bề mặt và phát triển ARDS.
Người ta cho rằng viêm cơ tim do SARS-CoV-2 gây ra có thể liên quan đến việc kích hoạt TLR4 và sau đó là quá trình kích hoạt quá mức của phản ứng miễn dịch bẩm sinh [120]. S-protein nguyên gốc của SARS-CoV-2 liên kết với TLR1 và TLR6, mặc dù có năng lượng liên kết thấp hơn TLR4 [119] theo các nghiên cứu lắp ghép phân tử. Điều quan trọng cần nhớ là các TLR có thể hình thành các phức hợp phức tạp với các thụ thể khác với sự có mặt của các phối tử, bao gồm SR, integrins, tetraspanins và thụ thể Fc (FcR) [33,34]. Kịch bản này ngăn cản sự công nhận đồng thời không chỉ các kháng nguyên virus đặc trưng và duy nhất mà còn cả những thay đổi khác trong cân bằng nội môi kiểu hình và di truyền của sinh vật. Những thay đổi này, bao gồm sự tích tụ của các phối tử PRR nội sinh, đặc biệt là DAMP, trong máu và các mô khác, phát triển giống như tuyết lở khi quá trình lây nhiễm vi-rút tiến triển.
RNA -2 chuỗi đơn của SARS-CoV có thể liên kết với TLR7 và TLR8, trong khi RNA chuỗi kép của vi rút (được tạo tạm thời trong quá trình sao chép RNA của vi rút chuỗi đơn) có thể liên kết với TLR3 trong đại thực bào và tế bào đuôi gai [121]. Những tương tác này (thông qua TLR trong endosome) tạo ra phản ứng IFN-I và tạo ra các cytokine khác nhau, dẫn đến ức chế lây nhiễm virus [122].
Tuy nhiên, các PRR thuộc họ RLR, chủ yếu là RIG-I (gen cảm ứng axit retinoic I) và MDA5 nhận ra RNA-2 của SARS-CoV trong tế bào chất của nhiều loại tế bào, gây ra căng thẳng phụ thuộc IFN trong các tế bào bị nhiễm bệnh [37,123 ]. Các thụ thể này tương tác với RNA sợi đôi của virus xuất hiện trong quá trình sao chép RNA. Chúng có miền tuyển dụng và kích hoạt caspase (CARD) kích hoạt các đường dẫn tín hiệu gây viêm và apoptotic khác nhau. Các đường truyền tín hiệu RLR có liên quan đến tín hiệu kháng vi-rút trong ty thể (protein truyền tín hiệu kháng vi-rút ty thể, MAVS). MAVS dẫn đến việc sản xuất một số phức hợp protein đa chức năng sau khi kích hoạt phụ thuộc vào RLR. Trên màng ER và ty thể, RLR-MAVS tương tác với STING (chất kích thích gen interferon) và TRAF3 (yếu tố 3 liên quan đến TNFR), kích hoạt các kinase TBK1 (TANK-binding kinase 1) và IKK (chất ức chế B kinase epsilon) [114,124 ].
Các yếu tố phiên mã IRF3 (yếu tố điều hòa interferon 3) và NF-κB (yếu tố hạt nhân-kappa B) sau đó được kích hoạt bởi các kinase này [124–126]. STING là một PRR quan trọng trong trường hợp này, vì nó kết hợp các phản ứng với RNA và DNA của vi rút, cũng như các DAMP nội bào (DNA nội sinh bị giữ lại trong tế bào chất) [127,128]. IKK và TBK1 cũng tham gia vào các đường dẫn tín hiệu TLR3 (kích hoạt TRAF3) và TLR4 (thông qua MyD88) [129,130]. Con đường truyền tín hiệu của RLR, TLR, thụ thể cytokine và các cấu trúc truyền tín hiệu khác gây ra việc sản xuất interferon (đặc biệt là thông qua kích hoạt IRF3) và sự phát triển của căng thẳng tế bào nói chung (đặc biệt là thông qua kích hoạt NF-κB đa chức năng) có thể do đó được đan xen trong một cuộc xâm lược của virus.
Ở những bệnh nhân mắc COVID-19, đường truyền tín hiệu qua trung gian RLR/MAVS không chỉ đóng vai trò trong phản ứng kháng vi-rút mà sự thất bại của nó còn có thể dẫn đến rối loạn tự miễn dịch và kích hoạt cơn bão cytokine [37]. Hơn nữa, tác động của SARS-2 trực tiếp với SARS đối với thụ thể giống như nốt sần (NLR) và những thay đổi thứ cấp trong cân bằng nội môi tế bào tạo ra các con đường căng thẳng tế bào không đặc hiệu của virus trong các tế bào khác nhau, chẳng hạn như kích hoạt NF-κB và lắp ráp tế bào gây sốt NLRP3 [131,132].
Ngược lại, các thể siêu nhỏ làm tăng quá trình tổng hợp IL-1 và IL-18, cũng như chứng pyroptosis, một loại hoại tử có kế hoạch trong đó một lượng đáng kể DAMP thoát khỏi tế bào [133]. Sự phát triển của viêm nhiễm có thể có cả ý nghĩa bảo vệ và gây bệnh tùy thuộc vào hoàn cảnh. Rối loạn chức năng-19 của COVID có thể không chỉ gây hại cho các mô của vật chủ mà còn dẫn đến sự phát triển của chứng viêm toàn thân [4]. Các con đường căng thẳng tế bào khác bị ảnh hưởng bởi SARS-CoV-2 bao gồm:
• Stress oxy hóa [134,135];
• Autophagy và căng thẳng lysosomal [136,137];
• Phổ biến protein; quá trình này rất quan trọng đối với việc điều chỉnh chức năng và phân giải protein của nhiều protein nội bào [138];
• Đặc biệt, căng thẳng ty thể phụ thuộc vào đường truyền tín hiệu RLR/MAVS [139];
• Căng thẳng lưới nội chất (ER) [140];
• Biểu hiện của RNA điều hòa, không mã hóa [141–144];
• Biểu hiện protein sốc nhiệt (HSP) [81,145];
• Phản ứng của tế bào đối với tổn thương DNA [146,147];
• Sự hình thành kiểu hình tiết tế bào tiền viêm, có thể tự biểu hiện như một hội chứng bão cytokine khi lan rộng ra toàn bộ sinh vật.
Do đó, việc nhận dạng các tế bào đích-2 của SARS-CoV và ngược lại—việc nhận dạng mầm bệnh bằng các cảm biến của hệ thống phòng thủ chống vi-rút của tế bào là giai đoạn đầu tiên của quá trình xâm nhập của vi-rút. Trong trường hợp này, không chỉ có thụ thể chính của vi rút (ACE2) và các đồng thụ thể của nó mà còn có các thụ thể thay thế của vi rút. Điều này cho phép SARS-CoV-2 lây nhiễm nhiều loại tế bào đích trong nhiều cơ quan khác nhau của con người. Một số con đường truyền tín hiệu căng thẳng tế bào phổ biến và đặc hiệu cho sự xâm nhập của virus được kích hoạt trong quá trình virus xâm nhập vào các tế bào đích.
Hơn nữa, ở cấp độ từng tế bào và toàn bộ sinh vật, sự leo thang của sự đối lập lẫn nhau của các hệ thống miễn dịch, chủ yếu phụ thuộc vào IFN và hệ thống đã phát triển (virus và protein được tuyển dụng) của các yếu tố quan trọng của virus phát triển. Kết quả của trận chiến này sẽ ảnh hưởng đến cách thức lây nhiễm phát triển và tiến triển.
For more information:1950477648nn@gmail.com
